CN101229307A - 一种戒毒口服中药制剂及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种戒毒口服中药制剂及其制备工艺，该中药制剂包含由0.1％盐酸溶液提取和60％乙醇提取以下重量份药材获得的提取物：延胡索30～120、白屈菜60～240、白药子60～240、汉防己30～120、天仙子1～3、当归22～90、制何首乌3～12、枸杞子6～24、人参2～10、合欢皮30～120、酸枣仁12～48、甘草22～90。本发明属纯中药制剂，安全可靠，疗效确切、无毒性反应、无成瘾性且能有效解除戒断症状，适用治疗阿片类依赖者的戒断反应；其工艺简单。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种戒毒口服中药制剂及其制备工艺。
背景技术
毒品问题是国际性公害。全世界毒品交易额每年达5000亿美元，仅次于军火交易，全球至少有4800万人染上各种毒瘾，每年有10万人死亡。我国在建国前夕有2000余万人滥用鸦片类毒品成瘾，新中国成立后，人民政府采取了有力措施，铲除了非法种植、贩运毒品，强制吸毒者戒毒成功，保持了三十年“无毒国”的声誉。八十年代以来，我国一些地区阿片类毒品滥用重新流行，据公安部门不完全统计，至1997年，全国已有54万瘾君子登记在册，高居滥用者之首的是“毒品之王”海洛因，受害者多为青年人。成瘾者人格扭曲，行为失常，身体各系统感染、炎症、功能紊乱，静脉吸毒者又是爱滋病、性病、各类肝炎的高发人群和重要传播源。成瘾者一旦中断毒品，戒断症状急剧发生，痛苦凶险，而吸食注射过量更易导致中毒、死亡。毒品流行之广、影响之大、危害之深超过了历史上的任何一种瘟疫。党和政府十分重视禁毒工作，“禁吸、禁贩、禁种”并举，在公安部增设了禁毒局，除公安海关部门加强缉毒外，司法、民政、卫生部门建立了监测中心、治疗中心和康复机构，全面加强禁毒工作，取得了一定的效果。
药物治疗戒断综合征是整体脱毒的第一步。西医治疗可概括为两个方面：一是用阿片类激动剂(如美沙酮)替代治疗，二是用阿片拮抗剂(纳洛酮、纳屈酮)戒断治疗和预防复发。前者实际上是用一种具有成瘾性的药物替代另一种具有成瘾性的药物，自身即有依赖性，往往导致新的依赖和复发，也有流失成为毒品的可能；后者由于人为的阻断了阿片受体，使成瘾者不可避免的出现不同程度的戒断症状，不易被成瘾者接受。介于二者之间的丁丙诺啡(BPN)属阿片受体部分激动剂，兼具了二者的优点，弥补了不足，作用是吗啡的25-40倍，半衰期较美沙酮短，作用时间仅为6-8h，是现今临床研究的趋势，但戒断症状较美沙酮为重。另外，还有非阿片类的药物，如可乐宁的治疗，可部分控制急性症状，临床上有一定的治疗效果，却可导致体位性低血压等不良反应，也存在着不可忽视的副作用。由此可见，对于阿片类物质依赖戒断综合征的治疗，现代医学常用的戒毒方法都存在不足之处，现今世界还没有一种药物既能解除戒断症状，又可以从心理渴求方面断绝瘾僻。所以积极找寻安全、有效的戒毒药物势在必行。
我国的中药戒毒具有悠久的历史和独特的优势，将戒毒药物研究的重点转向中药已是有识之士的共识。近几年，中药戒毒新药的研制开发受到越来越广泛的重视，但现已上市的药物品种一般作用较小，往往只用于中度以下药物依赖患者的脱毒治疗；有的中西药合用，不能摆脱阿片受体激动剂的使用，由于疗效受限，未能充分发挥中药的作用。
发明内容
本发明的目的是为克服背景技术的不足，而提供一种对人体进行整体调理、疗效确切、无毒性反应、无成瘾性且能有效解除戒断症状的戒毒口服中药制剂及其制备工艺。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种戒毒口服中药制剂，其特征在于该口服中药制剂包含由0.1％盐酸溶液提取和60％乙醇提取以下重量份药材获得的提取物：
延胡索30～120 白屈菜60～240 白药子60～240 汉防己30～120
天仙子1～3 当归22～90 制何首乌3～12 枸杞子6～24
人参2～10 合欢皮30～120 酸枣仁12～48 甘草22～90。
其制备工艺为：(1)将白药子、白屈菜、汉防已和天仙子用0.1％盐酸溶液煎煮提取2次，0.1％盐酸溶液添加量分别为四味药材重量的10倍、9倍，煎煮时间依次为1小时、2小时；合并2次滤液，浓缩至相对密度为1.1～1.2，60℃的流浸膏，备用；
