CN101269057B - 琥珀酸作为抗精神疾病药物增效剂的用途 - Google Patents
琥珀酸作为抗精神疾病药物增效剂的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101269057B CN101269057B CN2008101008113A CN200810100811A CN101269057B CN 101269057 B CN101269057 B CN 101269057B CN 2008101008113 A CN2008101008113 A CN 2008101008113A CN 200810100811 A CN200810100811 A CN 200810100811A CN 101269057 B CN101269057 B CN 101269057B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- succinic acid
- group
- risperidone
- mental
- schizophrenia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Abstract
本发明涉及琥珀酸作为抗精神疾病药物增效剂的用途。琥珀酸作为抗精神疾病的增效剂与抗精神疾病药物同时使用，既可以提高抗精神疾病药物的药效，又可以减少该药物的用量，因此，减少了抗精神疾病的药物的毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及琥珀酸(succinic acid)作为抗精神疾病药物的增效剂的用途。
背景技术
随着社会的转型与发展，我国精神疾患在增多，精神疾病在我国疾病总负担中排列首位，占疾病总负担的20％。目前，我国有精神疾病患者约1600万人，另外还有癫痫患者约600万人，精神分裂症总患病率为0.641％，抑郁障碍总患病率为6.87％，中国每年有20万人自杀，是全球总数的1/5，精神疾病对我国健康的影响越来越严重，并已成为重要的社会负担。
精神分裂症发病机制与中脑多巴胺(DA)系统功能过度或敏化密切相关。最近研究结果表明γ-酪氨酸(GABA)-谷氨酸(Glu)也与精神分裂症密切相关。中脑腹侧被盖区(Ventral tegmental area，VTA)是脑内DA能神经元集中的脑区，研究其功能活动所表现的特征行为可作为揭示脑内精神活动的突破口。
目前临床精神疾病大多是西药多种合用，巴比妥类中枢神经抑制和精神安定剂：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静、利眠宁、巴比安纳等。很多精神患者根本无法治好，只能长期用药，停药后又复发，这些西药有强迫性，依赖性，而且副作用很大，如记忆力衰退、反应迟钝、性功能障碍、恶心、头疼等。面对这一残酷现实，寻找一种抗精神疾病药物的增效剂，既可以提高抗精神疾病药物的药效，又可以减少抗精神疾病药物的用量，因此，减少了抗精神疾病的药物的毒副作用是世界各国医药界研究的热点。而天然药物更是得到人们的青睐。
发明内容
本发明的目的是提供一种琥珀酸作为抗精神疾病药物增效剂的用途，所述精神疾病为精神分裂。琥珀酸可以是合成的，也可以是天然提取的。琥珀酸和抗精神疾病的药物可以混合制成药剂，或者也可以分别制成药剂。
本实验室不仅利用苯环己哌啶制备了化学性精神分裂症模型，还利用电刺激点燃(kindling)技术成功制备了类似人类的慢性点燃模型，点燃机制与长时程增强(LTP)和多种神经递质受体变化有关，能导致神经可塑性变化，具有永久性，其可能涉及精神分裂病因和发病的基本神经生物学原理。本发明人用点燃技术成功建立精神分裂动物模型，经典和非经典抗精神病药(D1受体特异性拮抗剂SCH23390、氟哌啶醇、氯氮平、硫必利、苯丙胺等药物)可抑制其精神病症状，不仅论证了经典精神分裂DA假说，同时证明了化学性和电刺激性精神分裂模型的可用性和稳定性，在精神分裂机制方面说明了神经递质GABA-Glu系统和DA递质通过D2和D4亚型受体在精神分裂模型的重要作用。
