CN101223625A

CN101223625A - 质谱仪

Info

Publication number: CN101223625A
Application number: CNA2006800253757A
Authority: CN
Inventors: 罗伯特·哈罗德·巴特曼; 杰弗里·马克·布朗; 马丁·格伦; 詹森·李·维尔德古斯
Original assignee: Micromass UK Ltd
Current assignee: Micromass UK Ltd
Priority date: 2005-06-03
Filing date: 2006-06-01
Publication date: 2008-07-16
Anticipated expiration: 2026-06-01
Also published as: CA2609594C; GB2429110B; CN101223625B; JP5295762B2; US20090114808A1; US8063358B2; WO2006129094A3; CA2609594A1; HK1113857A1; GB0511332D0; EP1897114B1; EP1897114A2; JP2008543009A; WO2006129094A2; GB2429110A; GB0610818D0

Abstract

公开了一种质谱学方法，其中分析来自离子检测器的电压信号。获得每个电压信号的二阶微分并且确定观察到的电压峰的开始和结束时间。然后确定每个电压峰的强度和平均时间并且存储强度和时间值。然后通过将与从多次实验运转观察到的每个电压峰相关的强度和时间值相组合来形成中间合成质谱。然后整合各时间和强度数据对以产生平滑连续质谱。然后可以通过确定连续质谱的二阶微分来进一步处理连续质谱。可以确定在连续质谱中观察到的质量峰的开始和结束时间。然后可以确定在连续质谱中观察到的每个质量峰的强度和质荷比。然后可以显示或输出仅包括每种离子的强度值和质荷比的最终分立质谱。

Description

质谱仪

技术领域

本发明涉及一种质谱仪和一种质谱学方法。

背景技术

一种获得质谱的公知方法是使用快速模数转换器(ADC)来记录作为时间的函数的来自质量分析器的离子检测器的输出信号。将模数转换器与扫描磁式扇形质量分析器、扫描四极质量分析器或离子阱质量分析器一起使用是公知的。

如果在相对长时间段(例如在色谱分离实验运转的整个持续时间内)很快地扫描质量分析器，那么很明显，如果使用模数转换器则将采集很大量的质谱数据。存储和处理大量质谱数据需要大存储器，这是不利的。另外，大量数据具有减慢后续数据处理的效应。这对于实时应用如数据相关采集(DDA)而言可能尤其成问题。

由于将模数转换器与飞行时间质量分析器一起使用的问题，通常代之以将时间数字转换器(TDC)检测器系统与飞行时间质量分析器一起使用。时间数字转换器与模数转换器不同之处在于时间数字转换器仅记录离子被记录为到达离子检测器的时间。因此，时间数字转换器产生大为减少的质谱数据，这使后续数据处理大为容易。然而，时间数字转换器的一个缺点是：它们不输出与离子到达事件相关联的强度值。因此时间数字转换器不能区分基本上同时到达离子检测器的一个或多个离子。

常规的飞行时间质量分析器将多次采集的、时间数字转换器系统所确定的离子到达时间求和。在没有离子到达离子检测器的时间不记录数据。然后形成所记录离子到达事件的时间的合成直方图。随着后续采集的越来越多离子被添加到直方图，直方图逐渐增长以形成离子计数相对于飞行时间(或质荷比)的质谱。

常规飞行时间质量分析器可以对根据独立采集获得的许多数以百计甚至数以千计的独立飞行时间谱进行收集、求和或作直方图，以便产生最终合成质谱。然后离子到达事件的直方图或质谱可以存储至计算机存储器。

常规飞行时间质量分析器的一个缺点是：许多被作直方图以形成最终质谱的独立谱可能涉及仅记录少量离子到达事件或没有记录离子到达事件的采集。对于在非常高采集速率下工作的正交加速飞行时间质量分析器而言情况尤其如此。

公知飞行时间质量分析器包括离子检测器，该离子检测器包括二次电子倍增器如微通道板(MCP)或分立倍增极(dynode)电子倍增器。二次电子倍增器或分立倍增极电子倍增器响应到达离子检测器的离子而生成电子脉冲。然后电子脉冲或电流脉冲被转换成电压脉冲，然后电压脉冲可以使用适当放大器来放大。

目前技术水平的微通道板离子检测器可以响应单个离子的到达而产生信号，其中该信号具有1ns到3ns的半高宽。使用时间数字转换器(TDC)来检测离子信号。如果电子倍增器所产生的信号超过预定电压阈值，则该信号可以被记录为与离子到达事件相关。离子到达事件仅被记录为不具有相关联强度信息的时间值。到达时间被记录为对应于在离子信号的前沿通过电压阈值的时间。所记录到达时间将仅准确到时间数字转换器的最近时钟步长。目前技术水平的10GHz时间数字转换器能够记录离子到达时间到±50ps以内。

使用时间数字转换器来记录离子到达事件的一个优点是：可以通过施加信号或电压阈值来有效地去除任何电子噪声。因此，如果离子流相对小，则最终直方图的质谱中不出现噪声并且可以实现非常好的信噪比。

使用时间数字转换器的另一优点是：单个离子所生成的信号的模拟宽度不加到最终直方图化的质谱中特定质荷比值的离子到达包络的宽度上。由于仅记录离子到达时间，所以最终直方图化的质谱中质量峰的宽度仅取决于每个质量峰的离子到达时间的参差以及离子到达事件所产生的电压脉冲高度相对于信号阈值的变化。

然而，包括具有时间数字转换器系统的离子检测器的常规飞行时间质量分析器的重要缺点是：时间数字转换器不能区分由于单个离子到达离子检测器而产生的信号和由于多个离子同时到达离子检测器而产生的信号。这种区分单个和多个离子到达事件的能力缺乏导致最终直方图或质谱的强度失真。另外，仅在离子检测器的输出信号超过预定电压阈值的情况下才记录离子到达事件。

结合了时间数字转换器系统的公知离子检测器还受困于如下问题：它们在离子到达事件被记录之后表现出恢复时间，在该时间期间，信号必须下降到预定电压信号阈值以下。在此死时间(dead time)期间不能再记录离子到达事件。

在相对大离子流下，在采集期间若干离子基本上同时到达离子检测器的概率可能变得相对可观。因此，死时间效应将导致最终直方图化的质谱中强度和质荷比位置的失真。使用时间数字转换器检测器系统的公知质量分析器因此受困于对于定量应用和定性应用而言具有相对有限动态范围的问题。

与时间数字转换器系统的局限形成对照，可以使用模数转换器系统准确记录多个离子到达事件。模数转换器系统可以记录每个时钟周期的信号强度。

公知模数记录器可以以例如2GHz的速率将信号数字化，同时将信号的强度记录为多达八位的数字值。这对应于每个时间数字化点的强度值0-255。还公知可以以多达10位记录数字强度值的模数转换器，但这样的模数转换器往往具有有限的谱重复率。

模数转换器产生与电子倍增器输出的信号相对应的作为时间的函数的连续强度分布。然后可以将多次采集的飞行时间谱一起求和以产生最终质谱。

模数转换器系统的有利特征是：模数转换器系统可以输出强度值并因此可以通过输出增大的强度值来记录多个同时离子到达事件。相对照，时间数字转换器不能区分基本上同时到达离子检测器的一个或多个离子。

模数转换器不受困于可能与使用检测阈值的时间数字转换器相关联的停滞时间效应。然而，模数转换器受困于独立离子到达的信号的模拟宽度加到离子到达包络的宽度上的问题。因而，与使用基于时间数字转换器的系统所产生的可比较质谱相比，最终求和的或直方图化的质谱的质量分辨率可能减小。

模数转换器还受困于任何电子噪声也将被数字化并且将出现在每次采集所对应的每个飞行时间谱中的问题。然后此噪声将被求和并且将存在于最终的或直方图化的质谱中。因此，相对弱的离子信号可能被掩蔽，而这与使用基于时间数字转换器的系统可获得的检测极限相比可能导致相对差的检测极限。