(2)将延胡索、酸枣仁、制何首乌和人参用60％乙醇回流提取2次，60％乙醇添加量分别为药材重量的5倍、4倍，回流时间依次为1小时、1小时；合并2次滤液，药渣另器保存，回收乙醇，溶液浓缩至1.0～1.1，60℃，备用；
(3)将枸杞子、当归、合欢皮、甘草与步骤(2)中醇提后药渣加水煎煮2次，加水量分别为药材量的9倍、8倍，煎煮时间依次为2小时、2小时：合并2次滤液，药渣弃，浓缩至相对密度1.1～1.2，60℃，与步骤(1)中的酸水提取流浸膏合并，加入乙醇至含醇量达60％，冷藏24小时，过滤，回收乙醇，溶液浓缩至相对密度1.0～1.1，60℃，备用；
(4)将步骤(2)中的醇提液与步骤(3)中的浓缩液混合，加蒸馏水，加所述醇提液与所述浓缩液总量20％的蔗糖、0.15％的苯甲酸钠溶解，用40％NaOH调pH4.5～5.0，补加蒸馏水至总量20000mL，过滤，灌装，灭菌，即得。
中医认为鸦片辛香、苦、酸涩、性温、有毒，苦温可助火升阳，耗气伤阴，酸能滞气凝血。初吸倍感欣快，能振奋元气，调畅气血，清爽神志，耳聪目明，矫健筋骨。久用多用，烟毒弥漫经络，流于血脉，气血凝滞，变生百病。因此其主要病因病机为烟毒内蕴，充斥血脉，气血凝滞，耗气伤阴，肝肾不足。烟毒入内，可令五脏六腑受损。肺气不足，则见畏风自汗，喷嚏流涕；脾气虚弱，运化无力，肌肉四肢失于濡养则见精神倦怠，呵欠多涎，疲乏无力、食少便溏。心肝血虚，失其所养，故见心悸不安，失眠多梦，烦躁焦虑；烟为温毒，耗气伤阴，肝肾阴虚，肝阳上亢则眩晕头痛，抽搐震颤。至于周身痒痛，为气血凝滞，伴有烟毒内阻，经络不通所致；肾精不足，则见腰膝酸痛，阳痿遗精等。
综上所述，本病的主要病机为烟毒内蕴、气血凝滞、肝肾不足、心神不安。故选用行气活血，解痉止痛，滋补肝肾，安神制瘾为治疗大法。
本方为在中医辨证戒毒原则指导下，本方专为阿片类成瘾急性戒断，烟毒内蕴、气血凝滞、肝肾不足、心神不安之证所设。
延胡索味苦、甘、辛，温，无毒，入肝胃经。具有活血散瘀，理气止痛之功，于方中使气行血活，通则不痛，为广泛用治气滞血瘀诸痛的良药，故为君药。白屈菜性微温，味苦、辛，有毒。具有镇痛，止咳，利尿解毒的功能。白药子性凉，味苦、辛。具有清热消痰，凉血解毒，止痛的功效。
汉防己：苦、辛，寒。归膀胱、肾、脾经。具有祛风湿，止痛的功能。《本经》云：“主风寒湿证，热气诸痫，除邪，利大小便。”天仙子性温，味苦、辛，有大毒。具有解痉止痛，安神定痛的功能。以上四药配伍，辅助君药，共奏解痉止痛，凉血解毒，止咳化痰，利尿安神的功能，故共为臣药。当归甘苦辛温，入心肝脾经，功可补血、活血、止痛、润肠通便，在本方中，既能补血虚，治疗成瘾者血虚失养，失眠多梦、心悸眩晕，又能活血温经止痛，治疗烟毒伤血，血虚而滞，诸般痛证，同时还可治疗烟毒涩肠，便秘色黑，于方中可补益气血，通络止痛，安神定志，润肠通便。制何首乌甘、涩，微温，归肝肾经，于方中具有补益精血的功能。枸杞子甘、平。归肝肾经，于方中具有补益肝肾的功能。人参甘平微苦，功可大补元气，复脉固脱，补脾益肺，益气生血，安神益智，于方中具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺，益气生血，安神益智的作用，为吸毒成瘾，五脏皆损者扶正固本之佳品。以上四药配伍，既可补益肝肾，滋阴生精，又可补脾益肺，益气生血，安神益智，具有扶正固本之功，为方中佐药。合欢皮甘、平。归心、肝经。本品于方中具有安神解郁的功能。酸枣仁性味甘，平。归心、脾、肝、胆经，于方中具有养肝，宁心，安神，敛汗之功。合欢皮与酸枣仁相配，安神定志之功显著，二药亦为方中佐药。甘草味甘，可解百药之毒，又有补虚、缓急止痛、调和药性的作用，广泛用于阿片急性中毒成瘾及戒断后调理，故为方中使药。
本发明全方行气活血，解痉止痛，滋补肝肾，安神制瘾。
本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明属纯中药制剂，安全可靠，疗效确切、无毒性反应、无成瘾性且能有效解除戒断症状，适用治疗阿片类依赖者的戒断反应；其工艺简单。
具体实施方式
实施例1
按以下重量称取各组分：
延胡索1000g 白屈菜2000g 白药子2000g 汉防己1000g
