CN101241072A - 制药过程药物成分在线检测方法及在线检测系统 - Google Patents

制药过程药物成分在线检测方法及在线检测系统 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制药过程中药物成分在线检测方法和在线检测系统或在线检测仪器系统。该方法采用电气控制器、动态稀释混合系统和微型紫外/可见光光谱仪，通过电气控制器、动态稀释混合系统和光谱检测器，进行化学成分的在线检测。该仪器系统主要包括阀门控制技术、多流路精确比例的稀释技术、光谱测量技术。该检测仪器包括阀门控制器、电气控制器、精密变速蠕动泵、精密动态混合器、动态流通池、多路连接和取样管路及微型精密UV－VIS光纤光谱检测器。本发明的在线检测系统能实现制药过程药物成分含量或中药活性成分含量的在线连续自动检测，从而为制药过程的控制提供依据，并提供有效的指导。

Description

制药过程药物成分在线检测方法及在线检测系统
技术领域
本发明涉及生产、制造过程中化学成分的在线检测方法及在线检测系统，更具体地说，涉及到制药过程中或中药制药过程中，液体样品中化学成分含量或药物或中药活性成分含量在线检测的方法及在线检测系统或在线检测仪器系统。
背景技术
在工业生产过程中，生产工艺参数的检测和控制技术已得到广泛应用，可在极短时间内获得温度、压力、流量等工艺参数的实际数值，使生产管理者及时了解生产过程工艺条件的实际信息，为生产过程的控制提供依据和提供指导。
然而，在药物生产过程中，仅依靠工艺参数的控制，还不能完全确保产品的质量，对反应体系中药物活性成分或中药活性成分的快速检测，是获取生产过程质量信息的最直接的方法。对生产过程各关键环节中间体药物活性成分含量或中药活性成分含量的检测，可了解反应进行的程度，为生产过程参数控制的决策提供参考。此外，药物生产过程有配液环节，通过在线检测，可适时地将各组分的浓度调配到工艺允许的范围之内，并尽可能地减少其浓度的波动。
目前制药生产过程的药物成分检测或制药过程中中间体的理化指标检测都是在某个生产环节结束后，采用离线方式取样到实验室中进行检测或进行色谱、光谱等分析，得到的药物含量数据只能对该批中间体是否合格作出判断，若不合格，则无法进行校正。色谱、紫外等方法主要用于成品和生产过程少数步骤的中间产品的定性定量控制，样本采集和结果获取间存在较长的延时，无法动态地反映生产过程中出现的质量问题，达不到对生产过程实时控制的目的。尤其对于中药生产过程，由于成分复杂，对不合格的产品只能以报废处理，造成了极大地浪费。
采用光谱法进行药物成分的在线检测，为了使样品的浓度处于最适宜的浓度范围，需进行样品的稀释。现有技术的稀释方法需要间歇性完成：对于检测来说，如果是间歇性稀释，则意味着检测数据的输出不能连续，而是经过一段时间的稀释，然后检测给出数据，再取下一个样品进行稀释、检测、数据输出，即检测数据的输出是间歇性的不能连续完成。
目前，虽然国内有一些单位在做在线检测方面的工作，但主要是温度、压力等工艺参数的在线检测，关于成分的在线检测，只有上海一家单位对丹参提取过程进行了研究，其采用的可能是美国海洋光学生产的商业产品——光纤光谱仪，但具体内容未见公开报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术存在的需要人工取样分析的缺点，提出了一种采用动态混合器作为稀释装置，使整个过程可连续进行，并可根据不同样品的不同要求，实现各种稀释比例的调整，能连续自动地进行样品的稀释，能实现制药过程中的成分浓度的在线自动检测，能及时反映制药过程中组分浓度的变化情况的在线检测方法和在线检测系统，或提出了一种对液体样品进行在线化学成分检测的方法和在线检测系统，该方法和系统为生产过程的有效控制奠定了基础，并可确保药品的品质。
