CN101244186A - 一种治疗乙型肝炎的药物制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗乙型肝炎的药物制剂及制备方法，由白花蛇舌草、蒲公英、山豆根、板兰根、虎杖、风尾草、矮地茶、重楼、猪苓、当归、白芍、丹参、川栋子、鸡内金、黄芪、人参、白术、茯苓、甘草、山茱萸和淫羊藿按一定重量比例经粉碎、加水煎煮、浓缩制成。本发明用纯中草药加工而成，是一种具有保肝、抗肝纤维化和抗病毒作用的药物制剂，主要用于治疗乙型肝炎，具有抗病毒作用强、毒性低的特点。

Description

一种治疗乙型肝炎的药物制剂及制备方法

技术领域

本发明属于治疗乙型肝炎的中药复方药物制剂的领域，具体涉及一种治疗乙型肝炎的药物制剂及制备方法。

背景技术

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的病毒型肝炎，是严重威胁人类健康的传染性疾病，本病后期极易转化为肝硬化及肝癌，因此被比喻为“第二癌症”。目前治疗乙型肝炎的原则包括如下几个方面：(1)保肝；(2)抗病毒；(3)防治肝纤维化；(4)提高免疫力；(5)注意保养。干扰素α(IFNα)、核苷类似物和中药制剂都是当前临床治疗慢性乙肝的重要手段，但每种药剂的适应症范围均有一定局限性，药物可使HBV基因变异，停药后肝炎复发，不良反应尚无法避免，尤其是生物制剂安全系数小、不良反应大、价钱也贵。

发明内容

本发明的目的是提供一种用纯中草药加工而成的保肝、抗肝纤维化和抗病毒药物制剂，主要用于治疗乙型肝炎，具有抗病毒作用强、毒性低的特点。

本发明的另一个目的是提供一种制备上述治疗乙型肝炎的药物制剂的方法。

本发明的技术方案为：

一种治疗乙型肝炎的药物制剂，由下列药按重量比例经粉碎、加水煎煮、浓缩制成：

白花蛇舌草9.9-12.9、蒲公英2.3-4.3、山豆根1.2-2.2、板兰根4.5-6.5、虎杖5.6-8.06、风尾草5.8-10.8、矮地茶2.2-3.2、重楼3.2-4.3、猪苓4.6-6.5、当归2.3-4.3、白芍2.2-3.2、丹参2.2-3.2、川栋子1.2-2.2、鸡内金0.7-1.7、黄芪6.6-8.6、人参2.2-3.2、白术2.2-3.2、茯苓2.2-3.2、甘草1.2-3.2、山茱萸0.3-1.3、淫羊藿3.2-4.3。

一种制备上述的治疗乙型肝炎的药物制剂的方法，按以下步骤制备：

在上述21味中药中，按上述重量比例取山茱萸和1/2量的白芍粉碎至60-80目，备用；

其余19味中药与剩余的1/2量的白芍粉碎，加水煎煮，温度为60-80℃下减压浓缩；

上述浓缩后的物质与备用的山茱萸、白芍粉未混合，经65-75℃下真空干燥并粉碎，再与淀粉混合后，过50-70目后，分装在胶囊即成。

上述的当归、白芍、川栋子、白术以炒制的来使用；人参以生晒的来使用。

中药组合处方的优点在于可以兼顾多方面的功能，如复方组合时按照中医理论选择处方，同时按其中药的药性合理搭配使整体处方具有保肝、抗肝纤维化、抗病毒及增强免疫作用，具有生物制剂和单纯的西药不能发挥的多方面的功能和作用。

本药物制剂从处方组合上首先优化了具有抗病毒作用的中药，如白花蛇舌草、山豆根、板兰根、虎杖，其次加了恢复肝功能的中药，如丹参等，兼顾了调节免疫作用的中药，如黄芪、人参等。根据中医理论把乙肝的症状表现进行辩证分型，对药的君、臣、佐、使做了符合中医理论的安排，黄芪、人参、白芍、白术为主药起扶正的功能，配以清热化湿解毒祛邪的药使其辩证与辨病相结合使处方即符合现代药效学的科学理论又符合传统的中医理论。

