CN101269241A - 一种硫酸钙复合骨修复材料及其制备方法和用途 - Google Patents
一种硫酸钙复合骨修复材料及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101269241A CN101269241A CNA2008103012912A CN200810301291A CN101269241A CN 101269241 A CN101269241 A CN 101269241A CN A2008103012912 A CNA2008103012912 A CN A2008103012912A CN 200810301291 A CN200810301291 A CN 200810301291A CN 101269241 A CN101269241 A CN 101269241A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- strontium
- bone
- calcium sulfate
- composite material
- calcium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims abstract description 220
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 202
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 150
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008439 repair process Effects 0.000 title abstract description 31
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 112
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 83
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 claims description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 claims description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- UBXAKNTVXQMEAG-UHFFFAOYSA-L strontium sulfate Inorganic materials [Sr+2].[O-]S([O-])(=O)=O UBXAKNTVXQMEAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- NTDMUTMQXQMIFV-UHFFFAOYSA-J S(=O)(=O)([O-])[O-].[Ca+2].[Sr+2].S(=O)(=O)([O-])[O-] Chemical compound S(=O)(=O)([O-])[O-].[Ca+2].[Sr+2].S(=O)(=O)([O-])[O-] NTDMUTMQXQMIFV-UHFFFAOYSA-J 0.000 abstract description 71
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract description 32
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 15
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 30
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 21
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 19
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 18
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 18
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 15
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 15
- 241001484259 Lacuna Species 0.000 description 14
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 13
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 13
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 13
- 238000011160 research Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 239000012890 simulated body fluid Substances 0.000 description 9
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 8
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 8
- 238000009418 renovation Methods 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 6
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 6
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 229910001427 strontium ion Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 5
- 241001450685 Corallium japonicum Species 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 238000005297 material degradation process Methods 0.000 description 5
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 5
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 5
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 5
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PWYYWQHXAPXYMF-UHFFFAOYSA-N strontium(2+) Chemical compound [Sr+2] PWYYWQHXAPXYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000004154 testing of material Methods 0.000 description 4
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 3
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 3
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 241001269238 Data Species 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 101100496858 Mus musculus Colec12 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 206010058046 Post procedural complication Diseases 0.000 description 2