并且，本发明人采用传统全细胞膜片钳技术和制霉菌素(nystatin)穿孔膜片钳技术研究琥珀酸对海马CA1区神经元电压依赖性钙电流的作用，采用红外可视全细胞膜片钳记录技术研究琥珀酸在海马CA1区对突触前GABA能神经活性物质释放的影响，并在大鼠PTZ化学性点燃模型和大鼠杏仁核电刺激性点燃模型上研究琥珀酸的抗精神分裂症的效果，探讨琥珀酸抑制精神分裂的机制，探索琥珀酸可能作为脑内神经调质(neural modulator)的证据，并与其他传统的抗精神疾病的药物合用证明了琥珀酸的减副增效作用，为开发琥珀酸作为天然的抗精神分裂增效剂提供实验依据。
本发明利用上述模型证明了琥珀酸可以作为抗精神疾病药物增效剂，并证明了其抗精神病作用及其机制，在临床完成了其增效作用的研究，结果如下：
1、抗精神疾病实验：结果显示，琥珀酸在海马CA1区以浓度依赖的方式增强突触前GABA能神经递质的自发性释放；在海马CA1区对高电压激活的钙通道的作用呈浓度依赖性，琥珀酸浓度越高，对钙通道电流的抑制作用越强；还能抑制大鼠杏仁核电刺激点燃和PTZ化学点燃，多方面证实了琥珀酸具有抗精神疾病的作用。
2、抗精神疾病作用机制实验：结果显示，琥珀酸抗点燃机制可能通过GABAA受体与增强GABA能系统功能有关。
3、琥珀酸的减副增效作用临床试验：结果显示，利培酮合并琥珀酸与氟哌啶醇治疗精神分裂症急性期的兴奋、激越有同样的效果，但副反应小，耐受性好，安全性高，有利于精神分裂症的全程治疗，与单用利培酮相比，利培酮合并琥珀酸治疗效果好，不良反应少。
4、琥珀酸急性毒性试验结果显示，其LD50值为7.52g·kg-1，95％可信限为6.30-8.98g·kg-1，毒性较低。
附图说明
图1是琥珀酸在海马CA1区对smIPSCs频率的影响示意图；
图2是琥珀酸对海马CA1区smIPSCs幅度的影响示意图；
图3是相对幅度与相对频率曲线图；
图4是琥珀酸对smIPSCs频率和幅度的影响示意图；
图5是琥珀酸对低电压激活的钙通道电流的作用示意图；
图6是琥珀酸对高电压激活的钙通道电流的作用示意图。
具体实施方式
下面将通过具体实施例对本发明作进一步阐述，但是，该实施例仅为了说明本发明而不是限制本发明，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所做出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1：制剂的制备
琥珀酸的提纯
将天然藻类1000公斤粉碎成粗粉，加酸调至pH值至3-4后，用75％乙醇回流提取3次，合并回收溶剂，得浸膏85kg。醇浸膏溶于水中后，以水饱和正丁醇萃取4次，正丁醇层回收溶剂后的27kg，正丁醇部分进行低压硅胶柱层析，以硅胶H拌样，并干法装柱，加压进行柱色谱层析，以氯仿-甲醇(20∶1-1∶1)梯度依次洗脱，将10∶1洗脱部分再次进行低压柱色谱层析，得天然琥珀酸31g，将得到的天然琥珀酸溶于超纯水-无水乙醇(1∶8)溶剂中，缓慢在磁性搅拌器上加热50-80℃至溶解，然后逐渐冷却，即得到无色结晶，滤去上清液，按上述方法反复进行重结晶操作，挥去乙醇，干燥，过80目筛制成琥珀酸粉末备用。按此方法操作得到的天然琥珀酸纯度可达99％以上。
片剂的制备
天然琥珀酸 250mg
乳糖 100mg
微晶纤维素 110mg
羧甲醛纤维素钙10mg
无水硅酸 10mg
羧基丙酰纤维素15mg
硬脂酸镁 5mg
共 500mg
将琥珀酸、乳糖、羧甲醛纤维素钙和无水硅酸混合均匀，然后用异丙醇溶解羧基丙酰纤维素，把上述几种成分混合，用湿式法制粒，将制成的颗粒与硬脂酸镁混合，制成每片含天然琥珀酸500mg的片剂。
胶囊的制备
天然琥珀酸 250mg
药用淀粉 245mg
硬脂酸镁 5mg
共 500mg
各自称量出上述各成份混合均匀，填充胶囊，制成每个含天然琥珀酸500mg的胶囊剂。
试验例1：琥珀酸抗精神疾病的实验研究
琥珀酸在海马CA1区对突触前GABA能神经活性物质释放的影响
琥珀酸在海马CA1区以浓度依赖的方式增强突触前GABA能神经递质的自发性释放。正常对照组smIPSCs频率为1.8140±1.5307Hz，给予10-4mol/L的琥珀酸后，smIPSCs的频率为2.3458±1.9684Hz(见表1，图1)；正常对照组的电流平均幅度为40.5010±31.0375Pa，10-4mol/L琥珀酸组为42.8670±32.7417Pa(见表2，图2，3和4)。
表1琥珀酸在海马CA1区对smIPSCs频率的影响
| 分组 | 琥珀酸浓度(mol/L) | 细胞数 | 频率(Hz) | 相对频率 |