发明内容

希望提供一种改进的质谱仪和质谱学方法。

根据本发明，提供有一种质谱学方法，包括：

数字化从离子检测器输出的第一信号以产生第一数字化信号；

确定或获得第一数字化信号的二阶微分；并且

根据第一数字化信号的二阶微分来确定一个或多个离子的到达时间。

优选地，第一信号包括输出信号、电压信号、离子信号、离子电流、电压脉冲或电子电流脉冲。

优选地使用模数转换器或瞬态记录器来数字化第一信号。模数转换器或瞬态记录器优选地包括n位模数转换器或瞬态记录器，其中n包括8、10、12、14或16。模数转换器或瞬态记录器优选地具有从包括如下速率的组中选择的采样或采集速率：(i)＜1GHz；(ii)1-2GHz；(iii)2-3GHz；(iv)3-4GHz；(v)4-5GHz；(vi)5-6GHz；(vii)6-7GHz；(viii)7-8GHz；(ix)8-9GHz；(x)9-10GHHz；以及(xi)＞10GHz。优选地，模数转换器或瞬态记录器具有基本上均匀的数字化速率。可替选地，模数转换器或瞬态记录器可以具有基本上非均匀的数字化速率。

该优选方法包括从第一数字化信号减去恒定数或值。如果第一数字化信号的一部分在从第一数字化信号减去恒定数或值之后下降到零以下，则优选地，该方法还包括将第一数字化信号的该部分重置为零。在一组实施例中，该方法包括确定第一数字化信号的一部分是否下降到阈值以下且如果第一数字化信号的该部分下降到阈值以下则将第一数字化信号的该部分重置为零。

优选地，该方法包括平滑第一数字化信号。可以使用移动平均、矩形波串积分器、Savitsky Golay或Hites Biemann算法来平滑第一数字化信号。

根据第一数字化信号的二阶微分来确定一个或多个离子的到达时间的步骤优选地包括确定第一数字化信号的二阶微分的一个或多个零交叉点。此方法还可以包括将离子到达事件的开始时间t1确定或设置为对应于紧接在第一数字化信号的二阶微分下降到零或另一值以下的时间之前或之后的数字化间隔。该优选方法还包括将离子到达事件的结束时间t2确定或设置为对应于紧接在第一数字化信号的二阶微分上升到零或另一值以上的时间之前或之后的数字化间隔。

优选地，该方法还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在第一数字化信号中存在的一个或多个峰的强度。确定在第一数字化信号中存在的一个或多个峰的强度的步骤优选地包括确定由开始时间t1和/或由结束时间t2界定的在第一数字化信号中存在的一个或多个峰的面积。

优选地，该方法还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在第一数字化信号中存在的一个或多个峰的矩。确定与一个或多个离子到达事件相对应的在第一数字化信号中存在的一个或多个峰的矩的步骤优选地包括确定由开始时间t1和/或由结束时间t2界定的峰的矩。

该优选方法包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在第一数字化信号中存在的一个或多个峰的矩心(centroid)时间。优选地，该方法还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在第一数字化信号中存在的一个或多个峰的平均或代表时间。

优选地，该方法还包括存储或汇编与一个或多个离子到达事件相对应的在第一数字化信号中存在的一个或多个峰的平均或代表时间和/或强度的列表。

根据优选实施例，该方法还包括：

数字化从离子检测器输出的一个或多个另外信号以产生一个或多个另外数字化信号；

确定或获得该一个或多个另外数字化信号的二阶微分；并且

根据该一个或多个另外数字化信号的二阶微分来确定一个或多个离子的到达时间。

优选地，该一个或多个另外信号包括一个或多个输出信号、电压信号、离子信号、离子电流、电压脉冲或电子电流脉冲。

优选地使用模数转换器或瞬态记录器来数字化该一个或多个另外信号。模数转换器或瞬态记录器优选地包括n位模数转换器或瞬态记录器，其中n包括8、10、12、14或16。优选地，模数转换器或瞬态记录器具有从包括如下速率的组中选择的采样或采集速率：(i)＜1GHz；(ii)1-2GHz；(iii)2-3GHz；(iv)3-4GHz；(v)4-5GHz；(vi)5-6GHz；(vii)6-7GHz；(viii)7-8GHz；(ix)8-9GHz；(x)9-10GHHz；以及(xi)＞10GHz。模数转换器或瞬态记录器优选地具有基本上均匀的数字化速率。可替选地，模数转换器或瞬态记录器具有基本上非均匀的数字化速率。

优选地，数字化该一个或多个另外信号的步骤包括数字化来自离子检测器的至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000个信号，每个信号对应于独立实验运转或采集。

该优选方法还包括从该一个或多个另外数字化信号中的至少一些或每个数字化信号减去恒定数或值。如果该一个或多个另外数字化信号中的至少一些或每个数字化信号的一部分在从该一个或多个另外数字化信号减去恒定数或值之后下降到零以下，则该方法优选地还包括将该一个或多个另外数字化信号的该部分重置为零。在一组实施例中，该方法包括确定该一个或多个另外数字化信号的一部分是否下降到阈值以下且如果该一个或多个另外数字化信号的该部分下降到阈值以下则将该一个或多个另外数字化信号的该部分重置为零。

该优选方法还包括优选地通过使用移动平均、矩形波串积分器、Savitsky Golay或Hites Biemann算法来平滑该一个或多个另外数字化信号。根据该一个或多个另外数字化信号的二阶微分来确定一个或多个离子的到达时间的步骤优选地包括确定该一个或多个另外数字化信号的二阶微分的一个或多个零交叉点。该方法优选地还包括将离子到达事件的开始时间tn1确定或设置为对应于紧接在该一个或多个另外数字化信号的二阶微分下降到零或另一值以下的时间之前或之后的数字化间隔。优选地，该方法包括将离子到达事件的结束时间tn2确定或设置为对应于紧接在该一个或多个另外数字化信号的二阶微分上升到零或另一值以上的时间之前或之后的数字化间隔。

该优选方法还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在该一个或多个另外数字化信号中存在的一个或多个峰的强度。确定在该一个或多个另外数字化信号中存在的一个或多个峰的强度的步骤优选地包括确定由开始时间tn1和/或结束时间tn2界定的在该一个或多个另外数字化信号中存在的峰的面积。

优选地，还确定与一个或多个离子到达事件相对应的在该一个或多个另外数字化信号中存在的一个或多个峰的矩。确定与一个或多个离子到达事件相对应的在该一个或多个另外数字化信号中存在的一个或多个峰的矩的步骤优选地包括确定由开始时间tn1和/或结束时间tn2界定的该一个或多个另外数字化信号的矩。

优选地，还确定与一个或多个离子到达事件相对应的在该一个或多个另外数字化信号中存在的一个或多个峰的矩心时间。

优选地，该方法包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在该一个或多个另外数字化信号中存在的一个或多个峰的平均或代表时间。

该优选方法包括存储或汇编与一个或多个离子到达事件相对应的该一个或多个另外数字化信号的平均或代表时间和/或强度的列表。

优选地，该方法还包括将涉及与一个或多个离子到达事件相关的第一数字化信号的平均或代表时间和/或强度的数据与涉及与一个或多个离子到达事件相关的该一个或多个另外数字化信号的平均或代表时间和/或强度的数据相组合或整合。优选地，使用移动平均积分器算法、矩形波串积分器算法、Savitsky Golay算法或Hites Biemann算法来将涉及与一个或多个离子到达事件相关的第一数字化信号的平均或代表时间和/或强度的数据与涉及与一个或多个离子到达事件相关的该一个或多个另外数字化信号的平均或代表时间和/或强度的数据相组合或整合。