制药过程药物成分的在线检测方法，其特征在于采用电气控制器、动态稀释混合设备和微型UV-VIS光谱仪，通过电气控制程序控制器进行动态的自动稀释和混合、UV-VIS光谱在线测定中间体化学成分含量，该方法包括以下步骤：
(1)选择阀门组选定样品液体：上述样品液体是指被测药液、标准液、参比液和清洗液样品中的任一种液体，该被测药液、标准液、参比液和清洗液都是由阀门组，在程序控制下，加入到在线检测系统中的；
(2)取样：采用蠕动泵将被测液体样品原液从反应器中取出，输送到在线检测装置中；
(3)样品的稀释混合或多路动态稀释混合：采集的样品浓度若超过检测范围，要进行稀释，采用电气控制器，旋转选择阀，接通稀释剂管路，由多路动态计量蠕动泵将稀释剂泵入，再由蠕动泵将样品原液与稀释剂输送到多级动态混合器中，进行充分、均匀的混合，稀释倍数在0-2500之间连续调节，连续可变，稀释是在样品传输过程中进行的，是连续的，稀释比例可连续变化，稀释倍数利用蠕动泵的转速完成；稀释中加有高精度混合器混合，实现药液和稀释液按不同比例的高精度稀释混合；
(4)样品液的光谱测定：将经过上述预处理的液态样品，采用微型光纤光谱检测器测定其紫外光谱数据，所测光谱数据，经分析处理后给出测量结果，该光谱检测器不仅在紫外光区，还包括可见光区，检测的波长范围是：190nm-800nm；具体波长点依被测样品的不同而选择。
如以上所述的在线检测的方法，其特征在于：稀释倍数的确定方法如下所述：
在每一次检测工作开始之前，校正泵的转速与流速之间的关系，得到样品泵与稀释泵在不同转速下所输送的液体流量；根据测量的需求，决定本次检测所需稀释的倍数，如100倍，则将进样泵与稀释泵的转速调至其所输送液体流量为1∶99，既进样泵输送液体流量为1单位体积/min，而稀释泵输送稀释液流量为99单位体积/min；设定两级稀释混合的原因是由于每一级混合比例最高是99，需要稀释的比例高达千倍，要将其分为两级稀释。
如以上所述的在线检测的方法，其特征在于：UV-VIS光谱测定在线中间体化学成分含量是指使用UV-VIS光谱在线检测制药过程液体中间体化学成分含量的方法。
如以上所述的在线检测的方法，其特征在于：UV-VIS光谱测定在线中间体化学成分含量是指使用UV-VIS光谱在线检测制药过程中，药物或中药液体中间体化学成分含量的方法。
如以上所述的在线检测的方法，其特征在于：UV-VIS光谱测定在线中间体化学成分含量是指使用UV-VIS光谱在线检测制药过程中，药物或中药液体中间体中活性成分含量的方法。
如以上所述的在线检测的方法，其特征在于：UV-VIS光谱测定在线中间体化学成分含量是指使用UV-VIS光谱在线检测制药过程中，药物或中药液体中间体中非活性成分含量或的其他成分含量的方法。
一种在线检测系统或在线检测仪器，其特征在于：该检测系统由以下的各部分构成，并且具有以下关系或以下连接关系：
一被测样品输入管路1，该输入管路1是用于输入被测样品的管路1；
一个测量校正液体组2，该测量校正液体组2是用于储存测量过程稀释样品的稀释液、用于储存校正仪器的标准液、参比液以及检测结束后的清洗液的测量校正液体组2；
一种选液阀门组3，该选液阀门组3用于选择输入由被测样品输入管路1输入的待测样品原液，或用于选择输入测量校正液体组2中的测量校正用液体：标准溶液、参比液或清洗液中的任一种液体的选液阀门组3，该选择由电气控制器来控制；
在选液阀组3之后，是：