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000594182 Sarcophaga sigma Species 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003462 bioceramic Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N guanidinoacetic acid Chemical compound NC(=N)NCC(O)=O BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000012109 statistical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J strontium ranelate Chemical compound [Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 5,5-dimethyl-N-[(3S)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1,4,7,8-tetrahydrooxepino[4,5-c]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC2=C(NN=C2C(=O)N[C@@H]2C(N(C3=C(OC2)C=CC=C3)C)=O)CCO1)C FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000000634 Cytochrome c oxidase subunit IV Human genes 0.000 description 1
- 108050008072 Cytochrome c oxidase subunit IV Proteins 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241000973495 Odax pullus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- YTGLSPCIFCDMGL-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Ca].O Chemical compound [Ca].[Ca].O YTGLSPCIFCDMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005312 bioglass Substances 0.000 description 1
- 239000003519 biomedical and dental material Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000394 calcium triphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 206010009259 cleft lip Diseases 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 210000004439 collateral ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000004567 concrete Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000630 fibrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229940056582 human hair preparation Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000003913 materials processing Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002642 osteogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- RFWLACFDYFIVMC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RFWLACFDYFIVMC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000013001 point bending Methods 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229950008885 polyglycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009645 skeletal growth Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 150000003437 strontium Chemical class 0.000 description 1
- 150000003438 strontium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于组织工程领域，具体涉及一种硫酸钙复合材料及其制备方法和用途。所解决的技术问题是提供一种可作为骨修复材料的硫酸钙复合材料。该硫酸钙复合材料主要是由硫酸钙和含锶的化合物组成，其中，锶的摩尔量占钙与锶总摩尔量的0.01％～0.5％。本发明创造性地将含锶化合物复合到医用硫酸钙中以增加材料的活性，使其能在骨缺损部位的修复过程中局部缓慢释放促进成骨的元素锶，并且经过试验证明本发明硫酸钙锶复合材料的具有很好的理化性能、生物相容性，能被成骨细胞很好的附着，能较好的修复骨缺损是一种优秀的骨修复材料。本发明制备方法简单，可靠，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于组织工程领域，具体涉及一种硫酸钙复合骨修复材料及其制备方法和用途。
背景技术
骨组织损伤是临床上常见的多发病，如外力引起的骨折、骨自身的病变等。其中有些病变导致骨的大面积缺损，超过了骨自身修复能力的极限，或者由于病变引起骨组织功能的丧失等，此时需要通过手术，借助于生物材料来修复、替换缺损或病变的组织[1]。
目前移植方式主要有自体骨移植和异体骨移植。自体骨移植无免疫排斥反应，移植骨中的细胞和生物活性分子能在受体部位继续存活，并发挥相应功能，促进骨缺损的愈合，这是其它材料所无法比拟的，但这种方法取骨量有限，其尺寸和形状常常受到限制，且供骨区容易发病，增加病人痛苦[2]。同种异体骨能提供大量不同形状、尺寸的皮质骨或松质骨，但它容易引起免疫排斥反应，在骨缺损边缘与宿主骨的连接速度很慢，并有传播病毒性疾病的危险，而且制样、处理和存贮的成本高，故其应用受到很大限制[3]。为了克服这些局限，人们开始研究人工骨修复材料。
目前用于骨修复的基质材料可概括为两大类，一类是生物骨修复材料，它们是由天然基质转化而得的材料，如热处理转化的珊瑚材料、生物陶瓷、脱钙骨基质(decalcified bonematrix，DBM)等。另一类是全合成材料，如聚乳酸(polylactic acid，PLA)，聚轻基乙酸(polyglycolic acid，PGA)及其共聚物((poly-lactic acid-co-glycolic acid，PLGA)等，这些材料可用人工方法构造成多孔质材料[4]。
由海洋无脊椎动物而得到的珊瑚具有与皮质骨和松质骨相似的结构。通过动物实验和临床应用证实，微血管能长入珊瑚移植块中，而后转化为成熟骨板，其生长过程与自体骨修复所观察到的现象相似。到目前为止，珊瑚植入块已经成功地应用于干骺端骨缺损的修复，但易产生结合不完全的现象并缺乏塑型[5]，用于长骨损伤修复存在一定困难，珊瑚骨也不易产业化[6]。
生物陶瓷包括轻基磷灰石(hydroapatite，HA)、三磷酸钙(tricalcium phosphate，TCP)，生物活性玻璃(bioglass，BG)等，是生物相容性很好、成分接近正常骨组织且具有一定力学强度的骨修复替代材料[7.8]，也是骨科领域研究的热点之一，但降解速度太慢，脆性大，受力时容易破碎[9]。