对传统中医学的理论和经验对本处方的辩证为：慢性肝炎与中医的“胁痛”“肝郁”“积聚”“黄疸”的证侯相近。本病的病因多与外因湿浊瘀热，疫毒乗虚侵袭，以及七情郁结，饮食内伤等有关。慢性肝炎其症迀延，病程较长大多数是久经治疗，未得善痊。一般是真元暗耗，湿热未清，虚实我错，多属攻两难之侯，猛剂重药均不适宜。对辩证旋治，对此当以疏肝利胆、祛邪扶正两全之法。方中君药重用白花蛇舌草，本品善于清热解毒，利湿退毒、活血消肿、抗癌止痛。臣以蒲公英、山豆根、板兰根、虎杖、风尾草、矮地茶、重楼、猪苓共八味，清热解毒、化浊利湿、清泄肺胃、疏肝利胆之品，特能集中优势药力宣畅三焦气化。基于“初病在经、久病入络、经者主气、络者主血”之理，配伍化瘀通络药物，佐有当归、白芍、丹参，复用川栋子、鸡内金，疏肝理气，消症除积则肝脾和胀痛即可消除，病程久延、湿毒留恋不解，邪必伤正，当配伍黄芪、人参、白术、茯苓、甘草即四君子汤加黄芪以增强扶脾胃生发之气。补气血生化之源以助复肝之用，再用山茱萸补肾阴，淫羊藿补肾阳，为复肝创造条件，最后以甘草调和诸药，共收除病毒保肝体之功效。

本发明制剂抗病毒药理实验结果如下：

一、本药物制剂对鸭乙型肝炎病毒感染的治疗作用

1、病毒：鸭乙型肝炎病毒

2、动物：北京鸭

3、实验方法：

3.1鸭乙型肝炎病毒感染取1日龄北京雏鸭，经腿胫静脉注射上海麻鸭乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸阳性血清0.2ml/只，感染7天后取血，分离血清，-70℃保存。

3.2分组取感染7天后的雏鸭，随机分组(每级5-6只)：对照组、药物组5，3，1g/kg3个组、阳性对照药无环乌苷0.1g/kg组，药物组每天给药2次连续10天；阳性药每天给药3次，连续10天，分别于给药前、给药后5天、给药后10天和停药后3天，于鸣腿胫静脉采血，分离血清，-70℃保存。

3.3检测：以a-32p-detp标记鸭乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸探针，半作鸭血清斑点杂交，放射自显影膜片斑点，在酶标检测仪上测定OD值作为鸭乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸沿海开放城水平值。

4、结果

实验结果表明，本制剂的3个剂量口服给药对感染鸭乙型肝炎病毒鸭血清鸭乙型肝炎病毒-脱核糖核酸水平有一定的抑制作用，且具有一定的量效关系，说明本制剂在临床上可作为抗肝炎病毒的治疗药物。

二、本制剂抗MHV-2病毒作用的实验研究

1、病毒：MHV-2株给小鼠注射后可引起肝细胞溶解及坏死，在4-7天内全部死亡。

2、实验动物：出生4周的雌性小白鼠，体重(23±2)g。

3、实验方法：

3.1实验分组小鼠随机分4组，生理盐水组，MHV-2组，拉米夫定组，药物组，当第2组全部死亡时结束试验。

3.2 MHV-2接种量小鼠服用上述药物3天后小鼠腹腔内接种。

3.3 ALT、AST的测定在小鼠腹部大静脉极血，放置凝固30分，离心分离血清，用自动分析仪测定ALT和AST。

3.4肉眼观察及光学显微镜观察取小鼠肝脏经福尔马林固定三天以上，切片，苏木精-伊红染色，在光学显微镜下观察。

3.5病毒抗原的观察将肝脏石腊切片，干燥后用二甲苯和乙醇处理后做抗体溶液。再用抗体溶液把生物素标记的抗小鼠IgG稀释后反应60分钟，用PBS洗涤，再与卵白素-生物素过氧物酶复合物反应60分钟，用PBS洗涤，用DAB和氨氧化氢底物试剂在室温下显色，以苏木精作为对照染色，用光学显微镜观察。

4、结果

药理实验结果表明：本制剂显著降低肝损伤大白鼠血清中ALT、AST、血脂的含量，降低肝脏中丙二酰二酸的含量，提高血清中的总蛋白含量，促进肝损伤大白蛋白质的合成，增进网状内皮系统的呑噬功能，而提高血清溶血素含量及血清凝集素的效价、增强免疫功能。

三、临床治疗慢性乙型肝炎效果观察

(一)材料与方法

病例资料：选择58例慢性乙型肝炎诊断以第十次全国病毒性肝炎学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》进行。

(二)治疗方法

1.用药方法

对照组：常规保肝治疗，如口服葡萄糖醛酸内酯、维生素c。

治疗组：本制剂每日3次，每次6粒，饭后30分温开水口服，酌情配合应用维生素等。

2.用药及观察时间两组均以3个月为一疗程，结束后进行总结。凡因药物不良反应终止治疗者，不作疗效分析，但列人不良反应统计。

3.观察指标

1)一般情况临床症状、体征。

2)肝功能和HBV免疫学标志物；肝功能检测应用7600-010型全自动生化分析仪；HBV免疫学标志物检测应用Alisey全自动免疫分析仪。

3)HBV DNA检测应用乙肝病毒核酸扩增PCR荧光定量检测法测定(检测范围：＜1.0×10。拷贝数/ml)。

4)统计学方法

数据均以j±S表示，所有资料均采用SPSS 10.0软件分析。

(三)结果

1、本制剂对临床症状、体征的变化情况：治疗组就诊时与治疗后，在临床症状上有明显改善，尤其胁痛、腹胀，食欲不振等方面与对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。