天仙子30g 当归750g 制何首乌100g 枸杞子200g
人参80g 合欢皮1000g 酸枣仁400g 甘草750g。
本实施例的制备工艺为：(1)将白药子、白屈菜、汉防已和天仙子用0.1％盐酸溶液煎煮提取2次，0.1％盐酸溶液添加量分别为四味药材重量的10倍、9倍，煎煮时间依次为1小时、2小时；合并2次滤液，浓缩至相对密度为1.1～1.2，60℃的流浸膏，备用；
(2)将延胡索、酸枣仁、制何首乌和人参用60％ 醇回流提取2次，60％ 醇添加量分别为药材重量的5倍、4倍，回流时间依次为1小时、1小时；合并2次滤液，药渣另器保存，回收乙醇，溶液浓缩至1.0～1.1，60℃，备用；
(3)将枸杞子、当归、合欢皮、甘草与步骤(2)中醇提后药渣加水煎煮2次，加水量分别为药材量的9倍、8倍，煎煮时间依次为2小时、2小时：合并2次滤液，药渣弃，浓缩至相对密度1.1～1.2，60℃，与步骤(1)中的酸水提取流浸膏合并，加入乙醇至含醇量达60％，冷藏24小时，过滤，回收乙醇，溶液浓缩至相对密度1.0～1.1，60℃，备用；
(4)将步骤(2)中的醇提液与步骤(3)中的浓缩液混合，加蒸馏水，加所述醇提液与所述浓缩液总量20％的蔗糖、0.15％的苯甲酸钠溶解，用40％NaOH调pH4.5～5.0，补加蒸馏水至总量20000mL，过滤，灌装，灭菌，即得。
实施例2
按以下重量份称取各组分：
延胡索120 白屈菜240 白药子240 汉防己30
天仙子1 当归22 制何首乌3 枸杞子6
人参2 合欢皮30 酸枣仁12 甘草22。
本实施例的制备工艺同实施例1。
实施例3
延胡索30 白屈菜60 白药子60 汉防己120
天仙子3 当归90 制何首乌12 枸杞子24
人参10 合欢皮120 酸枣仁48 甘草90。
本实施例的制备工艺同实施例1。
实施例4
按以下重量份称取各组分：
延胡索100 白屈菜200 白药子200 汉防己100
天仙子2 当归75 制何首乌4 枸杞子12
人参4 合欢皮100 酸枣仁15 甘草75。
本实施例的制备工艺同实施例1。
实施例5
按以下重量份称取各组分：
延胡索80 白屈菜160 白药子160 汉防己80
天仙子2 当归60 制何首乌6 枸杞子15
人参6 合欢皮80 酸枣仁30 甘草60。
本实施例的制备工艺同实施例1。
本品适用治疗阿片类依赖者的戒断反应。本品为棕褐色的液体；味苦。其用法用量为：口服，每日三次，每次1支，20mL/支。
疗效评价指标：主要疗效评定指标为戒断症状总分逐日减分率，戒断症状总分逐日减分率＝(治疗前总分-每日总分)/治疗前总分，减分率在80％以上为基本痊愈；减分率在50-80％为显著好转；减分率在30-50％为好转；减分率在30％以下为无效；有效率(包括基本痊愈和显著好转)。次要疗效指标包括戒断症状总分评分、主要戒断症状评分、汉密尔顿焦虑评定量表(HAMA)评分、中医不同症侯的临床症状评分和临床疗效分析。
本发明“延参口服液”临床观察病例396例，其中治疗组297例，对照组99例，对照组采用本发明“延参口服液”，治疗周期为10天，第1-5日：15-20毫升/次，每日3次；第6-9日：20毫升/次，每日2次；第10日：20毫升，晚上睡前；对照组采用洛非西定片，治疗周期为10天，口服，第1日：2片/次，每日2次；第2-5日：3片/次，每日3次；第6-7日：2片/次，每日3次；第8-9日：片剂1-2片/次，每日2次；第10日：片剂1片，晚上睡前。
疗效分析：
1、主要疗效指标变化情况比较
FAS(全分析集)人群，延参组和洛非西定组治疗后戒断症状减分率逐日上升明显，具有统计学意义(P＜0.01)，前5日戒断症状减分率上升迅速，用药第1日平均在20％左右，第2日平均上升到40％，第3日延参组达到62％，洛非西定组平均为56％，延参组第5天平均在80％以上，洛非西定组第6日平均在80％以上，两组到第10日平均达95％。延参组和洛非西定组治疗期间组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，延参组减分率上升较洛非西定组快。见表5-1。