脱钙骨基质(DBM)中含有骨形态形成蛋白(bone morphogenic proteins，BMPs)，具有骨诱导作用，是一种良好的修复材料。Glowacki[10]人在临床上用DBM成功地修复了颅骨缺损。Robert[11]用DBM治疗骨不连、骨肿瘤等骨科难症，进行了长达8年的跟踪观察，结果21个病人中18人完全痊愈，说明DBM是治疗骨缺损的良好材料。然而Becker等[12]报道移植手术后脱钙骨材料被吸收，没有成骨作用的实验结果。而且DBM材料力学强度小，缺乏支撑作用，且大量使用有一定免疫排斥反应[13]。
合成聚合物具有性能可控、无免疫排斥反应以及生物相容性良好等优点，从20世纪60年代中期，就开始用作修复材料[14]。其中据聚乳酸(PLA)，聚乙酸(PGA)以及两者共聚物PLGA是目前应用最广的几种可降解性材料。PLA是一种具有一定机械强度和良好加工性能的生物降解性材料，可以以不同形式结合生长因子或其它化合物制备多相释放系统，有利于促进骨的生长，并可根据骨缺损的形状和大小制成适合骨生长的三维结构[15.16]。PLA在骨组织工程的一些实验研究中表现出良好的骨修复作用，但同时也反映出一些不足之处，如强度不足，降解产物呈酸性不利于骨细胞生长[17]。
硫酸钙用作骨缺损填充修复材料已经达百年之久，1892年Dreesman首先报道硫酸钙作为骨填充剂的应用研究，其具有良好的生物相容性，在体内能够被降解吸收，不引起免疫反应，对周围组织不产生炎症和异物刺激作用，并能促进骨再生。动物实验和临床实验[18.19]都证明硫酸钙的生物相容性和用作骨修复材料的可行性。硫酸钙价格便宜，来源丰富，灭菌方便，目前已广泛应用于矫形外科、五官科、齿科骨缺损的填充。普通硫酸钙作为植入材料有很大的局限，如材料的无菌性、热稳定性、吸收速度等。现在临床上应用的医用硫酸钙，其生产工艺受到严格控制，晶体颗粒大小、形状可以设计，这样的硫酸钙材料有稳定的降解吸收速度。
A1 Ruhaimi KA等[20]利用硫酸钙作为修复材料来观察兔子的骨缺损修复，研究实验表明硫酸钙可被吸收，而且在4周时缺损边缘的骨能够再生，软组织之间的间隙也能够修复，进一步研究结果表明硫酸钙可以加速骨的形成和钙化[21]。Sidqui M[22]等的体外研究表明，成骨细胞附着于硫酸钙，在此基础上成骨，而破骨细胞吸收硫酸钙。Gitelis S等[23]利用硫酸钙作为骨修复材料对23个骨缺损病人进行了观察，效果较好，研究实验表明硫酸钙是一种具有良好的生物相容性、生物可降解性和骨传导性的骨修复替代材料。
锶是人体骨骼及牙齿的正常组成部分，人体99％的锶蓄积于骨骼，在骨中的含量约占骨重量的0.01％锶在骨骼和牙齿的沉积过程可分为快速沉积和缓慢渗入两种形式。前者是血液中的锶通过离子交换、表面吸收与血浆蛋白结合而沉积于骨质；后者是成骨过程中，血液中的锶缓慢进入骨晶格中而沉积。
金属锶及其化合物属于无毒或低等毒性。食物和饮水中的锶含量有一个相当宽的安全范围，在这个范围内不会产生及诱导毒作用。迄今尚未在工业生产中应用金属锶及其化合物引起职业中毒的报告。在锶的慢性毒性实验中[24]，采用16000mg/L的乳酸盐水溶液喂饲小鼠42天，小鼠生长变得迟缓，过量的锶明显抑制了发育中骨骼的钙化。给大鼠反复腹腔注射氯化锶，直至其骨骼无机成分含量升至7％，未发现锶佝偻变化。
对于锶的生理功能的研究，过去报道最多的主要集中于锶在防止龋齿方面的作用。而最近几年以来，由于关于锶具有促进成骨细胞生长和抑制破骨细胞形成的作用，可以促进骨骼的生长[25]以及在治疗骨质疏松症方面的研究越来越多。骨科杂志Bone自1996年以来，每年均有关于锶治疗骨质疏松症的药剂方面的文章发表。Canalis[26]等人对口服锶盐512911的研究发现，该含锶盐细胞培养24小时后，DNA合成量是空白组的34倍，成骨细胞增殖是空白组的35倍。Grynpas[27]等人发现，少量的锶能促进兔缺损脊椎骨的恢复，并且不会导致骨矿化缺陷。Buehler[28]等人对猴子进行口服S12911的研究发现，适量的S12911能抑制猴子牙槽骨的骨吸收，同时增进其骨形成。Mari[29]等人发现在饮食中适量摄入锶可以促进骨形成和抑制骨吸收。对成年大鼠连续服用2年铭盐，可以观察到骨骼强度得到明显提高[30]。Ammann[31]等人研究发现锶元素有利于增强脊椎骨的强度和韧性。从以上的研究结果可以看出，适量的锶能促进成骨细胞的增殖，同时能抑制骨吸收，从而加速骨修复，并能一定程度提高骨骼的强度和韧性。口服锶过多，对其他系统的机能会有不利的影响。
传统的硫酸钙骨修复材料具有的缺陷使其在临床应用上受到很大的限制，本领域研制需要研究性质更为优异，并且非常安全的新型骨修复材料。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供了一种具有很好的理化性能、生物活性及生物相容性的硫酸钙复合材料。该硫酸钙复合材料是由硫酸钙与含锶的化合物组成。所述的含锶化合物为锶的氧化物、锶的氢氧化物或锶盐。
其中，上述硫酸钙复合材料中锶的摩尔量占钙和锶总摩尔量的0.01％～5％。
优选的，上述硫酸钙复合材料中锶的摩尔量占钙和锶总摩尔量的0.1％～2％。更优选的，上述硫酸钙复合骨修复材料中锶的摩尔量占钙和锶总摩尔量的0.1％～1％，最优为0.3％～7％，尤其是0.5％。
其中，上述的硫酸钙为α-半水硫酸钙。其中，上述锶的盐为锶的盐酸盐、磷酸盐、碳酸盐或硫酸盐。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供了上述硫酸钙复合材料在制备骨修复材料中的用途。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供了一种制备上述硫酸钙复合骨修复材料的方法，该方法包括以下步骤：
a、取硫酸钙、含锶的化合物，混合后，在研钵中研磨混合均匀得混合粉末，干燥备用；
b、将步骤a所得的混合粉末和固化液调和均匀成浆体，将调好所得的浆体填充入模具，去除气泡，固化后脱模即得复合材料。
上述的固化液可为生理盐水或去离子水。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供了一种骨修复材料。该骨修复材料是由上述的硫酸钙复合材料添加可接受的辅料制备而成的。
本发明创造性地将锶元素掺入到医用硫酸钙中复合以增加材料的活性，使得到的复合材料能在骨缺损部位的修复过程中局部缓慢释放促进成骨的元素锶，并可用于骨修复。并且经过体内外试验证明本发明硫酸钙复合材料的具有很好的理化性能、生物活性、生物相容性，能被成骨细胞很好的附着，克服了现有技术的缺点，是一种优秀的骨修复材料。本发明制备方法简单，可靠，具有很好的应用前景。
附图说明
图1桡骨骨缺损模型各组修复情况，A：空白对照组术后12周；B：掺锶硫酸钙组术后4周；C：掺锶硫酸钙组术后8周；D：掺锶硫酸钙组术后12周；E：α-半水硫酸钙组术后4周；F：α-半水硫酸钙组术后8周；G：α-半水硫酸钙组术后12周。
图2股骨髁模型各组修复情况，A：空白对照组术后12周；B：掺锶硫酸钙组术后4周；C：掺锶硫酸钙组术后8周；D：掺锶硫酸钙组术后12周；E：α-半水硫酸钙组术后4周；F：α-半水硫酸钙组术后8周；G：α-半水硫酸钙组术后12周。
图3术后12周尺桡骨最大载荷。
图4术后12周股骨髁压缩强度。
具体实施方式
实施例一本发明硫酸钙复合材料的制备
1、粉末的制取
取α-半水硫酸钙(α-CSH)、氯化锶(SrCl2)，分别按表1所示下摩尔比混合(下同)，在研钵中研磨混合均匀，过400目筛，干燥备用，所用试剂均为分析纯。
表1各种硫酸钙复合材料的配方
2、固化液的配制
确定液固比：液固比将直接影响凝结时间及材料的力学性能。因此，在测定掺锶硫酸钙的凝结时间和压缩强度之前，首先确定了最佳液固比。原则是：使粉末材料达到完全一致调和时的最小液固比即为最佳液固比。按上述原则，通过实验，确定配方中的液固比为0.3-0.5ml/g，最佳为0.35ml/g，固化液可为生理盐水或去离子水。
3、固化体的制备
材料混合粉末和固化液(去离子水)按液固比＝0.35ml/g的比例，匀调和60秒，将调好的浆体填充入5mm×12mm的圆柱形和15mm×2mm的圆盘形模具，用调拌刀施加一定的压力两端压平，尽可能地去除气泡，于37℃，100％的湿度环境中固化。固化1h后脱模，即得硫酸钙复合材料(也可叫掺锶硫酸钙复合材料或掺锶硫酸钙材料)。
试验例一本发明硫酸钙复合材料的体外生物学性能试验
试验材料：
取实施例一中用α-半水硫酸钙(α-CSH)和氯化锶(SrCl2)采用混合法制得的6组不同掺锶量的掺锶硫酸钙复合材料，其锶元素摩尔含量分别为0、0.1％、0.3％、0.5％、1％和2％。并分别将材料加工成5mm×12mm的柱状和15mm×2mm的盘状。