一个变速计量蠕动泵组4：包括进样泵及稀释泵，是用于输送被测样品原液和稀释液到其后的动态混合器组7中的变速计量蠕动泵组4；
电气控制器5，该电气控制器5是经输送导线控制选液阀门组、控制进样泵及稀释泵的转速比例以决定样品的稀释倍数、并控制流动管路系统的清洗和液体的输送、数据的采集和输送的电气控制器5；
流动管路组6，是将由变速计量蠕动泵组4输送的被测样品原液和稀释液输送到动态混合器组7中的流动管路组6；
动态混合器组7，由两个精密动态混合器组成，是用于将经过稀释后的样品溶液，进行充分混合的动态混合器组7；
流通池8：是被测样品液体流过其中，并在此进行光谱检测的流通池8；
UV-VIS微型光谱检测器9：是进行连续的光谱数据采集和测量的微型光谱检测器9，是用于将采集流通池中的测量液的UV-VIS光谱数据，输送到计算机中进行处理的微型光谱检测器9；
工控机10(IPC)；
人机交互监测控制终端11；是用于将计算机中进行处理的结果显示在其屏幕上的人机交互监测控制终端11；
废液池12，该废液池12是用于存放从流通池8流出的混合后的测量液的废液池12。
一种在线质量检测仪，它包括：
一套蠕动泵组，它可输送样品原液和稀释剂和其他液体，由选择阀门组进行选择输入，配合蠕动泵的各种转速比例，由电气控制器的输送导线进行控制，实现各种溶液、各种精确比例的稀释混合；在精确比例的混合后，经输送导线由电气控制器控制转速比和不同内径管路的动态混合器分配比例，实现各种溶液、各种精确比例的极均匀的混合；经过均匀混合的稀释液，由一个UV-VIS微型光谱检测器进行连续的光谱数据测量和采集；所测光谱数据，经分析处理后给出测量结果。
如以上所述的在线检测系统或仪器系统，其特征在于：上述电气控制器5是由微控制器μC、一体式工控机IPC 10和人机操作终端HMI11控制系统或仪器设备构成的；或上述电气控制器主要采用μC(微控制器)、IPC(一体式工控机)、HMI(人机操作终端)等控制系统或仪器设备。
本发明的1个重要特点是在生产进行过程中，采用检测系统对化学成分的含量进行检测，可提示该生产环节是否已达到预期效果，达到了就及时结束，未达到可继续进行；
本发明的另一个重要特点是对于配液环节，提示预期效果对生产过程调节的作用非常显著：因为，配液是将几种液体按一定比例调配在一起，通过在线检测可了解过程进行时，混合液中哪种成分还不够，通过在线给出的指示，打入所缺乏的料液；
本发明的再一个特点是稀释倍数可连续调节；稀释倍数可根据需要任意调节，连续可变，稀释是在样品传输过程中进行的，是连续的，且稀释比例可连续变化，稀释倍数利用输液泵的转速完成，均匀可靠；稀释中加有高精度混合器混合，使稀释均匀度得到很大的提高。
本发明的制药过程药物成分在线检测方法及在线检测系统或仪器系统与现有技术相比较有以下有益效果：
1、本发明可实现工业生产过程中液体样品的连续自动取样、自动稀释和自动光谱数据的检测，从而在线获取生产过程药物成分的含量信息，整个过程可连续进行，无需人工参与，数据的输出也是连续的过程，由于采用多路动态计量蠕动泵和动态混合器作为稀释装置，使整个过程可连续进行，与已有技术采用搅拌装置进行稀释混合，检测需间歇进行(即取一次样，加入稀释液后搅拌，待混合均匀后再检测)的方法相比较，检测速度大大加快了；
2、能实现制药过程中的成分含量或浓度的在线自动检测，能及时反映制药过程中组分含量或浓度的变化情况，为生产过程的有效控制奠定了基础，从而确保药品的质量。
综上所述：本发明取代人工取样分析，根据不同样品的不同要求，能实现各种稀释比例的调整，能连续自动地进行样品的稀释，能实现制药过程中的成分浓度的在线自动检测，能及时反映制药过程中组分浓度的变化情况，为生产过程的有效控制奠定基础，从而确保药品的品质。
附图说明
图1为本发明制药过程药物成分在线检测方法的工艺流程示意图；
图2为本发明检测系统或检测仪器系统的结构示意图；
图3为本发明检测系统或检测仪器系统的电气控制原理图。
图1中：
1’-样品的取出；
2’-样品的稀释；
3’-样品原液与稀释剂的均匀混合；
4’-样品光谱数据的检测。
图2中：
1--被测样品输入管路；
2--测量校正液体组；
3--选液阀门组，；
4-变速计量蠕动泵组，包括进样泵及稀释泵；
5-电气控制器；
6--流动管路组；
7--动态混合器组；
8--流通池；
9--UV-VIS微型光谱检测器；
10-工控机(IPC)；
11-人机交互监测控制终端；
12-废液池。
图3中：
1″-被测样品组；
2--测量校正液体组；
3--选液阀组；
4-变速计量蠕动泵组，包括进样泵及稀释泵；
5″--微控制器(μC)电路板；
6--流动管路组；
7--动态混合器组；
8--流通池；
9--UV-VIS微型光谱检测器；
10-工控机(IPC)；
11-人机交互监测控制终端。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式，对本发明做进一步的说明。
实施例1：
参见图2，被测样品输入管路1由生产装置引出，将待测样品原液引入检测系统中；测量校正液体组2中含有用于稀释样品的稀释液、用于检测的参比液、用于校正仪器的标准液以及检测结束后的清洗液等多种液体；每种液体经由选液阀组3输入检测系统，由选液阀组决定该时刻输入哪种液体；待测样品原液和稀释液进入变速计量蠕动泵组4，在其中可通过流速的调节来进行所设定比例的稀释；按照一定的稀释比例稀释后的被测液体经过流动管路组6，进入动态混合器组7，动态混合器组7是一种两级混合机制的精密混合机构，可以使进入其中的两种液体得到充分的均匀混合；混合后的液体经过管路送入流通池8中；经过流通池8后流入废液池12中；微型光谱检测器9对流过流通池8的混合液体进行检测，并将光谱信息送入电气控制器5进行处理，并送入人机交互监测控制终端或显示器终端11，显示在显示器上，即操作者通过人机交互监测控制终端对控制器发出指令，通过控制器的控制和操作，最后达到对生产过程药物活性成分的含量进行在线检测的目的。
图中实线箭头为液体流动的方向，虚线箭头为控制信号及检测信号传递的方向。
实施例2
参考图3，控制器中的核心是微控制器(μC)电路板5″。控制人员通过人机交互监测控制终端11向工控机(IPC)10发出各种操作指令，工控机将操作指令传送到微控制器(μC)电路板，由微控制器(μC)电路板输出多路电子信号，来控制检测仪器系统中各部件的动作。一组电子信号控制选液阀组3中阀门的通/断，从而实现对被测样品组1″和测量校正液体组2的选择性输入；另一组电子信号控制变速计量蠕动泵组4，对计量泵各种转速比进行控制，从而实现稀释比例的确定；第三组电子信号控制UV-VIS微型光谱检测器9，定时测量流过流通池8的样品，并进行数据的采集和传送；第四组电子信号与工控机IPC 10连接，将UV-VIS微型光谱检测器检测到的光谱数据传送到工控机IPC，并最终显示在人机交互监测控制终端11上。
实施例3
该检测系统或检测仪器系统的操作步骤为：
1.准备好需要检测过程所需的参比液和标准液，并按照测量要求将仪器设备与上述液体储罐及待测样品的反应器进行连接；
2.开启仪器设备的电源，预热15分钟；
3.启动“清洗”操作程序，对仪器的流动系统回路进行清洗；
4.测取背景噪声及参比数据：启动“参比测量”操作程序，对仪器的流动系统回路进行背景噪声和参比数据的测量，作为测量的背景参数，并存入机器中；
5.调整稀释比例：启动“样品测量”操作程序，按照比例要求，经样品输入回路送入样品按不同比例稀释的标准液，分别地调节送料泵和稀释泵的转速，使其所测得的光谱图形和标准液的光谱图形完全重合；经过上述操作，可将稀释比例调整到合适的数值；
6.测量启动：启动“样品测量”操作程序，经样品输入回路送入待测样品液，对被测样品液进行现场测量；
7.设置检测时间间隔：利用采集窗口菜单“时间采集(TimeAcqisition)”，设置采集数据的时间间隔等参数；然后启动数据的定时采集操作；
8.启动数据采集：利用操作控制窗口菜单“数据采集”，设置检测的特征波长和标准的极限参数，然后启动数据的采集操作；
9.在线检测测量：启动数据的采集监视操作后，自动进入在线检测过程，可以检测制药过程中，药液中各组分的浓度或活性成分浓度的变化情况；
10.检测结束：当工艺过程停止，或检测需求终止时，便可结束本次的检测过程。
11.流动系统的清洗：在结束一次检测过程之后，要对整个流动系统进行全面清洗，待清洗液的吸收值低于限定值时，清洗便可结束，再准备下一次检测过程。
本检测方法中，采用了现场测量矫正等检测方法，这样就可以排除环境和仪器设备变化引起的系统误差。即：每次的管路连接之后，因环境和各部分管路的压力的变化，会影响测量的精确度，所以，在每次的检测过程启动之前，进行一次稀释比例校准，可使检测过程达到更高精度。
同时，本检测方法中，涉及到许多更高精度要求的稀释比例调整和精确混匀等精确的检测技术。如：进料泵和稀释泵转速的精确比例调整、药液和稀释液等的精确混匀及系统的完全清洗等技术。这几项技术都体现在本发明检测系统中，该检测系统或检测仪器系统能很好地实现本发明的在线检测方法。
以上实施例只是对本发明作较为详细的描述，不是用来限定本发明的保护范围的，在不脱离本发明的精神和构思的范围内，本领域普通技术人员可以进行各种改进或变化，仍然属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1. 制药过程药物成分的在线检测方法，其特征在于采用电气控制器、动态稀释混合设备和微型UV-VIS光谱仪，通过电气控制程序控制器进行动态的自动稀释和混合、UV-VIS光谱在线测定中间体化学成分含量，该方法包括以下步骤：
(1)选择阀门组选定样品：上述样品是指被测药液、标准液、参比液和清洗液样品中的任一种液体，该被测药液、标准液、参比液和清洗液都是由阀门组，在程序控制下，加入到在线检测系统中的；
(2)取样：采用蠕动泵将被测液体样品原液从反应器中取出，输送到在线检测装置中；
(3)样品的稀释混合或多路动态稀释混合：采集的样品浓度若超过检测范围，要进行稀释，采用电气控制器，选择阀的旋转，接通稀释剂管路，由多路动态计量蠕动泵将稀释剂泵入，再由蠕动泵将样品原液与稀释剂输送到多级动态混合器中，进行充分、均匀的混合，稀释倍数在0-2500之间连续调节，连续可变，稀释是在样品传输过程中进行的，是连续的，稀释比例可连续变化，稀释倍数利用上述输液泵的转速完成；稀释中加有高精度混合器混合，实现药液和稀释液按不同比例的高精度稀释混合；
(4)样品液的光谱测定：将经过上述预处理的液态样品，采用微型光纤光谱检测器测定其紫外光谱数据，所测光谱数据，经分析处理后给出测量结果，该光谱检测器不仅在紫外光区，还包括可见光区，检测的波长范围是：190nm-800nm；具体波长点依被测样品的不同而选择。
2. 如权利要求1所述的在线检测的方法，其特征在于：稀释倍数的确定方法如下所述：
在每一次检测工作开始之前，校正泵的转速与流速之间的关系，得到样品泵与稀释泵在不同转速下所输送的液体流量；根据测量的需求，决定本次检测所需稀释的倍数，如100倍，则将进样泵与稀释泵的转速调至其所输送液体流量为1∶99，既进样泵输送液体流量为1单位体积/min，而稀释泵输送稀释液流量为99单位体积/min；设定两级稀释混合的原因是由于每一级混合比例最高是99，需要稀释的比例高达千倍，要将其分为两级稀释。
3. 如权利要求1或2中任一个所述的在线检测的方法，其特征在于：UV-VIS光谱测定在线中间体化学成分含量是指使用UV-VIS光谱在线检测制药过程液体中间体化学成分含量的方法。
4. 如权利要求1或2中任一个所述的在线检测的方法，其特征在于：UV-VIS光谱测定在线中间体化学成分含量是指使用UV-VIS光谱在线检测制药过程中：药物或中药液体中间体化学成分含量的方法。
5. 如权利要求1或2中任一个所述的在线检测的方法，其特征在于：UV-VIS光谱测定在线中间体化学成分含量是指使用UV-VIS光谱在线检测制药过程中：药物或中药液体中间体中活性成分含量的方法。
6. 如权利要求1或2中任一个所述的在线检测的方法，其特征在于：UV-VIS光谱测定在线中间体化学成分含量是指使用UV-VIS光谱在线检测制药过程中：药物或中药液体中间体中非活性成分含量或其他成分含量的方法。
7. 一种在线检测系统或在线检测仪器，其特征在于：该检测系统由以下的各部分构成，并且具有以下关系或以下连接关系：
一被测样品输入管路(1)，该输入管路(1)是用于输入被测样品的管路(1)；
一测量校正液体组(2)，该测量校正液体组(2)是用于储存测量过程稀释样品的稀释液、校正仪器的标准液、参比液以及检测结束后的清洗液的测量校正液体组(2)；
一种选液阀门组(3)，该选液阀门组(3)用于选择输入由被测样品输入管路1输入的待测样品原液，或用于选择输入测量校正液体组2中的测量校正用液体：标准溶液、参比液或清洗液中的任一种液体的选液阀门组3，该选择由电气控制器来控制；
在选液阀组(3)之后，是：
一个变速计量蠕动泵组(4)：包括选样泵及稀释泵，是用于输送被测样品原液和稀释液到其后的动态混合器组(7)中的变速计量蠕动泵组(4)；
电气控制器(5)，该电气控制器(5)是经输送导线控制选液阀门组、控制进样泵及稀释泵的转速比例以决定样品的稀释倍数、并控制流动管路系统的清洗和液体的输送、数据的采集和输送的电气控制器(5)；
流动管路组(6)，是将由变速计量蠕动泵组(4)输送的被测样品原液和稀释液输送到动态混合器组(7)中的流动管路组(6)；
动态混合器组(7)，由两个精密动态混合器组成，是用于将经过稀释后的样品溶液，进行充分混合的动态混合器组(7)；
流通池(8)：是被测样品液体流过其中，并在此进行光谱检测的流通池(8)；
UV-VIS微型光谱检测器(9)：是进行连续的光谱数据采集和测量的微型光谱检测器(9)，是用于将采集流通池中的测量液的UV-VIS光谱数据，输送到计算机中进行处理的微型光谱检测器(9)；
工控机(IPC)(10)；
人机交互监测控制终端(11)：是用于将计算机中进行处理的结果显示在其屏幕上的人机交互监测控制终端(11)；
废液池(12)，该废液池(12)是用于存放从流通池(8)流出的混合后的测量液的废液池(12)。
8. 如权利要求7所述的在线检测系统或在线检测仪器系统，其特征在于：上述电气控制器(5)是由微控制器μC、一体式工控机IPC(10)和人机交互监测控制终端HMI(11)控制系统构成的。
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