PPS(符合方案集)人群，两组结果与FAS人群结果相似。延参组和洛非西定组治疗后戒断症状减分率逐日上升明显，具有统计学意义(P＜0.01)，前5日戒断症状减分率上升迅速，用药第1日平均在20％左右，第2日平均上升到40％，第3日延参组平均达到63％，洛非西定组平均为56％，延参组第5天平均在80％以上，洛非西定组第6日平均在80％以上，两组到第10日平均达95％以上。延参组和洛非西定组治疗期间组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，延参组减分率上升较洛非西定组快。见表5-2。
表5-1.延参组和洛非西定组脱毒治疗戒断症状减分率逐日变化比较
| 用药时间 | 戒断症状减分率(％) | |
| 延参组(n＝311) | 洛非西定组(n＝104) | |
| D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10 | 23.21±12.6044.86±15.0062.74±16.1074.00±14.0281.37±12.2886.09±11.4189.57±10.5392.22±10.1494.16±9.8895.63±9.74 | 20.76±10.3239.83±14.7356.15±15.2767.51±13.1577.10±11.4182.98±9.7587.71±7.7490.60±6.6392.90±6.0795.10±5.07 |
| 重复测量资料混合效应线性模型 | 组间差异 F＝67.12 P＜0.0001时间效应 F＝1635.43 P＜0.0001 | |
表5-2.延参组和洛非西定组脱毒治疗戒断症状减分率逐日变化比较
| 用药时间 | 延参组 | 洛非西定组 | ||
| n | 戒断症状减分率(％) | n | 戒断症状减分率(％) | |
| D0D1D2D3D4 | 297297297297297 | 23.31±12.2745.19±14.3563.35±15.0674.68±12.3182.15±9.83 | 9999999999 | 20.37±9.8039.48±14.1956.12±15.3867.49±13.2677.27±11.49 |
| D5D6D7D8D9D10 | 296295294294294294 | 87.07±8.0890.62±6.2393.29±5.0495.27±4.0196.79±3.2023.31±12.27 | 999999999999 | 83.12±9.8587.76±7.7090.72±6.4693.01±5.7795.29±4.5420.37±9.80 |
| 重复测量资料混合效应线性模型 | 组间差异时间效应 | F＝146.21 P＜0.0001F＝2183.31 P＜0.0001 | ||
2、次要疗效指标变化情况
2-1、戒断症状总分逐日变化情况比较
FAS人群，用药前延参组和洛非西定组戒断症状总分分别为108.50±13.50和107.80±15.08，组间差异无统计学意义，具有可比性。延参组和洛非西定组治疗前后组内比较，戒断症状总分逐日下降明显，具有统计学意义(P＜0.01)。延参组用药第1日平均下降25分左右，第2日平均下降50分左右，第3日平均下降近70分左右，洛非西定组第1日平均下降20分左右，第2日平均下降43分左右，第3日平均下降60分左右，两组到第10日戒断症状总分平均仅为5分左右。延参组和洛非西定组治疗期间组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表6-1。
PP人群，用药前延参组和洛非西定组戒断症状总分分别为108.73±13.93和107.87±15.05，组间差异无统计学意义，具有可比性。延参组和洛非西定组治疗前后组内比较，戒断症状总分逐日下降明显，具有统计学意义(P＜0.01)。延参组用药第1日平均下降25分左右，第2日平均下降50分左右，第3日平均下降近70分左右，洛非西定组第1日平均下降20分左右，第2日平均下降40分左右，第3日平均下降60分左右，两组到第10日戒断症状总分平均低于5分。延参组和洛非西定组治疗期间组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，延参组戒断症状总分逐日下降较洛非西定组快。见表6-2。
PP人群与FAS人群均显示，延参组和洛非西定组治疗期间戒断症状总分组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示延参组控制戒断症状效能较洛非西定组明显。
表6-1.延参组和洛非西定组脱毒治疗戒断症状总分逐日变化比较
| 用药时间 | 戒断症状总分 | |
| 延参组(n＝311) | 洛非西定组(n＝104) | |
| D0D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10 | 108.50±13.9683.02±16.2059.57±16.9440.14±17.0827.85±14.1419.86±12.0714.75±10.9011.05±9.888.19±9.346.12±9.004.50±8.76 | 107.80±15.0885.28±15.5164.74±17.0246.97±16.3734.59±13.1924.33±11.4317.99±9.4612.93±7.169.87±5.887.42±5.275.04±4.20 |
| 重复测量资料混合效应线性模型 | 组间差异 F＝8.71 P＝0.0033时间效应 F＝1212.66 P＜0.0001组间-时间交互作用 F＝3.17 P＝0.0006 | |
表6-2.延参组和洛非西定组脱毒治疗戒断症状总分逐日变化比较
| 用药时间 | 延参组 | 洛非西定组 | ||
| n | 戒断症状总分 | n | 戒断症状总分 | |
| D0D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10 | 297297297297297296295294294294294 | 108.73±13.9383.15±16.1859.45±16.7339.73±16.6027.33±13.0719.21±10.4013.92±8.4810.13±6.637.25±5.295.13±4.223.45±3.22 | 9999999999999999999999 | 107.87±15.0585.71±15.0865.10±16.5147.01±16.4534.64±13.2824.18±11.5317.89±9.6212.94±7.249.80±5.867.36±5.144.90±3.88 |
| 重复测量资料混合效应线性模型 | 组间差异 F＝14.80 P＝0.0001时间效应 F＝1659.70 P＜0.0001组间和时间交互作用 F＝3.10 P＝0.0008 | |||
2-2、主要戒断症状评分逐日变化情况比较
PP人群，延参组和洛非西定组主要戒断症状如渴求、焦虑、流泪、骨肌肉痛、腹痛腹泻、失眠组内治疗前后比较，戒断症状评分逐日下降明显，具有统计学意义(P＜0.01)。
延参组和洛非西定组治疗期间主要戒断症状组间比较，对骨肌肉痛和失眠的治疗评分差异有统计学意义(P＜0.01)，对渴求、焦虑、流泪、腹痛腹泄治疗评分，差异无统计学意义(P＞0.05)。延参组治疗骨肌肉痛和失眠比洛非西定组略优。见表7-1、表7-2、表7-3。
表7-1.延参组和洛非西定组脱毒治疗主要戒断症状评分比较(PP集)
| 用药时间 | 延参组 | 洛非西定组 | 延参组 | 洛非西定组 | ||||
| n | 渴 求 | n | 渴 求 | n | 焦 虑 | n | 焦 虑 | |
| D0D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10 | 297297297297297296295294294294294 | 3.00±0.002.99±0.082.96±0.202.86±0.352.71±0.452.48±0.552.35±0.642.23±0.742.02±0.891.83±0.931.68±0.89 | 9999999999999999999999 | 2.99±0.102.99±0.102.98±0.142.92±0.272.80±0.402.56±0.542.40±0.592.31±0.682.09±0.861.92±0.931.76±0.93 | 297297297297297296295294294294294 | 2.98±0.152.68±0.482.26±0.701.75±0.851.39±0.881.05±0.900.74±0.780.55±0.670.38±0.550.23±0.440.12±0.34 | 9999999999999999999999 | 2.95±0.222.70±0.462.40±0.641.89±0.901.53±0.911.15±0.840.85±0.810.64±0.690.42±0.540.30±0.480.19±0.42 |