试验项目和结果：
1、物理结构和性能试验
用扫描电镜观察材料的晶体形态，测试各组柱状材料的抗压强度。检测方法为：将上述压制成的材料脱模后，放入37℃恒温箱中保持7天。两端磨平，卡尺精确测量每一试件的直径和高度。用AG-10TA电子万能材料试验机电子式万能试验机测定试样的压缩强度，参照GB/T 8489-2006标准加载速度为0.2mm/min，每组10个试样。
结果表明：制得的各组掺锶硫酸钙复合材料具有均质易于加工的特点，氯化锶的掺入不会影响硫酸钙材料的大体外观，但会影响到α-半水硫酸钙的晶体形态，当掺锶量达到2％时，晶体形态较不均匀，晶体排列比较稀疏。没有掺锶的硫酸钙材料的初始抗压强度为36.65±2.22Mpa，随着掺锶量的增加，抗压强度有逐渐下降的趋势，当掺锶量为2％时材料初始抗压强度下降到20.56±2.64Mpa。
氯化锶的掺入在一定程度上改变了硫酸钙的晶型，并且随着掺锶量的增加材料的力学强度下降。锶在元素周期表中与钙同族，锶和钙的原子半径分别为1.13A和0.99A[20]，半径差别小于15％，用锶元素搀杂于硫酸钙可形成置换式固溶体。由于锶和钙之间原子半径和性质的差异，锶的掺入会使原有晶格发生畸变。当掺锶量在0.5％以内时，材料的力学强度下降尚不十分明显，仍能保持在20MPa以上，如植入体内仍能提供较好的支撑强度。但当掺锶量进一步增加，材料的力学强度就开始出现了明显的下降。
2、在模拟体液(SBF)中的降解实验
用模拟体液(SBF)作为降解液来对材料进行降解实验，并观测降解过程中的一些指标：1)pH值变化，2)重量变化，3)抗压强度变化，4)降解液中锶离子浓度变化，结果见下。
随着不同掺锶量的6组材料在SBF中降解时间的增加，其溶液pH值均有一定的下降，不同掺锶量的材料在降解过程中pH值的变化均较稳定，降解12周后pH值下降均不到0.2个单位。不同掺锶量的材料在SBF中降解均会导致失重率的增加。前4周各组材料的重量变化相对较小，而4周过后失重率有增加的趋势。与不掺锶的硫酸钙材料比较，掺锶量为0.1％和0.3％的硫酸钙材料的失重率没有统计学意义上的差异(P＝0.988，P＝0.158)，随着掺锶量的进一步增加，材料的失重率变化有增加的趋势(P＜0.05)。掺锶量为0.1％和0.3％(P＝0.581)、0.3％和0.5％(P＝0.166)的材料之间失重率变化没有统计学意义上的差异。总的趋势是随着掺锶量的增加，材料在降解过程中的失重率将会增大。随着降解时间的延长，各组材料的强度均下降。掺锶量为0、0.1％、0.3％和0.5％的材料降解前4周的强度下降都比较缓慢，而当掺锶量进一步增加后，掺锶量为1％和2％的材料降解过程中强度下降就较快。与没有掺锶的硫酸钙相比所有掺锶材料的强度变化都具有统计学意义(P＜0.0001，Dunnett test)。
在SBF中降解8周过程中，降解液的Sr离子浓度从第四周开始增长加快，且材料的掺锶量越大，锶离子浓度越高(P＜0.001)，到第八周时，含锶量为0.1％材料降解液的锶离子浓为64.63±9.47μmol/L，含锶量为2％材料降解液的锶离子浓度为175.64±11.25μmol/L。
3、体外细胞毒性和相容性试验
选择ROS17/2.8成骨样细胞株采用浸提液法和细胞直接接触法对各种掺锶比例的硫酸钙复合材料的生物相容性进行评价，进行了严格的材料细胞毒性实验，并且对成骨样细胞在材料表面的生长形态、增殖及功能代谢等方面进行了多方面的观测。具体方法为用各组材料浸提液来进行ROS17/2.8成骨样细胞毒性实验，同时设立正常细胞组和加入了苯酚的阳性对照组，并用MTT法来检测细胞增殖情况。对正常对照组和各实验组进行细胞碱性磷酸酶活性测定和碱性磷酸酶酶组织化学染色来反应材料对成骨细胞功能的影响。将ROS17/2.8成骨样细胞接种到各组盘状掺锶硫酸钙复合材料上进行共培养，并设立正常对照组，分别在培养后2天和4天对材料上细胞进行计数，并在第4天进行扫描电镜观察细胞生长情况。结果及分析如下：
材料浸提液实验结果显示，几种不同掺锶量的材料浸提液对ROS17/2.8细胞均未出现毒性反应，细胞和在浸提液培养条件下均生长良好，细胞形态与正常对照组相比没有差别，表明这几种材料无毒副作用。试验结论为各组掺锶硫酸钙复合材料均无细胞毒性，细胞在其中生长形态正常。
MTT检测试验结果为：在培养到4天后与正常对照组相比含锶量为0.5％的材料的细胞增殖率开始增高，随着培养时间的进一步增加各含锶材料的细胞增殖率都开始比正常对照组增高。其中含锶量为0.5％和1％的材料的细胞增殖率较其它含锶量材料的高。实验结果值显示细胞在各组掺锶硫酸钙复合材料浸提液中增殖均正常，其掺锶硫酸钙复合材料浸提液对细胞增殖有一定的促进作用，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
碱性磷酸酶组织化学染色和活性分析结果示掺锶材料会增加成骨细胞碱性磷酸酶的活性(P＜0.05)，且当含锶量为0.5％时最明显。本实验的碱性磷酸酶组织化学染色和活性测定均表明不同掺锶量的硫酸钙复合材料对细胞的功能没有造成不良影响，相反当掺锶量为0.3～1％时可以提高细胞的碱性磷酸酶活性。酶的活性改变先于形态学的改变，而形态学的改变又先于细胞数量的改变。各种材料浸提液培养后的碱性磷酸酶活性改变与细胞增殖实验的结果一致表明了掺锶硫酸钙复合材料当掺锶量达到一定浓度范围时其对细胞的活力与功能有促进作用。锶对骨再生的影响主要在于对骨吸收和骨形成的影响[12]。在体内，锶能抑制骨吸收同时可以刺激骨的形成，研究表明锶对骨内膜的形成和造骨细胞的功能有着直接影响[13]。因此，可能是材料降解释放出来的锶与细胞接触后，起到在仿生环境中的作用，从而促进了细胞的增殖和ALP的表达。
细胞与各组掺锶硫酸钙复合材料共培养实验：分别将细胞接种于不同掺锶量的硫酸钙复合材料和聚乙烯对照材料上，培养2天、4天后分别消化制成悬液，在镜下计数。计数结果发现，随培养时间延长，每种材料上的细胞数逐渐增多，各组掺锶硫酸钙复合材料和对照组相比无明显差别。但扫描电镜观察发现掺锶量为0.3％和0.5％的材料上的细胞形态更加饱满，这间接说明了一定的掺锶浓度可以促进材料的细胞相容性。细胞与各组掺锶硫酸钙复合共培养结果示，细胞能与材料紧密贴附，并能在其上正常生长。共培养2天和4天后，各组掺锶硫酸钙复合细胞计数与正常对照组相比无统计学差异(P＞0.05)。
综上所述，掺锶量在0.1-2％内时，本发明掺锶硫酸钙复合材料具有良好的成骨细胞相容性，对成骨细胞的增殖、形态发育以及功能都具有促进作用，且当掺锶量在0.3-1％范围内时作用较优，掺锶量0.5％左右时候尤佳。该硫酸钙复合材料具有作为骨修复材料使用的前景。
实施例二本发明硫酸钙复合材料体内组织相容性实验
由于生物材料的组织相容性是生物医用材料研究中首先考虑的重要问题。组织相容性是指生物材料与人体组织接触后，在材料-组织界面发生一系列相互作用，最终被人体组织所接受的性能。肌内植入实验观察材料植入体内后引起的组织学变化是目前组织相容性评价的主要体系。细胞内酶控制着细胞的生命活动，当受到外来因素刺激时，相应酶系活性的改变比细胞形态学的变化更早更敏感。先前的实施例已证明掺锶量为0.5％的掺锶硫酸钙的体外物理、降解特性和细胞相容性最佳，因此本实施例采用体内肌内植入实验模型在一般形态学评价的基础上考察实施例一制备的掺锶硫酸钙复合材料与体内组织细胞相互作用后引起的细胞功能标志酶活性的变化，从而对材料的组织相容性进行系统的评价。
1材料和方法
1.1植入材料及主要试剂
α-半水硫酸钙(成都七星科技有限公司提供)；0.5％掺锶硫酸钙复合材料(实施例一制备)；酶组织化学相关试剂(美国Sigma公司)。
1.2主要设备
深低温冰箱(日本Sanyo公司)；真空干燥箱(德国Heto公司)；超净工作台(苏州净化设备厂)；冰冻切片机(Leica公司)石蜡组织切片机(Leica公司)。
1.3动物模型和分组
12只健康新西南兔，雌雄不限，重量2.0-2.5kg，分组如下：
(1)在L4-L5棘突间隙两旁骶棘肌切开后不植入材料，为单纯创口组；
(2)在L5-L6棘突间隙两旁骶棘肌切开后各植入一块5×5mm的α-半水硫酸钙，为对照组；
(3)在L6-L7棘突间隙两旁骶棘肌切开后各植入一块5×5mm的0.5％掺锶硫酸钙，为实验组
10％水合氯醛腹腔注射麻醉，剂量2.5mL/kg。麻醉生效后兔背部术野去毛备皮，沿腰椎棘突连线中线切开皮肤，然后离腰椎棘突连线左右各约3cm切开皮下，显露腰背肌，止血钳顺肌纤维方向钝性分离造肌袋。沿脊柱两侧分别植入各组相应的材料，同侧植入点间距为5cm。术前30min一次性肌注青霉素40万u。分别于手术后1周，2周，4周，8周四个时间段各处死3只兔子取材。取材范围为植入体周围1厘米范围的肌肉组织。将材料从包裹的肌肉组织中去除后从中横断肌肉组织，分别进行形态组织学和酶组织化学观察。