根据优选实施例，该方法还包括提供或形成连续质谱。优选地，确定或获得连续质谱的二阶微分。该方法优选地还包括根据连续质谱的二阶微分来确定一个或多个离子或质量峰的质量或质荷比。根据连续质谱的二阶微分来确定一个或多个离子或质量峰的质量或质荷比的步骤优选地包括确定连续质谱的二阶微分的一个或多个零交叉点。优选地，该方法还包括将质量峰的开始点T1确定或设置为对应于紧接在连续质谱的二阶微分下降到零或另一值以下的时间点之前或之后的步进间隔。该方法优选地还包括将质量峰的结束点T2确定或设置为对应于紧接在连续质谱的二阶微分上升到零或另一值以上的时间点之前或之后的步进间隔。

该优选方法还包括根据连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的强度。根据连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的强度的步骤优选地包括确定由开始点T1和/或结束点T2界定的质量峰的面积。

该优选方法还包括根据连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的矩。根据连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的矩的步骤优选地包括确定由开始点T1和/或结束点T2界定的质量峰的矩。

优选地，确定来自连续质谱的一个或多个离子或质量峰的矩心时间。还可以确定来自连续质谱的一个或多个离子或质量峰的平均或代表时间。

该优选方法还包括显示或输出质谱。优选地，质谱包括多个质谱数据点，其中每个数据点被认为代表一种离子，且其中每个数据点包括强度值以及质量或质荷比值。

根据一组优选实施例，离子检测器包括微通道板、光电倍增器或电子倍增器装置。离子检测器优选地还包括响应一个或多个离子到达离子检测器而产生电压脉冲的电流-电压转换器或放大器。

该方法优选地还包括提供质量分析器。质量分析器优选地包括：(i)飞行时间(“TOF”)质量分析器；(ii)正交加速飞行时间(“oaTOF”)质量分析器；或(iii)轴向加速飞行时间质量分析器。可替选地，质量分析器可以从包括如下分析器的组中选择：(i)磁式扇形质谱仪；(ii)Paul或3D四极质量分析器；(iii)2D或线性四极质量分析器；(iv)Penning阱质量分析器；(v)离子阱质量分析器；以及(vi)四极质量分析器。

根据本发明，还提供有一种设备，包括：

设置成数字化从离子检测器输出的第一信号以产生第一数字化信号的装置；

设置成确定或获得第一数字化信号的二阶微分的装置；以及

设置成根据第一数字化信号的二阶微分来确定一个或多个离子的到达时间的装置。

优选地，该设备包括从包括如下离子源的组中选择的离子源：(i)电喷雾电离(“ESI”)离子源；(ii)大气压光电离(“APPI”)离子源；(iii)大气压化学电离(“APCI”)离子源；(iv)基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)离子源；(v)激光解吸电离(“LDI”)离子源；(vi)大气压电离(“API”)离子源；(vii)硅上解吸电离(“DIOS”)离子源；(viii)电子冲击(“EI”)离子源；(ix)化学电离(“CI”)离子源；(x)场电离(“FI”)离子源；(xi)场解吸(“FD”)离子源；(xii)感应耦合等离子体(“ICP”)离子源；(xiii)快原子轰击(“FAB”)离子源；(xiv)液体二次离子质谱学(“LSIMS”)离子源；(xv)解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源；(xvi)镍-63放射性离子源；(xvii)大气压基质辅助激光解吸电离离子源；以及(xviii)热喷雾离子源。离子可以是连续的或脉冲的。

该设备优选地还包括质量分析器。质量分析器可以包括：(i)飞行时间(“TOF”)质量分析器；(ii)正交加速飞行时间(“oaTOF”)质量分析器；或(iii)轴向加速飞行时间质量分析器。可替选地，质量分析器从包括如下分析器的组中选择：(i)磁式扇形质谱仪；(ii)Paul或3D四极质量分析器；(iii)2D或线性四极质量分析器；(iv)Penning阱质量分析器；(v)离子阱质量分析器；以及(vi)四极质量分析器。

根据优选实施例，该设备还包括碰撞、裂解或反应装置。碰撞、裂解或反应装置优选地设置成通过碰撞诱发解离(“CID”)使离子裂解。可替选地，碰撞、裂解或反应装置从包括如下装置的组中选择：(i)表面诱发解离(“SID”)裂解装置；(ii)电子转移解离裂解装置；(iii)电子捕获解离裂解装置；(iv)电子碰撞或冲击解离裂解装置；(v)光诱发解离(“PID”)裂解装置；(vi)激光诱发解离裂解装置；(vii)红外辐射诱发解离装置；(viii)紫外辐射诱发解离装置；(ix)喷嘴-分液器(skimmer)接口裂解装置；(x)内源裂解装置；(xi)离子源碰撞诱发解离裂解装置；(xii)热或温度源裂解装置；(xiii)电场诱发裂解装置；(xiv)磁场诱发裂解装置；(xv)酶消化或酶降解裂解装置；(xvi)离子-离子反应裂解装置；(xvii)离子-分子反应裂解装置；(xviii)离子-原子反应裂解装置；(xix)离子-亚稳离子反应裂解装置；(xx)离子-亚稳分子反应裂解装置；(xxi)离子-亚稳原子反应裂解装置；(xxii)用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-离子反应装置；(xxiii)用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-分子反应装置；(xxiv)用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-原子反应装置；(xxv)用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-亚稳离子反应装置；(xxvi)用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-亚稳分子反应装置；以及(xxvii)用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-亚稳原子反应装置。

根据优选实施例，提供了一种包括如上所述设备的质谱仪。

根据本发明的另一方面，提供有一种质谱学方法，包括：

提供多个数据对，每个数据对包括时间、质量或质荷比值以及对应强度值；并且

将至少一些数据对相组合或整合以产生质谱、连续质谱或分立质谱。

根据本发明的另一方面，提供有一种设备，包括：

设置成提供多个数据对的装置，每个数据对包括时间、质量或质荷比值以及对应强度值；以及

设置成将至少一些数据对相组合或整合以产生质谱、连续质谱或分立质谱的装置。

根据本发明的优选实施例，由包括结合了模数转换器的离子检测器的飞行时间质量分析器来采集多个飞行时间谱。所检测的离子信号优选地放大和转换为电压信号。然后优选地使用快速模数转换器来数字化电压信号。然后优选地处理数字化信号。

优选地确定与一个或多个离子到达离子检测器相对应的在数字化信号中存在的分立电压峰的开始时间。类似地，还优选地确定每个分立电压峰的结束时间。优选地确定每个分立电压峰的强度和矩。优选地使用或存储每个电压峰的经确定的开始时间和/或结束时间、每个电压峰的强度和每个电压峰的矩以供进一步处理。

然后优选地以类似方式处理后续采集的数据。执行了多次采集后，然后优选地将多次采集的数据相组合并且优选地形成、创建或汇编与离子到达事件相关的时间和对应强度值的列表。然后优选地整合多次采集的时间和对应强度值以便形成连贯或连续质谱。

优选地进一步处理连贯或连续质谱。优选地确定在连贯或连续质谱中存在的质量峰的强度和质荷比。优选地生成包括离子的质荷比和对应强度值的质谱。

根据优选实施例，优选地确定优选地从离子检测器输出的离子或电压信号的二阶微分。在离子或电压信号中存在的电压峰的开始时间优选地被确定为在数字化信号的二阶微分下降到零以下的时间。类似地，电压峰的结束时间优选地被确定为在数字化信号的二阶微分上升到零以上的时间。

根据次优选实施例，电压峰的开始时间可以被确定为在数字化信号上升到预定阈值以上的时间。类似地，电压峰的结束时间可以被确定为在数字化信号后来下降到预定阈值以下的时间。

优选地根据由电压峰的经确定的开始时间界定的且以电压峰的经确定结束时间结束的所有数字化测量之和来确定电压峰的强度。

对于由电压峰的开始时间和结束时间界定的所有数字化测量而言，优选地根据每个数字化测量与该数字化测量和电压峰的开始时间或电压峰的结束之间的数字化时间间隔数目的乘积之和来确定电压峰的矩。