| 重复测量资料混合效应线性模型 | 组间差异 F＝2.96 F＝0.26 p＝0.6100P＝0.0861时间效应 F＝87.44 F＝2159.22 P＜0.0001P＜0.0001 | |||||||
表7-2.延参组和洛非西定组脱毒治疗主要戒断症状评分比较(PP集)
| 用药时间 | 延参组 | 洛非西定组 | 延参组 | 洛非西定组 | ||||
| n | 流泪 | n | 流泪 | n | 骨骼肌肉疼痛 | n | 骨骼肌肉疼痛 | |
| D0D1D2D3D4D5D6D7D8 | 297297297297297296295294294 | 5.23±1.223.95±1.552.54±1.601.49±1.450.84±1.160.51±0.950.24±0.690.08±0.430.05±0.31 | 999999999999999999 | 5.23±1.174.24±1.493.11±1.672.00±1.671.17±1.340.55±1.020.20±0.610.08±0.400.06±0.34 | 297297297297297296295294294 | 7.32±2.276.67±2.455.36±2.524.19±2.523.27±2.252.50±2.091.86±1.881.22±1.580.86±1.36 | 999999999999999999 | 7.15±2.346.67±2.375.88±2.344.88±2.374.15±2.213.18±2.142.55±2.031.91±1.741.27±1.55 |
| D9D10 | 294294 | 0.03±0.230.01±0.12 | 9999 | 0.04±0.280.00±0.00 | 294294 | 0.62±1.220.31±0.91 | 9999 | 0.94±1.400.52±1.14 |
| 重复测量资料混合效应线性模型 | 组间差异F＝0.31 P＝0.5804 F＝7.10 P＝0.0080时间效应F＝755.17 P＜0.0001 F＝279.47 P＜0.0001交互作用 F＝2.01 P＝0.0317 | |||||||
表7-3.延参组和洛非西定组脱毒治疗主要戒断症状评分比较(PP集)
| 用药时间D0D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10 | 延参组 | 洛非西定组 | 延参组 | 洛非西定组 | ||||
| n297297297297297296295294294294294 | 腹痛腹泻5.57±2.823.40±2.781.96±2.261.12±1.860.65±1.440.38±1.140.20±0.830.11±0.570.03±0.300.00±0.000.00±0.00 | n9999999999999999999999 | 腹痛腹泻5.45±2.693.73±2.712.12±2.361.48±1.930.82±1.700.30±1.090.15±0.900.06±0.420.03±0.300.00±0.000.00±0.00 | n297297297297297296295294294294294 | 失眠10.36±2.858.89±3.016.91±3.465.41±3.464.30±3.323.51±3.072.74±2.702.23±2.521.73±2.291.29±2.040.83±1.69 | n9999999999999999999999 | 失眠10.18±2.649.17±2.818.24±2.967.43±3.136.59±3.355.49±3.264.77±2.953.88±2.833.56±2.672.91±2.611.82±2.31 | |