1.4观察指标
1.4.1大体观察
观察术后兔子的活动、饮食和二便情况。
1.4.2组织学观察
常规固定、石蜡包埋、切片，每一区域各时间点做3张平行切片，HE染色，光镜观察细胞和肌肉组织的形态学变化。
1.5酶组织化学观察
植入材料周围组织冰冻切片(厚度约5um)。每种酶同时染色3张切片。选择2种主要细胞器的标志酶，分别为细胞线粒体膜的标志酶细胞：色素氧化酶(CCO)，其活性强弱代表细胞有氧氧化的水平；胞浆膜的标志酶：乳酸脱氢酶(LDH)，为无氧酵解关键酶以及肌细胞溶酶体膜的标志酶。细胞色素氧化酶(CCO)采用DAB法，酶活性显示为棕色；乳酸脱氢酶(LDH)采用四唑盐法，酶活性显示为蓝色；正常骨骼肌细胞内CCO和LDH为阳性表达。镜下观察得出计数资料，整理成等级资料。染色强度分为4个等级：阴性(0)，阳性(1)，强阳性(2)，和极强阳性(3)。
1.6统计学处理
所有计量数据均以均数士标准差(x±s)表示，以SPSS12.0软件进行统计学分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1大体观察
所有实验动物术后1-3小时恢复活动，1天后进食正常。实验动物伤口均一期愈合。术后伤口无红肿、感染等术后并发症发生。
2.2组织学观察
掺锶硫酸钙复合材料组：术后1w，植入体周围的肌纤维断裂，周围组织内有较多中性粒细胞浸润，由成纤维细胞组成厚薄不均、结构疏松的纤维囊壁。术后2-4w，植入体周围组织内的中性粒细胞减少，出现了淋巴细胞浸润，淋巴细胞多于中性粒细胞；可见纤维囊腔壁部分疏松，部分致密，厚薄不均，由少量成纤维细胞及纤维细胞组成。术后8w，植入体周围组织内未见炎性细胞浸润，纤维囊腔壁进一步变薄，主要成分为胶原纤维和成纤维细胞。总体来说，随植入时间的延长，炎细胞浸润越来越少，包膜先变厚再变薄。
α-半水硫酸钙组：与掺锶硫酸钙组没有明显差异，术后8周植入体周围没有炎性细胞浸润，纤维囊壁较薄。
单纯创口组：术后1w，切口处肌纤维断裂，有少量中性粒细胞浸润，无纤维囊壁形成。术后2-4w，炎性细胞进一步减少，几乎消失，可见大量纤维母细胞和波浪状的胶原纤维以及新生毛细血管，成纤维细胞和成纤维母细胞穿行于肌肉间。术后8w，炎性细胞消失，创口周围肌肉组织形态、排列恢复正常，有少量条索状斑痕组织(图2C)。
2.3酶组织化学染色
正常骨骼肌的CCO和LDH在肌细胞中表现为强阳性，且染色均匀，相比于正常骨骼肌，掺锶硫酸钙组和α-半水硫酸钙组周边肌细胞在1周时CCO和LDH均活性减弱(p＜0.05)，2周时CCO和LDH活性均恢复正常(P＞0.05)，其后活性无明显变化(P＞0.05)。两组之间两两比较无明显差异(P＞0.05)。单纯创口组CCO和LDH也均在术后2周时恢复正常，与掺锶硫酸钙组和α-半水硫酸钙组相比没有明显差异(p＞0.05)。
大量的实验已经证明α-半水硫酸钙具有良好的组织相容性，在体内降解过程中对机体无不良反应。本实验研究发现在α-半水硫酸钙和掺锶硫酸钙材料植入初期均有不同程度的急性炎症反应，这可能与手术创伤，材料机械作用及机体对异物产生轻度的排斥反应有关，其组织学变化与单纯创伤组相似都是非感染性炎症反应。这种炎性反应随着时间的延长而减轻，最终消失。掺锶硫酸钙材料周围的纤维薄膜与α-半水硫酸钙组的薄膜相似，都经历了早期形成后逐渐变薄的过程，这些变化符合具有良好组织相容性的生物材料植入机体后的炎性反应变化规律。
酶组织化学早已被证实是研究生物材料植入体内后对组织细胞毒性的一项较为敏感的指标。因此本实验采用酶组织化学的方法来检测掺锶硫酸钙生物材料植入体内后对组织细胞的损害，选用了肌细胞有氧代谢的2个关键酶，从亚细胞的水平来更加灵敏、准确的评价材料的生物相容性。本研究结果显示在掺锶硫酸钙材料植入早期，材料周围肌细胞的CCO和LDH酶的活性下降，但在术后2周即恢复，这一变化过程与单纯创伤组和α-半水硫酸钙组一致。掺锶硫酸钙组与α-半水硫酸钙组及单纯创伤组相一致的酶组织化学检测结果说明了掺锶硫酸钙材料植入体内后早期出现的CCO和LDH活性下降的原因可能是因为手术损伤和机械刺激导致的急性无菌性炎症反应使肌细胞的呼吸链受到损害，而非材料对组织的毒性所造成的组织损伤；在早期的无菌性炎症反应过后，呼吸链即得以恢复，CCO和LDH的活性恢复正常。这一结果表明了掺锶硫酸钙有着良好的组织相容性。
实施例四使用本发明硫酸钙复合材料修复骨缺损
临床上，创伤、感染、肿瘤等许多伤病都能导致骨结构缺损，当骨缺损范围超过了骨自身修复能力的极限或者由于病变引起骨组织功能的丧失时，则需要通过外科途径，并借助于生物材料来修复骨缺损或取代病变组织，即使用骨移植修复物来填充缺损、消灭死腔，以恢复病变处的形态结构、力学强度和解剖功能。为了进一步验证这种本发明掺锶硫酸钙复合材料能否作为良好的骨修复生物材料，本实施例将用掺锶硫酸钙复合材料作为骨修复材料来进行兔桡骨节段性骨缺损和兔股骨髁腔隙性骨缺损修复实验。
1材料和方法
1.1主要材料及试剂
α-半水硫酸钙(成都七星科技有限公司提供)；0.5％掺锶硫酸钙复合材料(实施例一制备)；
组织染色相关试剂(美国Sigma公司)。
1.2主要设备
倒置显微镜(日本OIYMPUS公司)；石蜡组织切片机(美国Leica公司)；AG-10TA电子万能材料试验机(日本岛津shimadzu公司)；Toshiba KXO ISR型X线机(日本东芝公司)。
1.3动物模型和分组
在评价骨修复材料修复骨缺损的研究中，桡骨大段骨缺损模型和股骨髁钻孔模型是两种最常用的动物模型。桡骨大段骨缺损为节段性骨缺损，主要用于评价形态规则(比如为柱形或条形)的骨修复材料，而且要求材料有一定的机械强度，能对皮质骨缺损区域起到一定的支撑作用。股骨髁钻孔制造的是松质骨区的腔隙性骨缺损，(或称包容性骨缺损)，这种缺损模型对骨修复材料的机械性能和形态没有特殊的要求，适合评价颗粒型或机械强度较低的骨修复材料。对于兔桡骨节段性骨缺损模型而言，要求骨缺损至少要在15mm以上，否则骨缺损会自行修复。课题组的经验也证实了当骨缺损为15mm时，其缺损区域在12-14周内会出现自行修复，而当骨缺损达到20mm时则很难进行自行修复。因此，本次实验采取20mm的大段骨缺损来观察骨修复材料对骨缺损的修复能力。对于兔股骨髁腔隙性骨缺损模型而言，要求骨缺损直径至少4mm，否则可以自行修复。本实验采用骨缺损直径达到了5mm，缺损区域很难自行愈合，而且也不会因骨缺损范围过大而导致股骨髁的塌陷和骨折。
1.3.1桡骨节段性骨缺损模型和分组
27只健康新西南兔，雌雄不限，重量2.0-2.5kg。随机分为实验组、对照组和模拟组，每组按4、8、16周3个时间点，每个时间点3只。无菌条件下手术造成左挠骨中上段20mm长的骨缺损，连同骨膜一并切除。实验组骨缺损处植入0.5％的掺锶硫酸钙复合材料，对照组植入α-半水硫酸钙材料，模拟组不做任何处理，将骨缺损旷置。
1.3.2股骨髁腔隙性骨缺损模型和分组
取18只健康新西南兔雌雄不限，体重2.0-2.5kg。10％水合氯醛腹腔注射麻醉，剂量2.5mL/kg。麻醉生效后置于仰卧位，备皮，常规消毒铺巾，选膝关节外侧切口，长约2cm，切开皮肤、皮下、关节外侧支持带，显露股骨远端，于侧副韧带与兔腓侧韧带起点之间中点处平行膝关节横轴钻一直径5mm、深12mm的圆柱形骨缺损。生理盐水反复冲洗清除骨屑和凝血块，填塞干纱布彻底止血，保持骨面干燥。按4、8、16周3个时间点每个时间点6只，其中3只右下肢植入掺锶硫酸钙复合骨修复材料，左下肢植入α-半水硫酸钙；另外3只右下肢植入掺锶硫酸钙复合骨修复材料，左下肢骨缺损空置。
1.4观察指标
1.4.1大体观察
观察术后兔子的活动、饮食和二便情况，伤口有无肿胀、有无分泌物等。
1.4.2 X线检查
X线片曝光条件：50kV，55mA，曝光时间0.3sec、投照距离50cm。术后4、8、16周连续X线摄片，观察骨缺损修复情况，并根据Lane-Sandhu法对桡骨节段性骨缺损模型各组骨缺损修复区的骨形成、骨连接和骨塑形情况进行评分(表2)。
表2Lane-Sandhu法X线评分标准
| 评分指标 | 评分 |
| 骨形成 | |
| 无骨形成 | 0 |
| 骨形成占缺损25％ | 1 |
| 骨形成占缺损50％ | 2 |
| 骨形成占缺损75％ | 3 |
| 骨形成充满缺损 | 4 |
| 骨连接 | |
| 骨折线清楚 | 0 |
| 骨折线部分存在 | 2 |
| 骨折线消失 | 4 |
| 骨塑形 | |
| 未见塑形 | 0 |
| 骨髓腔形成 | 2 |
| 皮质骨塑形 | 4 |
1.4.3生物力学检查
1.4.3.1桡骨节段性骨缺损模型各组