| 1234 | 010-610-510-4 | 6666 | 1.81401.9400a2.0385a2.3458b | 11.0715a1.1162a1.2937b |
与正常对照组比较aP＞0.05，bP＜0.05
表2琥珀酸在海马CA1区对smIPSCs幅度的影响
| 分组 | 琥珀酸浓度(mol/L) | 细胞数 | 幅度(pA) | 相对频率 |
| 1234 | 010-610-510-4 | 6666 | 40.501040.9675a41.3088a42.8670a | 11.0037a1.0173a1.0579a |
与正常对照组比较aP＞0.05
琥珀酸对CA1区神经元钙离子通道的影响
在倒置相差显微镜下可观察到分离的神经元有良好的形态学特征，胞体呈三角形，并可见长度为100mm左右的近端树突。
电压钳模式下，不同浓度的琥珀酸(10-6、10-5、10-4、10-3、10-2、10-1mol/L)在海马CA1区神经元均未引出任何内向或外向电流。
为记录低电压激活的钙通道的电流，采用传统全细胞膜片钳技术，用含F-的电极内液。钳制电压-90mV，在去极化至-80mV时开始出现内向电流，在去极化至-30和-20mV时，电流达到最大值，随后电流幅度逐渐减少。给予不同浓度的琥珀酸(10-6、10-5、10-4、10-3、10-2和10-1mol/L)对低电压激活的钙通道电流未见任何影响。正常对照组最大电流幅度为46.17±6.84pA，10-6、10-5、10-4、10-3、10-2和10-1mol/L各琥珀酸组的依次为47.37±5.48pA，44.97±5.14pA，48.21±7.44pA，45.67±8.94pA，46.79±5.11pA，49.01±7.98pA，与正常对照组相比差异无显著意义(P＞0.05)。见表3，图5。
表3琥珀酸在海马CA1区对低电压激活的钙通道电流的作用
| 分组 | 琥珀酸浓度(mol/L) | 细胞数 | 电流幅度(pA) |
| 1234567 | 010-610-510-410-310-210-1 | 6666666 | 46.17±6.8447.37±5.48a44.97±5.14a48.21±7.44a45.67±8.94a46.79±5.11a49.01±7.98a |
与正常对照组比较aP＞0.05
为记录高电压激活的钙通道电流，采用nystatin穿孔膜片钳方法，钳制电压-50mV。
琥珀酸在海马CA1区对高电压激活的钙通道的作用呈浓度依赖性，琥珀酸浓度越高，对钙通道电流的抑制作用越强。正常对照组的电流幅度为580.05±17.32pA，10-6、10-5、10-4、10-3、10-2和10-1mol/L，各琥珀酸组的依次为563.74±16.65pA，517.99±15.24pA，444.66±13.26pA，405.32±19.11pA，269.03±9.96pA，86.41±3.25pA，通过配对t检验与正常对照组相比有显著性差别(P＜0.01)。各组的平均电流值及比较见表4，图6。
表4琥珀酸在海马CA1区对高电压激活的钙通道的作用
| 分组 | 琥珀酸浓度(mol/L) | 细胞数 | 电流幅度(pA) |
| 1234567 | 010-610-510-410-310-210-1 | 6666666 | 580.05±17.32563.74±16.65a517.99±15.24a444.66±13.26a405.32±19.11a269.03±9.96a86.41±3.25a |
与正常对照组比较aP＜0.01
琥珀酸对PTZ化学点燃发作的抑制作用
琥珀酸100～400mg·kg-1ip均降低平均Ono’s分级并呈量效关系(P＜0.05，P＜0.01)，6级发作的百分率也明显降低(P＜0.05，P＜0.01)(表5)。
表5琥珀酸对大鼠PTZ点燃发作的抑制作用
| 剂量(mg·kg-1) | Ono’s分级 | 6级发作率(％) | ||
| 给药前 | 给药后 | 给药前 | 给药后 | |
| 50100200400 | 6666 | 5.3±1.0a4.6±1.1b3.0±1.3c3.3±1.4c | 100.0100.0100.0100.0 | 66.7a25.0b12.5c16.7c |
与给药前比较aP＞0.05 bP＜0.05， cP＜0.01，n＝9
琥珀酸对电刺激点燃发作的影响