| 重复测量资料混合效应线性模型 | 组间差异F＝0.05 P＝0.8220 F＝33.45 P＜0.0001时间效应F＝341.47 P＜0.0001 F＝274.16 P＜0.0001交互作用 F＝6.01 P＜0.0001 | |||||||
2-3、焦虑(HAMA)量表评分情况
入组当天和用药后第5、10天HAMA焦虑量表评分结果显示，两组评分逐次下降明显，时间效应差异有统计学意义(P＝0.0001)。用药前试验组与对照组评分平均均为29分，治疗第5日分别下降20分，至第10日分别降为2.48和2.97分，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。结果提示两药对阿片类依赖戒断期间的焦虑症状均有明显的控制作用，统计学上看，延参组好于洛非西定组。见表8。
表8.延参组和洛非西定组脱毒治疗HAMA焦虑量表评分比较(PP集)
| 用药时间 | 延参组 | 洛非西定组 | ||
| n | HAMA焦虑量表评分 | n | HAMA焦虑量表评分 | |
| D0D5D10 | 297296294 | 29.48±3.829.90±3.362.48±1.47 | 999999 | 29.27±4.1610.83±3.202.97±1.80 |
| 重复测量资料混合效应线性模型 | 组间差异：F＝6.68 P＝0.0101时间效应：F＝10451.8 P＜0.0001 | |||
2-4、临床疗效比较
FAS集和PP集结果均表明，对延参组与洛非西定组的基本痊愈、显著好转、好转、无效进行临床疗效分析。两组差异有统计学意义(P＜0.01)。临床有效率两组差异也均有统计学意义(P＜0.01)。延参组似优于洛非西定组。
FAS集，两组有效率差值的95％可信区间为(4.60％～20.92％)，下限在0以上，上限大于15％，表明两药不等效，延参优于洛非西定。
PP集两组有效率差值的95％可信区间为(3.6％～24％)，下限在0以上，上限大于15％，表明两药不等效，延参优于洛非西定。
表9-1.延参组和洛非西定组临床疗效分析(FAS集)
| 疗效 | 延参组(n＝311) | 洛非西定组(n＝104) | P值(统计量)* |
| 基本痊愈显著好转好转无效有效率 | 56(18.01％)196(63.02％)52(16.72％)7(2.25％)252(81.03％) | 10(9.62％)61(58.65％)28(26.92％)5(4.81％)71(68.27％) | 0.0009(10.9348)0.0027(8.9736) |
表9-2.延参组和洛非西定组临床疗效分析(PP集)
| 疗效 | 延参组(n＝297) | 洛非西定组(n＝99) | P值(统计量)* |
| 基本痊愈显著好转好转无效 | 54(18.18％)191(64.31％)48(16.16％)4(1.35％) | 10(10.10％)58(58.59％)26(26.26％)5(5.05％) | 0.0014(10.2534) |
| 有效率 | 245(82.49％) | 68(68.69％) | 0.0016(10.0072) |
2-5、中医症侯分型及疗效比较
按照症候诊断标准，FAS人群中中医症候分型主要为毒瘀寒热错杂证，见表10-1。
表10-1.延参组和洛非西定组中医症候分型
| 组别 | 毒瘀热阻证 | 毒瘀寒阻证 | 毒瘀寒热错杂证 | 其它 |
| 延参组(n＝311)洛非西定组(n＝104) | 20 | 137 | 29497 | 缺失1例0 |
PP人群中治疗前延参组和洛非西定组中医戒断症状总分分别为39.05±5.79和38.88±6.22，组间无统计学差异，具有可比性。治疗后，两组戒断症状总分逐日下降明显，均具有统计学意义(P＜0.01)。延参组和洛非西定组组间比较，差异也有统计学意义(P＜0.05)，延参组中医戒断症状总分较洛非西定组下降明显。见表10-2。
表10-2.延参组和洛非西定组脱毒治疗中医戒断症状总分逐日变化比较(PP集)
| 用药时间 | 延参组 | 洛非西定组 | ||
| n | 中医戒断症状总分 | n | 中医戒断症状总分 | |