术后12周处死动物，取动物双前肢，包括尺挠骨全段，去除周围软组织，生理盐水纱布包裹-20℃冷藏。每组3个标本，使用AG-10TA电子万能材料试验机进行三点弯曲实验，测试过程中保持标本湿润。常温常压下，跨距60mm。在标本中段加载，加载速度2mm/min，应力下降50％时停止加载，记录标本的最大载荷。
1.4.3.2股骨髁腔隙性骨缺损模型各组
术后12周处死动物，取动物双股骨下段，垂直膝关节横轴做股骨远端修整。将样本平置于AG-10TA电子万能材料试验机操作台上进行压凹实验。样本表面滴加生理盐水保持样本湿润，用直径4.8mm圆柱形不锈钢平头置于股骨远端缺损区，施加载荷，预加载荷3N，加载速度2mm/min，位移深度1.0mm，应力下降50％时停止加载，记录屈服载荷，计算测试区域极限强度。
1.4.4观测新骨形成量
桡骨和股骨标本取下后，经4％多聚甲醛固定后，用10％的EDTA脱钙。标本常规脱水、浸蜡、包埋，石蜡切片，行HF染色，光镜观察材料及周围组织的变化和植入材料内新骨形成的情况。采用计算机多功能图象分析Imageplus CCD系统，对术后8、12周桡骨和股骨植骨区的成骨情况进行定量分析，各组在不同时间点随机选取3个平面，每个平面随机取3个不重叠的视野进行测量，计算新骨生长面积与骨缺损面积的百分比，取其平均数。
1.5统计学处理
所有计量数据均以均数±标准差(x±s)表示，以SPSS13.0软件进行统计学分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1大体观察
所有实验动物术后1-3小时恢复活动，1天后进食正常。伤口无红肿、感染等术后并发症发生。术后2周切口一期愈合，切口缝线自动脱落。
2.2 X线观察
2.2.1桡骨节段性骨缺损模型各组
空白对照组12周内，可见断端有少量新骨形成，密度较高，但骨缺损未见愈合(图1A)。
掺锶硫酸钙组骨缺损在术后4周时即有明显的骨膜反应，有骨痂形成，植入材料边缘模糊，材料与自体骨连接端有新骨形成，密度较高(图1B)。术后8周时缺损处有较多新骨形成，植入材料已分辨不清(图1C)。术后12周时植入材料已不能分辨，新骨与自体皮质骨相连，髓腔部分再通(图1D)。
α-半水硫酸钙组骨缺损在术后4周时也有明显的骨膜反应，有骨痂形成，还可见较多的植入材料，与自体骨连接处有密度较高的新骨形成(图1E)。术后8周，缺损处新骨进一步增多，植入材料边缘模糊，不易分辨(图1E)。术后12周，已很难分辨出植入材料，仅可见少于材料的碎片。新生骨组织与自体骨连接，髓腔部分再通(图1G)。
2.2.2股骨髁腔隙性骨缺损模型各组
空白对照组12周内骨缺损未修复，仅在缺损区边缘有少量新骨形成，缺损区中央密度与髓腔接近(图2A)。
掺锶硫酸钙组骨缺损在术后4周时材料与缺损边缘处出现高密度的新生骨组织，界面变模糊，难以分清，但仍能大致分辨出植入材料的轮廓(图2B)。术后8周时已经无法分辨植入材料的轮廓及原有缺损部位，可见大量高密度新生骨组织形成，植入材料已经被略高于正常骨组织密度影的的新生组织修复(图2C)。术后12周时原骨缺损区域的密度与正常骨组织密度接近(图2D)。
α-半水硫酸钙组骨缺损在术后4周时材料外形较易分辨，材料与骨缺损界面模糊，有高密度新生骨组织出现(图2E)。术后8周，植入材料进一步降解，但其轮廓与原有骨缺损部位仍依稀可辨，有较多高密度新生骨组织形成(图2F)。术后12周，骨缺损区域几乎完全被新生骨组织填充，其密度稍高与正常骨组织，在缺损区域内部仍可见少于植入材料的碎片(图2G)。
2.3X线检测评分结果
桡骨节段性骨缺损模型掺锶硫酸钙组和α-半水硫酸钙组各个时间点评分均高于空白对照组(P＜0.01)，但两组间比较无统计学差异(P＝0.891)(表3)。
表3各组骨缺损修复情况X线Lane-Sandhu法评估
2.4生物力学测定结果
2.4.1桡骨节段性骨缺损模型各组
术后12周各组尺桡骨最大载荷如图3，掺锶硫酸钙组和α-半水硫酸钙组之间没有统计学差异(P＝1.000)，均低于正常对照组(P＝0.003，P＝0.004)；但均高于空白对照组(P＝0.040，P＝0.030)(表4)。
表4术后12周最大尺桡骨载荷比较
2.4.2股骨髁腔隙性骨缺损模型各组
术后12周各组股骨髁骨缺损区压缩强度如图4，掺锶硫酸钙组和α-半水硫酸钙组均高于空白对照组(P＝0.000，P＝0.000)，两组间比较掺锶硫酸钙组压缩强度高于α-半水硫酸钙组(P＝0.007)。掺锶硫酸钙组压缩强度与正常对照组接近，差异无统计学意义(P＝1.000)(表5)。
表5术后12周股骨髁压缩强度
3.5新骨形成率
3.5.1桡骨节段性骨缺损模型各组
随着时间的推移，植入材料组骨缺损处的材料掺锶硫酸钙和α-半水硫酸钙分别逐渐降解，掺锶硫酸钙的降解速度快于α-半水硫酸钙，新骨形成逐渐增多，而空白对照组术后12周骨缺损处仅见少量新骨形成，有大量纤维组织填充。术后8周、12周新骨形成率如下表表3，各时间点掺锶硫酸钙组和α-半水硫酸钙组新骨形成率均明显高于空白对照组(P＝0.000)；掺锶硫酸钙组和α-半水硫酸钙组之间差异无统计学意义(P＝1.000)(表6)。
表6桡骨骨缺损区域新骨形成率
3.5.2股骨髁腔隙性骨缺损模型各组
8周时缺损区填充的掺锶硫酸钙和α-半水硫酸钙两种植入材料逐渐降解，掺锶硫酸钙的降解速度稍快于α-半水硫酸钙，骨缺损区内可见新生骨形成，细胞增生活跃。12周时两种植入材料已完全降解被新生的骨组织修复，新生的骨小梁趋于成熟。空白对照组仅在缺损区边缘有少量的新生骨组织，中央被骨髓组织和纤维组织填充。术后8周、12周新骨形成率如下表，各时间点掺锶硫酸钙组和α-半水硫酸钙组新骨形成率均明显高于空白对照组(P＝0.000)。术后8周和12周掺锶硫酸钙组新骨形成率均明显高于α-半水硫酸钙组(P＝0.030，P＝0.043)(表7)。
表7股骨髁骨缺损区域新骨形成率
本实验的X线检测结果显示掺锶硫酸钙对桡骨大段节段性骨缺损有明显的修复作用，在术后12周骨缺损已基本被新生骨填充，髓腔已部分再通。随后进行的生物力学以及新生骨计量结果都表明了掺锶硫酸钙骨修复材料的桡骨节段性骨缺损能起到一定的修复作用，同空白对照组相比有明显的新骨形成并且能明显提高骨缺损区域的力学强度。
本实验的X线、生物力学和新生骨计量结果都表明了掺锶硫酸钙对于股骨髁腔隙性骨缺损有较好的修复作用，而且这种作用明显强于α-半水硫酸钙。虽然本实验的X线片和组织学结果显示了在骨缺损区掺锶硫酸钙的降解速度要稍快于α-半水硫酸钙，但是掺锶硫酸钙组骨缺损区的骨缺损修复和新骨形成情况要好于α-半水硫酸钙组；骨缺损修复区在12周后的力学强度也明显高于α-半水硫酸钙组。这一结果不同于桡骨节段性骨缺损的修复情况。其原因可能是：第一，股骨髁是松质骨，其骨组织的生长修复速度快于皮质骨。第二，股骨髁松质骨中有丰富的血供和成骨细胞以及成骨前细胞，有研究证明锶离子对于成骨细胞的成骨活性有促进作用，前面体外部分的研究更进一步证实了掺锶硫酸钙材料的降解产物同样具有促进成骨细胞成骨活性的作用，再加上松质骨对材料及其降解产物的腔隙性包裹，使其能在局部骨组织中较持续的发挥成骨作用。这些因素使得体外实验中发现的掺锶硫酸钙促成骨作用的特点充分发挥从而对松质骨区腔隙性骨缺损起到了较基质材料α-半水硫酸钙更好的修复作用。综上所述，采用本发明掺锶硫酸钙骨修复材料对于大段皮质骨节段性骨缺损和松质骨腔隙性骨缺损有明显的促成骨作用，在12周内能较好的修复骨缺损。与基质材料α-半水硫酸钙相比，本发明掺锶硫酸钙材料能更好的修复松质骨区的腔隙性骨缺损。
由上述实例可知，本发明创造性的将硫酸钙与含锶化合物复合，得到均质、具有一定力学强度的，兼具骨传导活性和骨诱导活性的掺锶硫酸钙复合材料。0.1％-2％锶元素的掺入会在一定程度上影响硫酸钙的力学强度和降解速度，但掺锶硫酸钙复合材料在降解过程中仍然能够保持稳定的pH值。当掺锶量在0.5％以内时，掺锶硫酸钙复合材料在体外模拟体液(SBF)中降解前4周内能保持重量和力学强度相对稳定，并在4周后开始释放具有大量骨诱导活性的锶元素。掺锶量为0.1％-2％的硫酸钙复合材料无细胞毒性，材料与细胞有较好的相容性。成骨细胞能在本发明掺锶硫酸钙复合材料上正常的贴附生长，并对细胞增殖和成骨细胞功能有一定的促进作用，对于大段皮质骨节段性骨缺损和松质骨腔隙性骨缺损有明显的促成骨作用，在12周内能较好的修复骨缺损。上述实例表明本发明硫酸钙复合材料具有稳定的力学性能和体外降解性能，还有利于成骨细胞的贴附、增殖和修复骨缺损功能，是一种安全，高效的骨修复材料，为骨缺损修复材料领域提供了新的选择，具有很好的应用前景。
[参考文献]
1.Bertrand N.Strontium：a new treatment for osteoporosis.Jnt Bone Spn，2004，(71)：261-263.