可替选地，在通过从电压峰的开始时间到电压峰的结束时间将每个相继的数字化测量相加来逐个时间间隔地渐次计算峰强度时，可以根据电压峰的运转强度之和来确定电压峰的矩。

优选地记录并且优选地使用每次采集的每个电压峰的开始时间和/或结束时间、每个电压峰的强度和每个电压峰的矩。

优选地使用电压峰的开始时间和/或结束时间、电压峰的强度和电压峰的矩来计算由离子检测器检测的一个或多个离子的代表或平均飞行时间。然后可以优选地记录或存储代表或平均飞行时间以供进一步处理。

可以通过将电压峰的矩除以电压峰的强度以便确定电压峰的矩心时间来确定一个或多个离子的代表或平均时间。然后在适当时可以将电压峰的矩心时间与电压峰的开始时间相加或者可以从电压峰的结束时间减去电压峰的矩心时间。有利地，可以将代表或平均飞行时间计算到比数字化时间间隔的精度更高的精度。

优选地存储与每次采集的每个电压峰相关联的代表或平均飞行时间和对应强度值。然后优选地将多次采集的数据汇集或组合成包括时间和对应强度值的单个数据集。

然后优选地处理包括多次采集的代表或平均飞行时间和对应强度值的单个数据集，使得数据被优选地整合以形成单个连贯或连续质谱。根据一个实施例，可以使用积分算法来整合时间和强度对。根据一个实施例，可以通过矩形波串积分器、移动平均算法或另一积分算法的一个或多个遍次来整合数据。

所得单个连贯或连续质谱优选地包括均匀或非均匀时间、质量或质荷比间隔的连续强度。如果单个连贯或连续质谱包括均匀时间间隔的连续强度，则这些时间间隔可以对应于或可以不对应于模数转换器的数字化时间间隔的简分数或整数倍。

根据优选实施例，强度数据间隔的频率优选地使得质量峰内强度数据间隔的数目大于四、更优选地大于八。根据一个实施例，质量峰内强度数据间隔的数目可以是十六或更大。

然后可以优选地进一步处理所得单个连贯或连续质谱，使得质谱数据优选地减少为飞行时间、质量或质荷比值和对应强度值。

根据优选实施例，优选地以与如下方式相似的方式处理单个连贯或连续质谱：优选地处理每次采集的电压信号以便将连贯或连续质谱减少为多个飞行时间和相关联强度值。可以产生或输出分立质谱。

根据优选实施例，优选地确定在连贯质谱中观察到的每个质量或数据峰的开始时间或点。类似地，还优选地确定每个质量或数据峰的结束时间或点。然后优选地获得每个质量或数据峰的强度。还优选地获得每个质量或数据峰的矩。优选地根据质量或数据峰的开始时间或点和/或质量数据峰的结束时间或点、数据峰合成强度以及质量或数据峰的合成矩来优选地获得每个质量或数据峰的飞行时间。

质量或数据峰的开始时间或点可以被确定为连贯或连续质谱上升到预定阈值以上的时间。质量或数据峰的后续结束时间或点可以被确定为连贯或连续质谱下降到预定阈值以下的时间。

可替选地，质量或数据峰的开始时间或点可以被确定为连贯或连续质谱的二阶微分下降到零以下的时间或点。类似地，质量或数据峰的结束时间或点可以被确定为连贯或连续质谱的二阶微分后来上升到零以上的时间或点。

可以根据由质量或数据峰的开始时间或点和质量或数据峰的结束时间或点界定的所有质量或数据峰的强度之和来确定质量或数据峰的合成强度。

对于由质量或数据峰的开始时间或点和结束时间或点界定的所有质量或数据点而言，优选地根据每个质量或数据点强度与质量或数据峰飞行时间和开始时间或点或结束时间或点之间的时间差的乘积之和来确定每个质量或数据峰的合成矩。

可以通过将质量或数据峰的合成矩除以质量或数据峰的合成强度以确定质量或数据峰的矩心时间来确定质量或数据峰的飞行时间。然后在适当时优选地将质量或数据峰的矩心时间与质量或数据峰的开始时间或点相加，或者从质量或数据峰的结束时间或点减去质量或数据峰的矩心时间。可以将质量或数据峰的飞行时间计算到比数字化时间间隔的精度更高的精度以及比每个质量或数据峰的精度更高的精度。

然后质量或数据峰的飞行时间和对应强度值的集合可以转换成质量或质荷比值和对应强度值的集合。通过使用根据校准过程导出的关系对数据进行转换，可以执行飞行时间数据到质量或质荷比数据的转换，而这在本领域中众所周知。

附图说明

现在将仅通过例子以及参照附图来描述本发明的各实施例，在附图中：

图1示出了通过使用MALDI离子源使样品离子化并且使用正交加速飞行时间质量分析器对所得离子进行质量分析来采集到的聚乙二醇的原始未处理质谱的一部分；

图2示出了从单次实验运转采集的并且与其它谱一起求和以形成图1中所示合成质谱的谱；

图3示出了在根据优选实施例加以处理以提供形式为质荷和强度对的数据之后的图2中所示谱；

图4示出了将48个独立处理的飞行时间质谱求和或组合的结果；

图5示出了使用矩形波串积分算法将图4中所示数据对整合以便形成连续质谱的结果；

图6示出了图5中所示连续质谱的二阶微分；以及

图7示出了通过将图5中所示连续质谱减少为分立质谱根据图4中所示数据导出的所得质量峰。

具体实施方式

优选实施例涉及一种质谱学方法。优选地提供飞行时间质量分析器，该飞行时间质量分析器优选地包括合并了模数转换器而不是常规时间数字转换器的检测器系统。离子优选地由飞行时间质量分析器进行质量分析并且离子优选地由离子检测器检测。离子检测器优选地包括微通道板(MCP)电子倍增器组件。优选地提供电流-电压转换器或放大器，该电流-电压转换器或放大器响应从微通道板离子检测器输出的电子脉冲来产生电压脉冲或信号。响应单个离子到达离子检测器的电压脉冲或信号具有1ns到3ns的半高宽。

优选地使用例如快速8位瞬态记录器或模数转换器(ADC)来数字化因一个或多个离子到达飞行时间质量分析器的离子检测器而产生的电压脉冲或信号。瞬态记录器或模数转换器的采样速率优选地为1GHz或更快。

电压脉冲或信号可受制于信号阈值设置，其中优选地从来自模数转换器的每个输出数中减去恒定数或值以便去除任何模数转换器噪声的大部分。如果信号在减去恒定数或值之后变为负数，则优选地将信号的该部分重置为零。

可以优选地将平滑算法如移动平均或矩形波串积分器算法应用于数据。可替选地，可以使用Savitsky Golay算法、Hites Biemann算法或另一类型的平滑算法。例如，具有三个数字化间隔窗的移动平均平滑的单个遍次由下式给出：

s(i)＝m(i-1)+m(i)+m(i+1) (1)

其中m(i)是在模数转换器时间仓i中记录的以位(比特)为单位的强度值，s(i)是平滑过程的结果。

可以将平滑算法的多个遍次应用于数据。然后优选地获得或确定优选平滑数据的二阶微分。

优选地确定二阶微分的零交叉点并优选地使用这些零交叉点来指示或确定每个观察到的电压峰或离子信号峰的开始时间和结束时间。如果噪声电平在整个飞行时间谱中并非恒定或者如果噪声电平在独立飞行时间谱之间波动，则此峰定位方法特别有利。

移动窗为三个数字化间隔的简单差值计算将产生数字化信号的一阶微分D1(i)，其可以由下式表达：

D1(i)＝s(i+1)-s(i-1) (2)

其中s(i)是针对时间仓i输入的任何平滑过程的结果。

然后优选地以三个数字化间隔的移动窗来优选地重复差值计算。相应地将产生一阶微分D1(i)的二阶微分D2(i)。这可以由下式表达：

D2(i)＝D1(i+1)-D1(i-1) (3)