琥珀酸对电刺激点燃大鼠的ADT具有影响并呈剂量效应关系。在每次给予不同剂量琥珀酸前四天，给动物注射生理盐水测定其ADT并记录EEG、放电潜时、ADD和发作强度等指标。琥珀酸预处理后30min，再次测定ADT。结果发现：琥珀酸100～400mg·kg-1ip均可显著升高ADT，并呈剂量效应关系，在400mg·kg-1时作用最明显(P＜0.01)。
对照条件下用ADT刺激动物都表现第V级反应。琥珀酸100～400mg·kg-1处理后用原先ADT刺激，一般不能诱发AD或只出现短暂的痫性放电，此时大鼠无或只有轻微反应(一般达不到V级反应)。记录每只大鼠的Racine’s分级，计算V级发作百分率，结果发现：100～400mg·kg-1ip的琥珀酸可降低平均发作强度(表6)，同时Racine’s V级发作百分率也明显降低(P＜0.01)。
表6琥珀酸对杏仁核点燃大鼠各种发作指标的影响
剂量 ADT(V) Racine’s分级
(mg·kg-1ip) 给药前 给药后 给药前 给药后
50 3.3±1.3.2 3.4±1.0 3.4±1.1a 5.0 4.2±1.6a
100 3.4±1.2 3.8±1.0b 5.0 3.1±1.5b
200 3.4±1.1 3.8±1.0b 5.0 1.9±1.2c
400 3.4±1.0 3.9±1.1c 5.0 1.5±0.8c
与给药前对照组比较 aP＞0.05，bP＜0.05，cP＜0.01.
n＝9
试验例2：琥珀酸抗精神疾病的作用机制实验研究
琥珀酸对GABAA受体拮抗剂苦味毒诱发小鼠惊厥的作用
琥珀酸200～400mg·kg-1ip，可明显延长GABAA拮抗剂苦味毒惊厥小鼠潜伏期，并在此范围内呈量效关系。与生理盐水组比较，200mg·kg-1组潜伏期平均延长5.1min(P＜0.05)，400mg·kg-1组潜伏期则平均延长8.4min(P＜0.01)(表7)。
表7琥珀酸对GABAA受体拮抗剂苦味毒诱发小鼠惊厥的影响
与生理盐水对照组比较aP＞0.05，bP＜0.05，cP＜0.01
试验例3：琥珀酸减副增效的临床试验研究
利培酮合并琥珀酸和氟哌啶醇肌注治疗精神分裂的对照研究
研究对象均来自于2003年9月至2004年2月在我院的住院患者，符合-2-R精神分裂诊断标准，PASS总分≥60分，PASS兴奋(5条目：兴奋、敌意、不合作、冲动控制障碍、幻觉行为)因子分≥15分，5条中至少有3条为中度及以上。年龄18-60岁。排除患有重大躯体疾病或神经系统疾病者、及妊娠期或哺乳期妇女。符合上述标准者共56例，随机分为两组。利培酮组28例，男性20例，女性8例，平均年龄为(32±14)岁。氟哌啶醇组28例，男性21例，女性7例，平均年龄为(33±16)岁。两组间在年龄、体格检查、既往史、住院次数及病程上差异无显著性(P＞0.05)。
利培酮组在1周内将利培酮渐增至1～3mg/d，平均(2.23±0.56)mg/d，合并琥珀酸，平均(0.50±0.241)g。氟哌啶醇组肌注氟哌啶醇10～25mg/d，平均(16.20±4.50)mg/d，一周后改为口服。在后续阶段的治疗，利培酮为2～5mg/d，平均(3.85±0.67)mg/d；氟哌啶醇12～30mg/d，平均(19.23±5.75)mg/d。观察期间不合并使用其它抗精神病药物、抗抑郁药、抗躁狂药和ECT。出现锥体外系反应时可合并使用安坦。分别于用药前、用药1周末、8周末时采用PASS量表评定药物的疗效，TESS量表评定药物不良反应的发生情况。
结果显示，两组间治疗前PASS总分、兴奋因子分经t检验，差异无显著性(P＞0.05)；治疗第1周末，两组各时点的PASS总分、兴奋因子分均有明显下降，同一组间治疗前和治疗后比较，PASS总分有显著性差异(P＞0.05)，兴奋因子分差异有显著性差异(P＜0.01)，两组间在减分率上比较无显著性差异(P＞0.05)。在第8周末，利培酮组的PASS量表总分与治疗前比较，差异有显著性(P＜0.01)，在减分率方面两组间比较差异有显著性(P＞0.05)，见表8。不良反应评定(见表9)
表8利培酮和氟哌啶醇各时点的PASS量表总分、兴奋因子分及减分率比较
| 项目 | 组别 | 治疗前 | 治疗各时点的PASS量表总分、兴奋因子分及减分率 | |||
| 第1周末 | 减分率(％) | 第8周末 | 减分率(％) | |||