2.Johnsson R，Stromqvist comparing osteogenic B，Aspenberg P.Randomizedradiostereometric protein-1(BMP-7)and autograft bone in human noninstrumentedposterolateral lumbar fusion：2002Volvo Award in clinical studies.Spine，2002，27(23)：2654-2661
3.Liu JW，Chao LH，Su LH，Wang JW，et al.Experience with a bone bankoperation and allograft bone infection in recipients at a medical centre insouthern Taiwan.J Hosp Infect，2002，50(4)：293-297
4.Nordstrom P，Pohjonen T，Tormala P，et al.Shear-load carryingcapacity of cancellous bone after implantation of self-reinforced polyglycolicacid and poly-L-lactic acid pins：experimental study on rats.Biomaterials，2001，22(18)：2557-2561
5.Demers C，Hamdy CR，Corsi K，et al.Natural coral exoskeleton as abone graft substitute：a review.Biomed Mater Eng，2002，12(1)：I 5-35
6.Petite H，Yiateau V，Bensaid W，et al.Tissue-engineered boneregeneration.Nature Biotechnology.2000，18(9)：959-963.
7.Ong JL，Chen DCN.Hydroxyapatite and their use as coatings in dentalimplants：a review.Critical Reviews in Biomedical Engineering，2000；28：667-707.
8.Itoh S，Kikuchi M，Takakuda K，et al.The biocompatibility andosteoconductive activity of a novel hydroxyapatite/collagen compositebiomaterial and its function as a carrier of rhBMP-2.Journal of BiomedicalMaterials Research，2001；54：445-453.
9.Kikuchi M，Koyama Y，Takakuda K，et al.In vitro change inmechanical strength of beta-tricalcium phosphate/copolymerized poly-L-lactidecomposites and their application for guided bone regeneration.J Biomed MaterRes，2002，62(2)：265-272
10.Glowacki J，Kaban LB，Murray JE，et al.Application of the biologicalprinciple of induced osteogenesis for craniofacial defects.Lancet，1981，61(8)：959-963
11.Robert K，Judah Folkman，Julie Glowacki.Demineralized bone implantsfor nonunion fracture，bone cysts，and fibrous lesions.Clin Orthop，1999，364(1)：61-69
12.BeckerW.BeckerBE，Caffesse R.A comparis2on of dem inerializedfreeze2dried bone and au2to logous bone to induce bone fo rmat ion in hu2manext ract ion sockects[J].J Periodonto l，1994，65：1128-1133.
13.Petite H，Yiateau V，Bensaid W，et al.Tissue-engineered boneregeneration.Nature Biotechnology.2000，18(9)：959-963.
14.Sikavitsas VI，Temenoff JS，Mikos AG.Biomaterials and bonemechanotransduction.Biomaterials，2001，22(19)：2581-2593
15.Wang MY，Levi DO，Shah S，et al.Polylactic acid mesh reconstructionof the anterior iliac crest after bone harvesting reduces early postoperativepain after anterior cervical fusion surgery.Neurosurgery，2002，5I(2)：413-416
16.Edwards RC，Kiely KD，Eppley BL.The fate of resorbablepoly-L-lactic/polyglycolic acid(LactoSorb)bone fixation devices inorthognathic surgery.J Oral Maxillofac Surg，2001，59(1)：19-25
17.Sanders JE，Bale SD，Neumann T.Tissue response to microfibers ofdifferent polymers：polyester，polyethylene，polylactic acid，andpolyurethane.J Biomed Mater Res，2002，62(2)：222-227
18.Langer R.，Uacanti J.P.，Tissue engineering，Science，1993，14：920-926
19.土正国，组织上程研究，中国医学科学院学报，2003，25(1)：1
20.Al Ruhaimi KA.Closure of palatal defects without a surgical flap：An experimental study in rabbits.Oral Maxillofac Surg，2001，59(11)：1319-1325
21.Al Ruhaimi KA.Effect of calcium sulphate on the rate of osteogenesis indistracted bone.Int J Oral Maxillofac Surg，2001，30(3)：228-333
22.Sidqu M，Collin P，Vtte C，et al.Osteoblast adherence and resorptionactivity of isolated osteoblast on calcium sulphate hemihydrate.Biomaterials，1995，16(13)：1327-1332
23.Gitelis S，Piasecki只Turner工et al.Use of a calcium sulfate-based bonegraft substitute for benign bone lesions.Orthopedics，2001，24(2)：162-166
24.李家珍.微量元素锶.国外医学医学地理分册.1993；14(1)：7-9.
25.Bertrand N.Strontium：a new treatment for osteoporosis.Jnt Bone Spn，2004，(71)：261-263.
26.Canalis E，Hott M，Deloffre P，Tsouderos Y，Marie PJ.The divalentstrontium salt 512911enhances bone cell repliaction and bone formation invitro.Bone 1996；18：517-23.
27.Grynpas MD，Hamilto E，Cheung民Tsouderos Y，Deloffre P，Hott M，Marie PJ.Strontium increases vertebral bone volume in rats at a low dose thatdoes not induce detectable mineralization defect.Bone 1996；18：253-9.
28.Buehler J，Chappuis P，Saffar JL，et al.Strontium ranelate inhibitsbone resorption while maintaining bone fonmation in alveolar bone in monkeys.Bone；2001，29(2)：176-179.
29.Marie PJ.Effect of low doses of stable strontium on bone metabolism inrats.Miner Electrol Metab，1984，(l I)：5-13.
30.Dahl SG，Allan P，Marie P3，Mauras Y，Boivin G，Ammann P，Tsouderos Y，Delmas PD，Christiansen C.Incorporation and distribution ofstrontium in bone.Bone，2001；28(4)：446-53.
31.Ammann P Long term administration of a high dose of the strontium salt512911has no toxic effect on bone biomechanics.J Bone Miner Res，1995，10(Suppl 1)：35-8.