二阶微分可因此由下式表达：

D2(i)＝s(i+2)-2.s(i)+s(i-2) (4)

可以用不同的移动窗宽度来执行此差值计算。差值窗的宽度相对于电压脉冲半高宽的宽度优选地在33％到100％之间，且更优选地约为67％。

优选地将二阶微分D2(i)积分以对观察到的电压峰的开始时间和结束时间进行定位或确定。电压峰的开始时间t1可以取为紧接在二阶微分下降到零以下之后的数字化间隔。电压峰值的结束时间t2可以取为紧接在二阶微分上升到零以上之前的数字化间隔。可替选地，电压峰的开始时间t1可以取为紧接在二阶微分下降到零以下之前的数字化间隔而电压峰值的结束时间t2可以取为紧接在二阶微分上升到零以上之后的数字化间隔。

在次优选实施例中，可以根据在模数转换器输出的值m(i)上升到阈值水平以上的数字化时间导出电压峰开始时间t1。类似地，可以根据在模数转换器输出的值m(i)下降到阈值水平以下的数字化时间导出电压峰结束时间t2。

确定了电压峰或离子信号峰的开始时间和结束时间后，然后可以优选地确定由开始和结束时间界定的电压峰或离子信号峰的强度和矩。

电压或离子信号的峰强度优选地对应于信号的面积并且优选地由下式描述：

I = Σ_{i = t 1}^{i = t 2} m_{i} - - - (5)

其中I是经确定的电压峰强度，m_i是在模数转换器时间仓i中记录的以位(比特)为单位的强度，t1是电压峰开始处模数转换器数字化时间仓的编号，t2是电压峰结束处模数转换器数字化时间仓的编号。

关于电压峰开始的矩M₁优选地由下式描述：

M_{1} = Σ_{i = t 1}^{i = t 2} m_{i} - i - - - (6)

关于电压峰结束的矩M₂优选地由下式描述：

M_{2} = Σ_{i = t 1}^{i = t 2} m_{i} . (δt - i + 1) - - - (7)

其中δt＝(t2-t1)

尤为感兴趣的是关于电压峰结束的矩M₂的计算。可替选地，可以使用下式来计算它：

M_{2} = \underset{i}{Σ} Σ_{i = t 1}^{i = t 2} m_{i} - - - (8)

次后一等式提供了执行起来很快的计算形式。它可以改写成如下形式：

M_{2} = Σ_{i = t 1}^{i = t 2} I_{i} - - - (9)

其中I_i是在执行等式5时的每个阶段计算的强度。

因此可以在计算强度时计算矩。优选地通过对计算强度时的每个阶段的强度的累计进行求和来获得矩。

此类计算可以根据优选实施例使用现场可编程门阵列(FPGA)来非常迅速地执行，在FPGA中，可以以基本上并行的方式执行对大数组的数据的计算。

优选地记录所计算的强度和矩值以及与电压峰或离子信号的开始和/或结束相对应的时间仓的编号以供进一步处理。

电压峰关于峰开始的矩心时间C₁可以根据下式来计算：

C_{1} = \frac{M_{1}}{I} - - - (10)

如果被记录为电压峰开始的时间仓为t1，则与电压峰相关联的代表或平均时间t为：

t＝t1+C₁ (11)

另一方面，电压峰关于峰结束的矩心时间C₂可以根据下式来计算：

C_{2} = \frac{M_{2}}{I} - - - (12)

如果被记录为电压峰结束的时间仓为t2，则与电压峰相关联的代表或平均时间t为：

t＝t2-C₃ (13)

t的计算值的精度依赖于在等式10或12中计算的除法的精度。除法计算与在此过程中的其它计算相比相对缓慢，而所需精度越高，计算时间就越长。

根据一个实施例，可以记录t1和/或t2、I和M₁或M₂的值并且可以离线计算t的值。此方法允许计算t至所需的精度。尽管如此，在一些情况下，实时计算t的值也可能是实用的。

每个电压峰或离子信号的平均时间t和强度I的值优选地作为列表存储在计算机存储器内。

单个飞行时间谱可以包括归因于多个离子到达的电压信号。优选地转化每个电压信号以产生时间值和强度值。然后时间和强度值优选地以列表存储。

根据优选实施例，获得另外的谱，并且根据优选实施例，优选地处理每个谱。然后根据每个后续飞行时间实验生成的时间和强度优选地添加到列表。

在已记录了特定数目的飞行时间谱之后，优选地以保持每个独立测量的精度的方式将时间和强度的独立值相组合或整合。然后经组合的列表可以显示为单个连续质谱。

在优选实施例中，优选地分析电压峰强度和平均或代表飞行时间对的列表以确定质量峰的存在。然后优选地确定每个质量或质荷比峰的强度、飞行时间和质量，从而使得能够产生质谱。

检测电压强度时间对的列表内质量峰的存在的优选方法是使用差值计算以便获得二阶微分。然而，在可以进行此计算之前必须先使用积分算法来处理数据以形成连续质谱。

根据优选实施例，优选地将产生自多个谱的强度和飞行时间值汇集成单个列表。然后优选地使用例如移动平均或矩形波串积分器算法来处理合成数据集。移动窗优选地具有时间宽度W(t)，且该窗的步进时间增量为S(t)。W(t)和S(t)可以是彼此完全独立并且完全独立于模数转换器数字化间隔的指定值。W(t)和S(t)可以具有恒定值或者可以是时间的可变函数。

根据优选实施例，积分窗相对于质量峰半高宽的宽度W(t)优选地在33％到100％之间，且更优选地约为67％。步长间隔S(t)优选地使得质量峰内步长数目至少为四或更优选地至少为八，且甚至更优选地为十六或更大。

优选地对每个窗内的强度数据求和，并且优选地将每个强度和连同计算该和的步长所对应的时间间隔一起记录。

如果n是时间为T(n)的步进间隔S(t)的步长数目，则简单移动平均或矩形波串积分器算法的第一遍次的和G(n)由下式给出：

G (n) = Σ_{i = T (n) - 0.5 . \cdot (T)}^{i = T (n) + 0.5 . W (T)} I (t) - - - (14)

其中T(n)是在步进间隔S(t)的n个步长之后的时间，I(t)是以平均或代表飞行时间t记录的电压峰的强度，W(T)是在时间T(n)的积分窗宽度，G(n)是飞行时间在约位于时间T(n)中心的积分窗W(T)内的所有电压峰强度之和。

根据一个实施例，可以对数据应用积分算法的多个遍次。然后优选地提供平滑连续合成数据集，然后可以优选地进一步分析此合成数据集或连续质谱。

根据优选实施例，可以确定平滑连续合成数据集或连续质谱的二阶微分。

优选地确定连续质谱的二阶微分的零交叉点。二阶微分的零交叉点指示了合成连续数据集或质谱中质量峰的开始时间和结束时间。

可以通过两个连续差值计算来确定一阶和二阶微分。例如，移动窗为3个步长间隔的差值计算将产生连续数据G的一阶微分H1(n)并且可以由下式表示：

H1(n)＝G(n+1)-G(n-1) (15)

其中G(n)是在步长n的积分算法的一个或多个遍次的最终和。

如果再次以3个数字化间隔的移动窗来重复此简单差值计算，则这将产生一阶微分H1(n)的二阶微分H2(n)。这可以由下式表示：

H2(i)＝H1(i+1)-H1(i-1) (16)

两个差值计算的组合可以由下式表示：

H2(n)＝G(n+2)-2.G(n)+G(n-2) (17)

可以用不同的移动窗宽度来执行此差值计算。差值窗的宽度相对于质量峰半高宽的宽度优选地在33％到100％之间，且优选地约为67％。

优选地使用二阶微分H2(n)来对在连续质谱中观察到的质量峰的开始时间和结束时间进行定位。质量峰的开始时间T1优选地为在其之后二阶微分下降到零以下的步进间隔。质量峰的结束时间T2优选地为在其之前二阶微分上升到零以上的步进间隔。可替选地，质量峰的开始时间T1优选地为在其之前二阶微分下降到零以下的步进间隔，而质量峰的结束时间T2优选地为在其之后二阶微分上升到零以上的步进间隔。在又另一实施例中，根据二阶微分下降到零以下之前和之后的步进间隔内插质量峰的开始时间T1，且根据二阶微分上升到零以上之前和之后的步进间隔内插质量峰的结束时间T2。

在次优选实施例中，根据积分过程输出值G上升到阈值水平以上并且后来下降到阈值水平以下的步进时间导出质量峰开始时间T1和质量峰结束时间T2。

确定了质量峰的开始时间和结束时间后，优选地确定与界定区域内质量峰的强度和矩相对应的值。优选地根据由质量峰开始时间和质量峰结束时间界定的电压峰的强度和飞行时间来确定质量峰的强度和矩。

质量峰强度对应于由质量峰开始时间和质量峰结束时间界定的强度值之和，并且可以由下式描述：

A = Σ_{i = T 1}^{i = T 2} I_{t} - - - (18)

其中A是质量峰强度，I_t是飞行时间为t的电压峰的强度，T1是质量峰的开始时间，T2是质量峰的结束时间。

每个质量峰的矩根据由质量峰开始时间和质量峰结束时间界定的所有电压峰的矩之和来确定。

质量峰关于峰开始的矩B₁根据每个电压峰相对于峰开始的强度和时间差来确定，并且由下式给出：

B_{1} = Σ_{i = T 1}^{i = T 2} I_{t} . (t - T 1) - - - (19)

为完备性起见，关于峰结束的矩B₂由下式给出：

B_{2} = Σ_{i = T 1}^{i = T 2} I_{t} . (T 2 - i) - - - (20)

然而，与计算关于峰开始的矩B₁不同，计算关于峰结束的矩B₂没有特别的优点。

与质量峰相关联的代表或平均时间Tpk由下式给出：

Tpk = (T 1 + \frac{B_{1}}{A}) = (T 2 - \frac{B_{2}}{A}) - - - (21)

Tpk的计算值的精度依赖于等式21中计算的除法的精度，并且可以被计算到任意所需精度。

每个质量峰的值Tpk和A优选地作为列表存储在计算机存储器内。质量峰的列表可以是利用它们的飞行时间以及根据校准过程导出的飞行时间与质量之间关系的指定质量或质荷比。这样的校准过程在本领域中是众所周知的。

飞行时间质谱仪的时间-质量关系的最简单形式如下面所示：

M＝k.(t+t^*)² (22)

其中t^*是等价于飞行时间偏移的仪器参数，k是常数，M是在时间t的质荷比。

可以对数据应用更复杂的校准算法。例如，可以使用在GB-2401721(Micromass)或GB-2405991(Micromass)中公开的校准过程。

根据次优选实施例，每个电压峰所关联的时间值可以如上所述在积分过程之前以及在电压峰强度时间对转换成单个连续质谱之前转换成质量值。积分窗W(m)和/或步进间隔S(m)可以每个都设置为恒定值或质量的函数。例如，步进间隔函数S(m)可以设置成给出基本上恒定的每个质谱峰内的步长数目。

此方法具有若干优于其它公知方法的优点。相对于使用信号的最大值或顶点的简单测量的其它设置而言，优选地改进了测量的精度和准确度。这是使用在测量中记录的基本上整个信号(与仅在顶点或靠近顶点测量不同)的结果。该优选方法还给出当离子信号由于两个或更多离子在基本上相似时间到达而不对称时的平均到达时间的准确表示。信号最大值测量将不再反映这些信号的平均到达时间或相对强度。

可以用比模数转换器的数字化速率所施加的原始精度更高的精度来计算每个检测离子所关联的时间值t。例如，对于2.5ns的电压峰半高宽和2GHz的模数转换器数字化速率，通常可以计算飞行时间到±125ps或更高的精度。

本发明优选实施例的一个重要方面是：可以以与ADC数字化间隔或ADC数字化间隔的简分数所提供的精度相比大为提高的精度来存储电压峰时间。

根据本发明的一个实施例，可以处理数据以便产生其中每个质谱峰(离子到达包络)内步长间隔数目基本上恒定的最终谱。已知道，对于使用恒定数字化间隔来记录的或者使用恒定仓宽度的直方图技术根据许多飞行时间谱构造的飞行时间谱，每质量峰(离子到达包络)的点数随质量增加。此效应可能使进一步处理复杂化并且可能导致要存储数据量的不必要增加。根据此实施例，没有对步进间隔选择的约束，且步进间隔函数可以设置为获得每个质量峰内恒定数目的步长。

以下分析说明了这样的步进间隔函数的一个例子。除了低质荷比值之外，正交加速飞行时间质谱的分辨率R关于质荷比基本上恒定：

R = \frac{t}{2 Δt} - - - (23)

其中R是质量分辨率，t是质量峰的飞行时间，Δt是形成质量峰的离子到达包络的宽度。

在分辨率近似恒定的情况下，峰宽度与飞行时间t成比例：

Δt = \frac{t}{2 R} - - - (24)

因而，为了获得质量峰内近似恒定数目的步长，步长间隔S(t)需要近似地与飞行时间t成比例地增大。

对于分辨率与质量之间关系更复杂的质谱仪，使用与步进间隔S(t)和飞行时间t相关的更复杂函数可能是所希望的。

现在参照一些实验数据来说明本发明的优选实施例。

图1示出了聚乙二醇样品的质谱的一部分。使用基质辅助激光解吸电离(MALDI)离子源使该样品电离。使用正交加速飞行时间质量分析器来采集质谱。图1中所示质谱是对通过发射激光48次(即获得48个独立采集)而生成的48个独立飞行时间谱进行简单组合或求和的结果。使用2GHz8位模数转换器来采集或记录谱。

图2示出了与图1中所示质荷比范围相同的质荷比范围内的独立谱。信号因独立离子到达离子检测器而产生。

图3示出了根据本发明实施例通过使用平滑窗为七个时间数字化点的二遍次移动平均平滑(等式1)来处理图2中所示独立谱的结果。然后使用三点移动窗差值计算(等式4)对经平滑信号进行二阶微分。二阶微分的零交叉点被确定为谱内感兴趣信号的开始点和结束点。使用等式12来确定每个信号的矩心。记录每个检测信号的强度以及等式13所确定的时间。以强度-时间对的形式在图3中示出了所得的经处理质谱数据。每个离子到达的矩心的确定的精度高于模数转换器的独立时间间隔所提供的精度。

图4示出了根据将每个都使用上文结合图3描述的方法预处理了的48个独立谱相组合的优选实施例的结果。将包括强度-时间对的48个数据集相组合以形成包括多个强度-时间对的合成数据集。

提供或获得了如图4中所示的合成数据集后，然后根据优选实施例优选地使用矩形波串积分算法的两个遍次来整合合成数据集。根据一个实施例，积分算法可以具有615ps的宽度和246ns的步长间隔。在图5中示出了所得的经整合和平滑的数据集或连续质谱。可以看出，与如图1中所示组合原始模数转换器数据相比，谱内的质量分辨率和信噪比大为改进。

图6示出了图5中所示单个经处理连续质谱的二阶微分。二阶微分使用1.23ns的移动窗来导出。使用二阶微分的零交叉点来确定连续质谱内观察到的质量峰的开始点和结束点。

图7示出了将图4中所示48个谱整合为连续质谱、然后将连续质谱减少为分立质谱而得到的最终质荷比和强度值。使用等式21来确定每个质量峰的飞行时间，且使用等式18来确定每个质量峰的强度。

对于图1-7中所示所有谱，已利用从简单校准过程导出的时间-质量关系将时间轴转换成质荷比轴。在所示质量处，0.5ns的ADC数字化间隔近似等价于质量的0.065道尔顿。

根据优选实施例，飞行时间检测器(二次电子倍增器)可以包括微通道板、光电倍增器或电子倍增器或这些类型检测器的组合。

ADC的数字化速率可以是均匀的或非均匀的。

根据本发明的实施例，将若干电压峰的计算强度I和飞行时间t组合成单个代表峰可能是所希望的。如果谱中电压峰的数目多并且/或者谱数目多，则电压峰的最终总数可能变得非常多。因此，减少此数目以便减少存储器要求和后续处理时间可能有时候是有利的。

单个代表峰优选地由这样的电压峰成分构成，这些电压峰成分的时间范围足够窄，使得不危害数据的完整性并且使得质谱维持它们的分辨率。希望质量峰开始和结束时间仍然可以以这样的准确度来确定，该准确度足以使得所得质量峰由原本不会发生这种峰合并的基本上相同的电压峰构成。单个代表峰优选地具有准确地代表所有电压峰成分的组合强度和组合加权飞行时间的强度和飞行时间。所得质量峰的强度和飞行时间无论数据处理中是否发生了某种电压峰合并都优选地基本上相同。

虽然已参照优选实施例描述了本发明，但是本领域技术人员应理解，在不脱离如在所附权利要求中阐明的本发明范围的情况下可以对上文讨论的特定实施例进行形式和细节上的各种改变。

Claims

1.一种质谱学方法，包括：

确定或获得所述第一数字化信号的二阶微分；并且

根据所述第一数字化信号的所述二阶微分来确定一个或多个离子的到达时间。

2.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一信号包括输出信号、电压信号、离子信号、离子电流、电压脉冲或电子电流脉冲。

3.如权利要求1或2所述的方法，包括使用模数转换器或瞬态记录器来数字化所述第一信号。

4.如权利要求3所述的方法，其中，所述模数转换器或瞬态记录器包括n位模数转换器或瞬态记录器，其中，n包括8、10、12、14或16。

5.如权利要求3或4所述的方法，其中，所述模数转换器或瞬态记录器具有从包括如下速率的组中选择的采样或采集速率：(i)＜1GHz；(ii)1-2GHz；(iii)2-3GHz；(iv)3-4GHz；(v)4-5GHz；(vi)5-6GHz；(vii)6-7GHz；(viii)7-8GHz；(ix)8-9GHz；(x)9-10GHHz；以及(xi)＞10GHz。

6.如权利要求3、4或5中任一权利要求所述的方法，其中，所述模数转换器或瞬态记录器具有基本上均匀的数字化速率。

7.如权利要求3、4或5中任一权利要求所述的方法，其中，所述模数转换器或瞬态记录器具有基本上非均匀的数字化速率。

8.如任一前述权利要求所述的方法，还包括从所述第一数字化信号减去恒定数或值。

9.如权利要求8所述的方法，其中，如果所述第一数字化信号的一部分在从所述第一数字化信号减去恒定数或值之后下降到零以下，则所述方法还包括将所述第一数字化信号的所述部分重置为零。

10.如任一前述权利要求所述的方法，还包括确定所述第一数字化信号的一部分是否下降到阈值以下且如果所述第一数字化信号的所述部分下降到所述阈值以下则将所述第一数字化信号的所述部分重置为零。

11.如任一前述权利要求所述的方法，还包括平滑所述第一数字化信号。

12.如权利要求11所述的方法，还包括使用移动平均、矩形波串积分器、Savitsky Golay或Hites Biemann算法来平滑所述第一数字化信号。

13.如任一前述权利要求所述的方法，其中，根据所述第一数字化信号的所述二阶微分来确定一个或多个离子的到达时间的所述步骤包括确定所述第一数字化信号的所述二阶微分的一个或多个零交叉点。

14.如权利要求13所述的方法，还包括将离子到达事件的开始时间t1确定或设置为对应于紧接在所述第一数字化信号的所述二阶微分下降到零或另一值以下的时间之前或之后的数字化间隔。

15.如权利要求13或14所述的方法，还包括将离子到达事件的结束时间t2确定或设置为对应于紧接在所述第一数字化信号的所述二阶微分上升到零或另一值以上的时间之前或之后的数字化间隔。

16.如任一前述权利要求所述的方法，还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在所述第一数字化信号中存在的一个或多个峰的强度。

17.如权利要求16所述的方法，其中，确定在所述第一数字化信号中存在的一个或多个峰的强度的所述步骤包括确定由所述开始时间t1和/或由所述结束时间t2界定的在所述第一数字化信号中存在的所述一个或多个峰的面积。

18.如任一前述权利要求所述的方法，还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在所述第一数字化信号中存在的一个或多个峰的矩。

19.如权利要求18所述的方法，其中，确定与一个或多个离子到达事件相对应的在所述第一数字化信号中存在的一个或多个峰的矩的所述步骤包括确定由所述开始时间t1和/或由所述结束时间t2界定的峰的矩。

20.如任一前述权利要求所述的方法，还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在所述第一数字化信号中存在的一个或多个峰的矩心时间。

21.如任一前述权利要求所述的方法，还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在所述第一数字化信号中存在的一个或多个峰的平均或代表时间。

22.如任一前述权利要求所述的方法，还包括存储或汇编与一个或多个离子到达事件相对应的在所述第一数字化信号中存在的一个或多个峰的平均或代表时间和/或强度的列表。

23.如任一前述权利要求所述的方法，还包括：

数字化从所述离子检测器输出的一个或多个另外信号以产生一个或多个另外数字化信号；

确定或获得所述一个或多个另外数字化信号的二阶微分；并且

根据所述一个或多个另外数字化信号的所述二阶微分来确定一个或多个离子的到达时间。

24.如权利要求23所述的方法，其中，所述一个或多个另外信号包括一个或多个输出信号、电压信号、离子信号、离子电流、电压脉冲或电子电流脉冲。

25.如权利要求23或24所述的方法，包括使用模数转换器或瞬态记录器来数字化所述一个或多个另外信号。

26.如权利要求25所述的方法，其中，所述模数转换器或瞬态记录器包括n位模数转换器或瞬态记录器，其中，n包括8、10、12、14或16。

27.如权利要求25或26所述的方法，其中，所述模数转换器或瞬态记录器具有从包括如下速率的组中选择的采样或采集速率：(i)＜1GHz；(ii)1-2GHz；(iii)2-3GHz；(iv)3-4GHz；(v)4-5GHz；(vi)5-6GHz；(vii)6-7GHz；(viii)7-8GHz；(ix)8-9GHz；(x)9-10GHHz；以及(xi)＞10GHz。

28.如权利要求25、26或27中任一权利要求所述的方法，其中，所述模数转换器或瞬态记录器具有基本上均匀的数字化速率。

29.如权利要求25、26或27中任一权利要求所述的方法，其中，所述模数转换器或瞬态记录器具有基本上非均匀的数字化速率。

30.如权利要求23-29中任一权利要求所述的方法，其中，数字化所述一个或多个另外信号的所述步骤包括数字化来自所述离子检测器的至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000个信号，每个信号对应于独立实验运转或采集。

31.如权利要求23-30中任一权利要求所述的方法，还包括从所述一个或多个另外数字化信号中的至少一些或每个数字化信号减去恒定数或值。

32.如权利要求31所述的方法，其中，如果所述一个或多个另外数字化信号中的至少一些或每个数字化信号的一部分在从所述一个或多个另外数字化信号减去恒定数或值之后下降到零以下，则所述方法还包括将所述一个或多个另外数字化信号的所述部分重置为零。

33.如权利要求23-32中任一权利要求所述的方法，还包括确定所述一个或多个另外数字化信号的一部分是否下降到阈值以下且如果所述一个或多个另外数字化信号的所述部分下降到所述阈值以下则将所述一个或多个另外数字化信号的所述部分重置为零。