2、本制剂对乙型肝炎患者肝功能的影响：治疗组与治疗前后和对照组相比有显著性差异。

3、本制剂对乙肝病毒标志物的影响因素：治疗以后2例I-meag转为抗HBe，对照组无一例出现阴转。

4、本制剂对慢性乙型肝炎患者HBV DNA定量的影响：经本制剂治疗以后9例HBV DNA值小于标准测定值(＜1.0×10³拷贝数/ml)，但对照组无一例达到此标准。治疗组治疗前后HBV DNA测定值(14.47±9.82，12.85±12.32)虽在统计学上差异无显著性(P＞0.05)，但17例实际测定值明显下降，其下降率为56.7％，与对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。出现这样结果的原因为两方面，一是疗程太短，二是病例数少，如增加病例数和延长疗程可望得到最佳疗效。

5、不良反应：用本制剂治疗期间无任何不良反应。

(四)对结果的分析与讨论

慢性乙型肝炎患者由于机体免疫功能失调，不能有效地清除病毒致使HBV在体内不断复制，导致病情不断恶化。本制剂主要由白花蛇舌草、虎杖、山豆根等21味中药组成，具有舒肝健脾，清热利湿，解毒化瘀，全身调理的综合作用。本试验中30例患者服用本制剂以后，对改善临床症状如胁痛、腹胀、食欲不振疗效显著，有效率达86.4％。药理实验结果表明，该药能显著降低肝损伤大白鼠血清中ALT、AsT、血脂的含量，降低肝脏中丙二酰二醛的含量，提高血清中的总蛋白含量，促进肝损伤大白鼠蛋白质的合成。本试验结果证实这一点，两组病例在肝功能复常方面差异有显著性(P＜0.05)。本制剂不仅有降ALT作用，而且还有一定程度抑制病毒作用。实验研究表明，具有增进网状内皮系统的吞噬功能，而且提高血清溶血素含量及血清凝集素的效价，增强免疫功能抑制病毒。本试验中，治疗组治疗后HBV DNA水平下降为17例，有效率为56.7％。与对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。表明本制剂对乙肝病毒有较强抑制作用。在治疗过程中未发现不良反应，而且服药方便，可作为抗病毒、降酶、退黄、改善临床症状的较理想的治疗肝炎药物。

由以上实验证明，本制剂具有抗病毒性肝炎的作用可用于临床。

具体实施方式

取山茱萸42g和白芍(炒)52.5g粉碎至80目，备用；

取白花蛇草420g、蒲公英140g、山豆根70g、板兰根210g、虎杖280g、风尾草350g、矮地茶105g、重楼140g、猪苓210g、当归(炒)140g、丹参105g、川栋子(炒)70g、鸡内金56g、黄芪280g、人参(生晒)105g、白术(炒)105g、茯苓105g、甘草105g、淫羊藿140g与剩余的白芍(炒)52.5g粉碎后，加入相当于中药材8倍重量的水煎煮，温度为70℃，温浸时间为10小时，再在65℃下减压浓缩至其状态呈半浸膏状；

上述浓缩后的物质与备用的山茱萸、白芍粉未混合，经70℃下真空干燥粉碎，与粉碎物1∶1重量比的淀粉混合后，过60目后，分装在胶囊中即成。

Claims (2)

1、一种治疗乙型肝炎的药物制剂，由下列中药按重量比例经粉碎、加水煎煮、浓缩制成：

白花蛇舌草9.9-12.9、蒲公英2.3-4.3、山豆根1.2-2.2、板兰根4.5-6.5、虎杖5.6-8.06、风尾草5.8-10.8、矮地茶2.2-3.2、重楼3.2-4.3、猪苓4.6-6.5、当归2.3-4.3、白芍2.2-3.2、丹参2.2-3.2、川栋子1.2-2.2、鸡内金0.7-1.7、黄芪6.6-8.6、人参2.2-3.2、白术2.2-3.2、茯苓2.2-3.2、甘草1.2-3.2、山茱萸0.3-1.3、淫羊藿3.2-4.3。

2、一种制备权利要求1所述的治疗乙型肝炎的药物制剂的方法，按以下步骤制备：

在上述21味中药中，按上述重量比例取山茱萸和1/2量的白芍粉碎至60-80目，备用；

其余19味中药与剩余的1/2量的白芍粉碎，加水煎煮，温度为60-80℃下减压浓缩；

上述浓缩后的物质与备用的山茱萸、白芍粉未混合，经65-75℃下真空干燥并粉碎，再与淀粉混合后，过50-70目后，分装在胶囊。