Claims (10)
1. 一种硫酸钙复合材料，其特征在于：由含锶的化合物与硫酸钙组成。
2. 根据权利要求1所述的硫酸钙复合材料，其特征在于：锶的摩尔量占钙和锶总摩尔量的0.01％～5％。
3. 根据权利要求2所述的硫酸钙复合材料，其特征在于：锶的摩尔量占钙和锶总摩尔量的0.1％～2％。
4. 根据权利要求2所述的硫酸钙复合材料，其特征在于：锶的摩尔量占钙和锶总摩尔量的0.1％～1％。
5. 根据权利要求2所述的硫酸钙复合材料，其特征在于：锶的摩尔量占钙和锶总摩尔量的0.2％～0.6％。
6. 根据权利要求1所述的硫酸钙复合材料，其特征在于：所述的硫酸钙为α-半水硫酸钙，所述含锶的化合物为锶的氧化物、锶的氢氧化物或锶的盐。
7. 根据权利要求1所述的硫酸钙复合材料，其特征在于：所述含锶的化合物为锶的盐酸盐、磷酸盐、碳酸盐或硫酸盐。
8. 权利要求1～7任一项所述的硫酸钙复合材料在制备骨修复材料中的用途。
9. 一种制备权利要求1～7任一项所述的硫酸钙复合材料的方法：该方法包括以下步骤：
a、取硫酸钙、含锶的化合物，混合后，在研钵中研磨并混合均匀得混合粉末，干燥备用；
b、将步骤a所得的混合粉末和固化液用生理盐水调和均匀成浆体，将调好所得的浆体填充入模具，去除气泡，固化后脱模即得。
10. 一种骨修复材料，其特征在于：是由权利要求1～7任一项所述的硫酸钙复合材料添加可接受的辅料制备而成的。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008103012912A CN101269241B (zh) | 2007-04-30 | 2008-04-24 | 一种硫酸钙复合骨修复材料及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200710200578 | 2007-04-30 | ||
| CN200710200578.1 | 2007-04-30 | ||
| CN2008103012912A CN101269241B (zh) | 2007-04-30 | 2008-04-24 | 一种硫酸钙复合骨修复材料及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101269241A true CN101269241A (zh) | 2008-09-24 |
| CN101269241B CN101269241B (zh) | 2011-04-27 |
Family
ID=40003633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008103012912A Expired - Fee Related CN101269241B (zh) | 2007-04-30 | 2008-04-24 | 一种硫酸钙复合骨修复材料及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101269241B (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102188750A (zh) * | 2010-03-10 | 2011-09-21 | 中国人民解放军总医院第一附属医院 | 一种掺锶的骨修复材料及制备方法 |
| CN102210887A (zh) * | 2010-04-01 | 2011-10-12 | 英属维京群岛商冠亚股份有限公司 | 具有生物活性的骨科填充组成物 |
| CN102430147A (zh) * | 2011-09-02 | 2012-05-02 | 浙江大学 | 可生物降解的生物活性掺锶硫酸钙材料、制备方法及应用 |
| CN104208747A (zh) * | 2014-09-25 | 2014-12-17 | 佛山市乙太医疗用品有限公司 | 一种骨修复材料及其制备和使用方法 |
| CN107952109A (zh) * | 2017-11-27 | 2018-04-24 | 山东明德生物医学工程有限公司 | 一种注射型骨填充材料及制备方法 |
| CN109320970A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-02-12 | 山西宾大干细胞生物科技有限公司 | 一种用于软骨修复的温敏性水凝胶及其制备方法与应用 |
| CN110841105A (zh) * | 2019-11-25 | 2020-02-28 | 中鼎凯瑞科技成都有限公司 | 含氢与微量元素的微膨胀自凝固骨修复材料及制备方法 |
| CN112545713A (zh) * | 2020-11-23 | 2021-03-26 | 天衍医疗器材有限公司 | 一种骨填充假体及其制备工艺 |
| CN115025291A (zh) * | 2022-06-27 | 2022-09-09 | 北京幸福益生再生医学科技有限公司 | 一种功能型骨修复复合材料及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10032220A1 (de) * | 2000-07-03 | 2002-01-24 | Sanatis Gmbh | Magnesium-ammonium-phosphat-Zemente, deren Herstellung und Verwendung |
| AU2003228587A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-11-03 | University Of Florida | Biomimetic organic/inorganic composites, processes for their production, and methods of use |
-
2008
- 2008-04-24 CN CN2008103012912A patent/CN101269241B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102188750A (zh) * | 2010-03-10 | 2011-09-21 | 中国人民解放军总医院第一附属医院 | 一种掺锶的骨修复材料及制备方法 |
| CN102210887A (zh) * | 2010-04-01 | 2011-10-12 | 英属维京群岛商冠亚股份有限公司 | 具有生物活性的骨科填充组成物 |
| CN102210887B (zh) * | 2010-04-01 | 2016-01-27 | 中央医疗器材股份有限公司 | 具有生物活性的骨科填充组成物 |
| CN102430147A (zh) * | 2011-09-02 | 2012-05-02 | 浙江大学 | 可生物降解的生物活性掺锶硫酸钙材料、制备方法及应用 |
| CN104208747A (zh) * | 2014-09-25 | 2014-12-17 | 佛山市乙太医疗用品有限公司 | 一种骨修复材料及其制备和使用方法 |
| CN104208747B (zh) * | 2014-09-25 | 2016-04-13 | 佛山市乙太医疗用品有限公司 | 一种骨修复材料及其制备和使用方法 |
| CN107952109A (zh) * | 2017-11-27 | 2018-04-24 | 山东明德生物医学工程有限公司 | 一种注射型骨填充材料及制备方法 |
| CN109320970A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-02-12 | 山西宾大干细胞生物科技有限公司 | 一种用于软骨修复的温敏性水凝胶及其制备方法与应用 |
| CN110841105A (zh) * | 2019-11-25 | 2020-02-28 | 中鼎凯瑞科技成都有限公司 | 含氢与微量元素的微膨胀自凝固骨修复材料及制备方法 |
| CN112545713A (zh) * | 2020-11-23 | 2021-03-26 | 天衍医疗器材有限公司 | 一种骨填充假体及其制备工艺 |
| CN115025291A (zh) * | 2022-06-27 | 2022-09-09 | 北京幸福益生再生医学科技有限公司 | 一种功能型骨修复复合材料及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101269241B (zh) | 2011-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101269241B (zh) | 一种硫酸钙复合骨修复材料及其制备方法和用途 | |
| CN101163512B (zh) | 包含多层结构的软骨样和骨软骨的替代物 | |
| US6277151B1 (en) | Cartilage growth from cell seeded ceramic compositions | |
| Haugen et al. | Porous ceramic titanium dioxide scaffolds promote bone formation in rabbit peri-implant cortical defect model | |
| Yamamuro et al. | Replacement of the lumbar vertebrae of sheep with ceramic prostheses | |
| Nandi et al. | The repair of segmental bone defects with porous bioglass: an experimental study in goat | |
| CN1973910B (zh) | 一种组织工程骨 | |
| Zhang et al. | Novel mesoporous hydroxyapatite/chitosan composite for bone repair | |
| CN103313733A (zh) | 骨空隙填充剂 | |
| CN1972644A (zh) | 用于骨组织再生的生物可吸收插销式植入体和方法 | |
| CN102089238A (zh) | 用于组织工程和骨再生的结构化多孔三斜磷钙石的三维基质及其制备方法 | |
| Tsuchiya et al. | Effects of pore size and implant volume of porous hydroxyapatite/collagen (HAp/Col) on bone formation in a rabbit bone defect model | |
| CN101564555B (zh) | 一种组织工程骨移植物及其构建方法 | |
| CN111330073A (zh) | 一种三维打印材料及其制备方法和应用 | |
| Suruagy et al. | Physico-chemical and histomorphometric evaluation of zinc-containing hydroxyapatite in rabbits calvaria | |
| CN107569714A (zh) | 一种功能化骨折粘合剂的制备方法 | |
| Fan et al. | Improving the osteogenesis and degradability of biomimetic hybrid materials using a combination of bioglass and collagen I | |
| CN102892385B (zh) | 包含二羟基苯甲酸衍生物的骨移植用或骨填充用组合物 | |
| CN101530634A (zh) | 一种仿生双相陶瓷样生物活性骨及其制备方法 | |
| EP4023267A1 (en) | Foraminifera-derived bone graft material | |
| Viateau et al. | Animal models for bone tissue engineering purposes | |
| JP2006116212A (ja) | 間葉系組織再生誘導用シート及びその製造方法 | |
| Konovalenko et al. | Experimental substantiation of the use of hydroxyapatite—tricalcium phosphate bioceramics for replacing bone defects after tumor removal | |
| Guo et al. | In Vitro Study on Biological Potential of Tissue-Engineered Cage by Using Surface-Modified Technique: A Preliminary Evaluation | |
| Nainar et al. | A review on bioscaffolds for tissue engineering application |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110427 Termination date: 20150424 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |