CN101269024A

CN101269024A - 盐酸哌醋甲酯缓释滴丸及其制备方法

Info

Publication number: CN101269024A
Application number: CNA200810111784XA
Authority: CN
Inventors: 彭晓云; 曲韵智; 强振君
Original assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2008-05-16
Publication date: 2008-09-24

Abstract

本发明公开了一种用于注意缺陷多动障碍(儿童多动综合症，轻度脑功能失调)、发作性睡病，以及巴比妥类、水合氯醛等中枢抑制药过量引起的昏迷的药物制剂，特别涉及以盐酸哌醋甲酯为原料制备而成的一种口服缓释制剂。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种盐酸哌醋甲酯缓释滴丸。本发明所涉及的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效储存期内不会发生明显质量变化，同时也具有释药时间可控，释药充分，生物利用度高的优点。

Description

盐酸哌醋甲酯缓释滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于注意缺陷多动障碍(儿童多动综合症，轻度脑功能失调)、发作性睡病，以及巴比妥类、水合氯醛等中枢抑制药过量引起的昏迷的药物制剂，特别涉及以盐酸哌醋甲酯为原料制备而成的一种口服缓释药物制剂。

背景技术

盐酸哌醋甲酯为呼吸兴奋剂，小剂量时通过颈动脉体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢，大量时直接兴奋延髓呼吸中枢。用于注意缺陷多动障碍(儿童多动综合症，轻度脑功能失调)、发作性睡病，以及巴比妥类、水合氯醛等中枢抑制药过量引起的昏迷。

目前，上市的盐酸哌醋甲酯仅有片剂，而片剂等口服制剂存在着吸收缓慢、首过效应强、生物利用度低、不便于老年人等特殊病症时的减量服用等缺点。并无任何缓释制剂见诸报道。

固体分散体(solid dispersion，SD)是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系，通常采用速释性固体分散体载体材料如水溶性高分子载体获得的SD，能大幅度减小难溶性药物的粒度，增大其扩散面积，显著增加其溶解度和溶出速度，从而提高药物的生物利用度。SD可进一步制成滴丸剂、片剂等。近年来，为满足长效目的，出现了采用缓释性固体分散体载体材料即难溶性载体制得的SD，能延缓或控制药物释放，从而使SD的研究应用进入了新的发展阶段，同时为制备缓释制剂开辟了一条新途径(唐春发.水飞蓟素缓释滴丸的研制及其体外释放特性.中国药师2005年第8卷第4期第273页)。

利用固体分散体技术，采用易溶性和/或难溶性材料为载体，以熔融法或溶剂熔融法等技术制备的固体分散体，即缓释滴丸，实为一种固态的液体制剂。从制备过程和成本角度考虑，缓释滴丸与目前市场上使用的缓释片剂或缓释胶囊等比较：滴丸仅需混合、溶料，滴制过程；无需制软材、制粒、干燥、整粒、压片或装囊等过程，因此，缓释滴丸的工艺更简单，工序更少，由于滴丸是在液体的状态下制备的，所以在生产中无污染、无粉尘，自动化程度更高，成本明显低于片剂和胶囊剂。

以现有技术制备而成的缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高，成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而成的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸，在长期室温贮存条件下有关物质增多等。分析可能是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使盐酸哌醋甲酯本身的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多，使得释药时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。

本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种盐酸哌醋甲酯缓释滴丸制剂。本发明所涉及的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素E，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。

采用下述制备方法即可制得本发明所涉及的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸。

【主要成分】

原料：盐酸哌醋甲酯

化学名：α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐

英文名：Methylphenidate Hydrochloride

分子式：C₁₄H₁₉NO₂·HCl

分子量：269.77

结构式：

【制备方法】

1.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸由10-40％盐酸哌醋甲酯和60-90％的基质和0.5-5％稳定剂组成，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水骨架材料。

2.上述组分中，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG)10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)它们的混合物组成。

3.上述组分中，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲基纤维素或它们的混合物组成。

4.上述组分中，所述的稳定剂由维生素E组成。

5.制备方法：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸哌醋甲酯，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。

6.上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。

7.上述制备方法中，所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油。

8.上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20℃～30℃，底部的温度为-4℃～10℃。

有益效果

目前国内外还尚无盐酸哌醋甲酯的缓释制剂问世。

以现有技术制备而成的缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高，成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而成的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸，在长期室温贮存条件下有关物质增多等。分析可能是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使盐酸哌醋甲酯本身的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多、色泽变化，使得释药时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。

本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种盐酸哌醋甲酯缓释滴丸制剂。本发明所涉及的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了维生素E，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。

具体实施方法

第一组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 40％，PEG6000 10％，PEG10000 10％，硬脂酸11％，单硬脂酸甘油酯17％，稳定剂维生素E 2％，原料盐酸哌醋甲酯10％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸哌醋甲酯，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55℃，冷凝液上部的温度为20℃，底部的温度为-4℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为31～54％，6小时累积释放百分率为63～84％，10小时累积释放百分率为72～93％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第二组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 10％，PEG6000 20％，PEG10000 30％，硬脂酸11％，单硬脂酸甘油酯8.5％，稳定剂维生素E 0.5％，原料盐酸哌醋甲酯20％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸哌醋甲酯，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为48％～63％，6小时累积释放百分率为73～92％，10小时累积释放百分率为82～91％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第三组：

以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10％，PEG6000 10％，PEG1000020％，硬脂酸10％，羟丙甲基纤维素7％，稳定剂维生素E 3％，原料盐酸哌醋甲酯40％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸哌醋甲酯，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75℃，冷凝液上部的温度为20℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为33％～52％，6小时累积释放百分率为65～84％，10小时累积释放百分率为71～93％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第四组：

以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10％，PEG6000 15％，PEG1000030％，单硬脂酸甘油酯2％，羟丙甲基纤维素8％，稳定剂维生素E 5％，原料盐酸哌醋甲酯30％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸哌醋甲酯，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为5℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为36％～58％，6h累积释放百分率为63～85％，10h累积释放百分率为73～94％，，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第五组：

以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10％，PEG4000 10％，PEG600030％，硬脂酸5％，单硬脂酸甘油酯3％，羟丙甲基纤维素10％，稳定剂维生素E 2％，原料盐酸哌醋甲酯30％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸哌醋甲酯，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为20℃，底部的温度为4℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为41％～64％，6h累积释放百分率为63～88％，10h累积释放百分率为71～93％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第六组：

以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10％，PEG4000 20％，PEG600020％，PEG10000 20％，硬脂酸11％，单硬脂酸甘油酯7％，稳定剂维生素E 2％，原料盐酸哌醋甲酯10％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸哌醋甲酯，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为40％～67％，6h累积释放百分率为64～88％，10h累积释放百分率为80～96％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

Claims

1.一种用于注意缺陷多动障碍(儿童多动综合症，轻度脑功能失调)、发作性睡病，以及巴比妥类、水合氯醛等中枢抑制药过量引起的昏迷的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸，按照重量百分比计算，本发明所涉及的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸由盐酸哌醋甲酯和基质组成；组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸由10～40％盐酸哌醋甲酯和60～90％的基质和0.5～5％稳定剂组成，基质包括40～80％亲水性骨架材料和10～30％疏水骨架材料。

2.如权利要求1所述的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG)10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)它们的混合物组成。

3.如权利要求1所述的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲基纤维素或它们的混合物组成。

4.如权利要求1所述的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸，其特征在于，所述的稳定剂由维生素E组成。

5.如权利要求1所述的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸，其特征在于制备方法如下：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸哌醋甲酯，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。

6.如权利要求5所述盐酸哌醋甲酯缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。

7.如权利要求5所述盐酸哌醋甲酯缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油。

8.如权利要求5所述盐酸哌醋甲酯滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝液上部的温度为20℃～30℃，底部的温度为-4℃～10℃。