| 总分兴奋因子 | 利培酮组氟哌啶醇组利培酮组氟哌啶醇组 | 78.6±17.478.7±16.620.2±6.620.9±5.5 | 67.6±15.2a68.2±16.3a13.2±4.6b12.9±4.5b | 12.6±10.514.8±9.237.2±5.538.3±5.2 | 40.8±11.5b48.0±12.6b10.2±3.59.5±5.2 | 45.5±11.638.6±11.3c52.4±8.356.2±8.6 |
同一组间治疗前后比较aP＜0.05，bP＜0.01；两组间比较，cP＜0.05
表9利培酮组、氟哌啶醇组TESS量表各项不良反应发生率比较
| 不良反应 | 利培酮组发生例数(％) | 氟哌啶醇组发生例数(％) |
| 肌强直震颤静坐不能口干视物模糊嗜睡头昏 | 1(3.6)2(7.1)4(14.3)2(7.1)2(7.1)3(10.7) | 9(32.1)b10(35.7)b10(35.7)a9(32.1)a6(21.4)a3(10.7) |
以上不良反应是指观察期内累计出现的例数，aP＜0.05，bP＜0.01
由表9可见，在急性兴奋期内，利培酮组不良反应主要为静坐不能4例(14.3％)、头昏3例(10.7％)、震颤、口干和视物模糊及嗜睡各2例(7.1％)，且程度多为轻至中度，明显较氟哌啶醇组轻且少。氟哌啶醇组不良反应主要为震颤、静坐不能各10例(35.7％)，肌强直、口干和视物模糊各9例(32.1％)和嗜睡6例(21.4％)。两组间比较，在肌强直和震颤方面的差异有显著性(P＜0.01)，在静坐不能、口干视物模糊和嗜睡方面的差异也有显著性(P＜0.05)。
利培酮合并琥珀酸与利培酮治疗精神分裂症的对照研究
研究对象为2003年9月至2004年2月在我院住院的患者，年龄18-60岁，符合CCMD-3精神分裂症诊断标准，PANSS总分≥60分，PANSS兴奋因子(5个条目：兴奋、敌意、不合作、冲动控制障碍、幻觉行为)分≥15分，且5条中至少有3条为中度及以上。排除患有重大躯体疾病或神经系统疾病者及妊娠期或哺乳期妇女。符合上述标准者共56例，随机分为两组。利培酮合并琥珀酸组(以下称研究组)28例，男性20例，女性8例，平均年龄为(32.23±14.602)岁，平均住院次数为(1.45±0.722)次，平均病程为(8.43±3.478)年。利培酮组(以下称对照组)28例，男性21例，女性7例，平均年龄为(33.72±16.713)岁，平均住院次数为(1.33±0.652)次，平均病程为(7.93±3.018)年。两组间在年龄、住院次数及病程上差异无显著性(P＞0.05)。
研究组在1周内将利培酮渐增至1～3mg/d，平均(2.23±0.561)mg/d，并用琥珀酸，0.25～0.75g，平均(0.50±0.241)g。对照组在1周内将利培酮渐增至1～3mg/d，平均(2.19±0.436)mg/d，在后续阶段的治疗中，利培酮为2～5mg/d，平均(3.85±0.687)mg/d；观察期间不合并使用其它抗精神病药物、抗抑郁药、抗躁狂药、ECT，睡眠障碍合并2mg氯硝西泮，出现锥体外系反应时合并使用安坦。分别于治疗前和治疗8周末时采用PANSS量表评定药物的疗效，TESS量表评定药物不良反应的发生情况。
结果研究组和对照组治疗前PANSS总分、兴奋因子分经t检验，差异无显著性(P＞0.05)；治疗8周末，两组间PANSS总分、兴奋因子分的变化均有显著性差异(P＜0.05)。详见表10。
表10研究组和对照组治疗前后PANSS总分和兴奋因子分比较
| 项目 | 组别 | 治疗前分值 | 治疗后分值 | 治疗前后差值 | t值 | P值 |
| 总分兴奋因子分 | 研究组对照组研究组对照组 | 78.50±5.11078.75±5.00820.96±3.84420.75±3.492 | 39.32±4.62748.36±5.7368.21±1.47510.39±2.132 | 39.18±5.57830.39±7.06812.75±4.20410.36±4.201 | 5.1632.130 | 0.0000.038 |
三种不良反应评定(见表11-13)：
表11研究组和对照组不良反应比较
| 组别 | 不良反应 | x2值 | P值 | 肌强直 | x2值 | P值 | 震颤 | x2值 | P值 | |||
| 有 | 无 | 有 | 无 | 有 | 无 | |||||||
| 研究组对照组 | 515 | 2313 | 7.778 | 0.005 | 01 | 2827 | 1.018 | 0.313 | 12 | 2726 | 0.352 | 0.553 |
表12研究组和对照组不良反应比较(续)
| 组别 | 静坐不能 | x2值 | P值 | 口干、视物模糊 | x2值 | P值 | ||
| 有 | 无 | 有 | 无 | |||||
| 研究组对照组 | 14 | 2724 | 1.976 | 0.160 | 13 | 2725 | 1.007 | 0.299 |
表13研究组和对照组不良反应比较(续)
| 组别 | 嗜睡 | x2值 | P值 | 头昏 | x2值 | P值 | ||
| 有 | 无 | 有 | 无 | |||||
| 研究组对照组 | 02 | 2826 | 7.778 | 0.005 | 23 | 2625 | 0.220 | 0.639 |
在急性兴奋期内，研究组不良反应主要为震颤、静坐不能、视物模糊和头昏，程度多为轻至中度，而对照组不良反应主要为肌强直、震颤、静坐不能、口干、视物模糊、嗜睡和头昏。两组间不良反应的发生率存在显著性差异(P＜0.01)，但两组间每种不良反应的发生率均无显著性差异(P＞0.05)。
琥珀酸与其它常规口服抗精神分裂症的药物同时使用，也证明了琥珀酸具有明显的增效作用。
试验例4：琥珀酸急性毒性试验
琥珀酸小鼠灌胃的急毒测定小鼠灌胃给药后观察7d，记录各组死亡情况，孙氏改良法计算其LD50值为7.52g·kg-1，95％可信限为6.30-8.98g·kg-1，毒性较低。
Claims (3)
1.琥珀酸在制备抗精神疾病药物中增效剂的应用，其中所述药物为利培酮。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于精神疾病为精神分裂症。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的应用，其特征在于琥珀酸和抗精神疾病的药物混合制成药剂，或者分别制成药剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008101008113A CN101269057B (zh) | 2008-02-22 | 2008-02-22 | 琥珀酸作为抗精神疾病药物增效剂的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008101008113A CN101269057B (zh) | 2008-02-22 | 2008-02-22 | 琥珀酸作为抗精神疾病药物增效剂的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101269057A CN101269057A (zh) | 2008-09-24 |
| CN101269057B true CN101269057B (zh) | 2011-11-30 |
Family
ID=40003449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008101008113A Expired - Fee Related CN101269057B (zh) | 2008-02-22 | 2008-02-22 | 琥珀酸作为抗精神疾病药物增效剂的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101269057B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110833621A (zh) * | 2019-12-06 | 2020-02-25 | 中国医科大学 | 多巴胺受体1拮抗剂在制备治疗对氯胺酮致小鼠类精神分裂症药物上的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1568953A (zh) * | 2003-07-21 | 2005-01-26 | 青岛大学 | 一种含琥珀酸的抗精神神经药物的制备方法 |
-
2008
- 2008-02-22 CN CN2008101008113A patent/CN101269057B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1568953A (zh) * | 2003-07-21 | 2005-01-26 | 青岛大学 | 一种含琥珀酸的抗精神神经药物的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 章政等.干贝素的抗癫痫作用.中国海洋药物杂志24 3.2005,24(3),33～35. |
| 章政等.干贝素的抗癫痫作用.中国海洋药物杂志24 3.2005,24(3),33～35. * |
| 章鸣玉等.丁二酸及丁烯二酸几何异构体的抗惊厥作用.医药工业 4.1983,(4),43. |
| 章鸣玉等.丁二酸及丁烯二酸几何异构体的抗惊厥作用.医药工业 4.1983,(4),43. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101269057A (zh) | 2008-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lai et al. | Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection | |
| CN101842010A (zh) | 使用抗精神病的组合治疗产品来治疗精神分裂症的方法和组合物 | |
| Kim et al. | Sleep promoting effect of luteolin in mice via adenosine A1 and A2A receptors | |
| CN103462886A (zh) | 稳定的左乙拉西坦注射液 | |
| Cairney et al. | Saccade and cognitive impairment associated with kava intoxication | |
| CN102716395B (zh) | 用于皮肤疾病的中药喷雾剂 | |
| CN101322748A (zh) | 一种贯叶连翘总黄酮及其制剂的制备方法和质量检测方法 | |
| CN101269057B (zh) | 琥珀酸作为抗精神疾病药物增效剂的用途 | |
| CN103721148B (zh) | 一种治疗急慢性胃肠炎的益智仁组合物及其制备方法 | |
| CN102423335B (zh) | 一种治疗阳痿、早泄的药物组合物及其制备方法 | |
| CN101095900A (zh) | 川菊止痛胶囊及制备方法 | |
| CN113861135B (zh) | 白木香四醇及其药物组合物与其制备方法和应用 | |
| CN103099862B (zh) | 治疗风湿痹痛疾病的外用制剂及其制备方法和应用 | |
| CN101590212A (zh) | 治疗精神疾病中药组合物及其制备方法、用途和质量控制 | |
| WO2013091334A1 (zh) | 雷帕霉素在制备治疗精神分裂症药物中的应用 | |
| Li et al. | Characteristics of MK-801-induced locomotor sensitization | |
| CN102772405A (zh) | 苦参碱治疗银屑病的新的用途方法 | |
| CN102908572B (zh) | 如意珍宝丸/片在制备治疗血管性痴呆药物中的应用 | |
| CN101375954B (zh) | 一种药物组合物、其制备方法及用途 | |
| CN1751691A (zh) | 天麻素静脉小容量注射剂及其制备方法 | |
| CN103800844B (zh) | 一种治疗急性胰腺炎的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102988505B (zh) | 一种治疗勃起功能障碍的药物组合物及其制备方法 | |
| CN107823643B (zh) | 预防或治疗阿尔茨海默症的药物、靶点及其应用 | |
| CN103495172A (zh) | 治疗苯丙胺类兴奋剂依赖症及其与阿片类物质混合依赖症的药物 | |
| CN116672367A (zh) | 鱼油在制备治疗荨麻疹药物的应用及其药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111130 Termination date: 20140222 |