| D0D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10 | 297297297297297296295294294294294 | 39.05±5.7931.23±6.7623.06±6.8916.08±6.3411.59±5.078.36±3.906.25±3.204.72±2.503.60±2.122.77±1.742.20±1.42 | 9999999999999999999999 | 38.88±6.2231.97±6.6125.23±7.1818.59±6.8314.16±5.6910.26±4.567.51±3.685.74±2.754.39±2.243.55±2.012.57±1.44 |
| 重复测量资料混合效应线性模型 | 组间差异 F＝11.77 P＝0.0007时间效应 F＝1119.70 P＜0.0001交互作用 F＝3.43 P＝0.0003 | |||
通过主要和次要疗效指标的分析，发现延参口服液与洛非西定两药对戒断症状控制作用明显，戒断症状减分率前3日平均达60％左右，两组差异有统计学意义。治疗后戒断症状总分逐日下降明显，具有统计学意义，两组组间比较，差异有统计学意义。主要戒断症状治疗前后的比较具有统计学意义，组间比较，对骨骼肌肉痛、失眠的治疗评分差异具有统计学意义，延参优于洛非西定。对渴求、焦虑、流泪、腹痛、腹泻的治疗评分，差异无统计学意义，两组临床疗效、有效率分析差异有统计学意义。非劣效性/等效性评价，两药疗效不等，延参优于洛非西定。中医证型的临床症状评分结果时间效应差异均有统计学意义，两组之间差异有统计学意义。尿样阿片类物质检查在第10天均为阴性。说明两种药物对阿片类依赖戒断症状、因戒断引起的焦虑、中医证型中的毒瘀寒热错杂证均有治疗作用。
总体认为，延参和洛非西定均能有效地控制阿片类依赖者的戒断症状，延参优于洛非西定。FAS集和PP集有效性评价结果一致。
动物急性毒性实验显示，SD大鼠口服的LD50为17.86g生药/kg，95％可信区间为16.094-19.812g生药/kg。大鼠长毒试验的结果显示，口服本发明延参口服液4.68g生药/kg(相当于临床用量12倍)以下是安全的。采用小鼠催促戒断试验、大鼠催促戒断试验、大鼠自然戒断试验和大鼠条件性位置偏爱试验，发现延参口服液不具有产生身体依赖性和精神依赖性的潜力。
Claims (2)
1.一种戒毒口服中药制剂，其特征在于该口服中药制剂包含由0.1％盐酸溶液提取和60％乙醇提取以下重量份药材获得的提取物：
延胡索30～120 白屈菜60～240 白药子60～240 汉防己30～120
天仙子1～3 当归22～90 制何首乌3～12 枸杞子6～24
人参2～10 合欢皮30～120 酸枣仁12～48 甘草22～90。
2.制备如权利要求1所述一种戒毒口服中药制剂的工艺，其特征在于该工艺包括以下步骤：
(1)将白药子、白屈菜、汉防已和天仙子用0.1％盐酸溶液煎煮提取2次，0.1％盐酸溶液添加量分别为四味药材重量的10倍、9倍，煎煮时间依次为1小时、2小时；合并2次滤液，浓缩至相对密度为1.1～1.2，60℃的流浸膏，备用；
(2)将延胡索、酸枣仁、制何首乌和人参用60％乙醇回流提取2次，60％乙醇添加量分别为药材重量的5倍、4倍，回流时间依次为1小时、1小时；合并2次滤液，药渣另器保存，回收乙醇，溶液浓缩至1.0～1.1，60℃，备用；
(3)将枸杞子、当归、合欢皮、甘草与步骤(2)中醇提后药渣加水煎煮2次，加水量分别为药材量的9倍、8倍，煎煮时间依次为2小时、2小时：合并2次滤液，药渣弃，浓缩至相对密度1.1～1.2，60℃，与步骤(1)中的酸水提取流浸膏合并，加入乙醇至含醇量达60％，冷藏24小时，过滤，回收乙醇，溶液浓缩至相对密度1.0～1.1，60℃，备用；
(4)将步骤(2)中的醇提液与步骤(3)中的浓缩液混合，加蒸馏水，加所述醇提液与所述浓缩液总量20％的蔗糖、0.15％的苯甲酸钠溶解，用40％NaOH调pH4.5～5.0，补加蒸馏水至总量20000mL，过滤，灌装，灭菌，即得。
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