34.如权利要求23-33中任一权利要求所述的方法，还包括平滑所述一个或多个另外数字化信号。

35.如权利要求34所述的方法，还包括使用移动平均、矩形波串积分器、Savitsky Golay或Hites Biemann算法来平滑所述一个或多个另外数字化信号。

36.如权利要求23-35中任一权利要求所述的方法，其中，根据所述一个或多个另外数字化信号的所述二阶微分来确定一个或多个离子的到达时间的所述步骤包括确定所述一个或多个另外数字化信号的所述二阶微分的一个或多个零交叉点。

37.如权利要求36所述的方法，还包括将离子到达事件的开始时间tn1确定或设置为对应于紧接在所述一个或多个另外数字化信号的所述二阶微分下降到零或另一值以下的时间之前或之后的数字化间隔。

38.如权利要求36或37所述的方法，还包括将离子到达事件的结束时间tn2确定或设置为对应于紧接在所述一个或多个另外数字化信号的所述二阶微分上升到零或另一值以上的时间之前或之后的数字化间隔。

39.如权利要求23-38中任一权利要求所述的方法，还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在所述一个或多个另外数字化信号中存在的所述一个或多个峰的强度。

40.如权利要求39所述的方法，其中，确定在所述一个或多个另外数字化信号中存在的一个或多个峰的强度的所述步骤包括确定由所述开始时间tn1和/或所述结束时间tn2界定的在所述一个或多个另外数字化信号中存在的所述峰的面积。

41.如权利要求23-40中任一权利要求所述的方法，还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在所述一个或多个另外数字化信号中存在的一个或多个峰的矩。

42.如权利要求41所述的方法，其中，确定与一个或多个离子到达事件相对应的在所述一个或多个另外数字化信号中存在的所述一个或多个峰的矩的所述步骤包括确定由所述开始时间tn1和/或所述结束时间tn2界定的所述一个或多个另外数字化信号的矩。

43.如权利要求23-42中任一权利要求所述的方法，还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在所述一个或多个另外数字化信号中存在的所述一个或多个峰的矩心时间。

44.如权利要求23-43中任一权利要求的方法，还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在所述一个或多个另外数字化信号中存在的一个或多个峰的平均或代表时间。

45.如权利要求23-44中任一权利要求的方法，还包括存储或汇编与一个或多个离子到达事件相对应的所述一个或多个另外数字化信号的平均或代表时间和/或强度的列表。

46.如权利要求23-45中任一权利要求的方法，还包括将涉及与一个或多个离子到达事件相关的所述第一数字化信号的所述平均或代表时间和/或强度的数据与涉及与一个或多个离子到达事件相关的所述一个或多个另外数字化信号的所述平均或代表时间和/或强度的数据相组合或整合。

47.如权利要求46所述的方法，还包括使用移动平均积分器算法、矩形波串积分器算法、Savitsky Golay算法或Hites Biemann算法来将涉及与一个或多个离子到达事件相关的所述第一数字化信号的所述平均或代表时间和/或强度的数据与涉及与一个或多个离子到达事件相关的所述一个或多个另外数字化信号的所述平均或代表时间和/或强度的数据相组合或整合。

48.如权利要求46或47所述的方法，还包括提供或形成连续质谱。

49.如权利要求48所述的方法，还包括确定或获得所述连续质谱的二阶微分。

50.如权利要求49所述的方法，还包括根据所述连续质谱的所述二阶微分来确定一个或多个离子或质量峰的质量或质荷比。

51.如权利要求50所述的方法，其中，根据所述连续质谱的所述二阶微分来确定一个或多个离子或质量峰的质量或质荷比的所述步骤包括确定所述连续质谱的所述二阶微分的一个或多个零交叉点。

52.如权利要求51所述的方法，还包括将质量峰的开始点T1确定或设置为对应于紧接在所述连续质谱的所述二阶微分下降到零或另一值以下的时间点之前或之后的步进间隔。

53.如权利要求51或52所述的方法，还包括将质量峰的结束点T2确定或设置为对应于紧接在所述连续质谱的所述二阶微分上升到零或另一值以上的时间点之前或之后的步进间隔。

54.如权利要求48-53中任一权利要求所述的方法，还包括根据所述连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的强度。

55.如权利要求54所述的方法，其中，根据所述连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的强度的所述步骤包括确定由所述开始点T1和/或所述结束点T2界定的质量峰的面积。

56.如权利要求48-55中任一权利要求所述的方法，还包括根据所述连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的矩。

57.如权利要求56所述的方法，其中，根据所述连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的矩的所述步骤包括确定由所述开始点T1和/或所述结束点T2界定的质量峰的矩。

58.如权利要求48-57中任一权利要求所述的方法，还包括根据所述连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的矩心时间。

59.如权利要求48-58中任一权利要求的方法，还包括根据所述连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的平均或代表时间。

60.如权利要求48-59中任一权利要求的方法，还包括显示或输出质谱。

61.如权利要求60所述的方法，其中，所述质谱包括多个质谱数据点，其中，每个数据点被认为代表一种离子，且其中，每个数据点包括强度值以及质量或质荷比值。

62.如任一前述权利要求所述的方法，其中，所述离子检测器包括微通道板、光电倍增器或电子倍增器装置。

63.如任一前述权利要求所述的方法，其中，所述离子检测器还包括响应于一个或多个离子到达所述离子检测器而产生电压脉冲的电流-电压转换器或放大器。

64.如任一前述权利要求所述的方法，还包括提供质量分析器。

65.如权利要求64所述的方法，其中，所述质量分析器包括：(i)飞行时间(“TOF”)质量分析器；(ii)正交加速飞行时间(“oaTOF”)质量分析器；或(iii)轴向加速飞行时间质量分析器。

66.如权利要求64所述的方法，其中，所述质量分析器从包括如下分析器的组中选择：(i)磁式扇形质谱仪；(ii)Paul或3D四极质量分析器；(iii)2D或线性四极质量分析器；(iv)Penning阱质量分析器；(v)离子阱质量分析器；以及(vi)四极质量分析器。

67.一种设备，包括：

设置成确定或获得所述第一数字化信号的二阶微分的装置；以及

设置成根据所述第一数字化信号的所述二阶微分来确定一个或多个离子的到达时间的装置。

68.如权利要求67所述的设备，还包括从包括如下离子源的组中选择的离子源：(i)电喷雾电离(“ESI”)离子源；(ii)大气压光电离(“APPI”)离子源；(iii)大气压化学电离(“APCI”)离子源；(iv)基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)离子源；(v)激光解吸电离(“LDI”)离子源；(vi)大气压电离(“API”)离子源；(vii)硅上解吸电离(“DIOS”)离子源；(vii)电子冲击(“EI”)离子源；(ix)化学电离(“CI”)离子源；(x)场电离(“FI”)离子源；(xi)场解吸(“FD”)离子源；(xii)感应耦合等离子体(“ICP”)离子源；(xiii)快原子轰击(“FAB”)离子源；(xiv)液体二次离子质谱学(“LSIMS”)离子源；(xv)解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源；(xvi)镍-63放射性离子源；(xvii)大气压基质辅助激光解吸电离离子源；以及(xviii)热喷雾离子源。

69.如权利要求67或68所述的设备，还包括连续或脉冲离子源。

70.如权利要求67、68或69中任一权利要求所述的装置，还包括质量分析器。

71.如权利要求70所述的设备，其中，所述质量分析器包括：(i)飞行时间(“TOF”)质量分析器；(ii)正交加速飞行时间(“oaTOF”)质量分析器；或(iii)轴向加速飞行时间质量分析器。

72.如权利要求70所述的设备，其中，所述质量分析器从包括如下分析器的组中选择：(i)磁式扇形质谱仪；(ii)Paul或3D四极质量分析器；(iii)2D或线性四极质量分析器；(iv)Penning阱质量分析器；(v)离子阱质量分析器；以及(vi)四极质量分析器。

73.如权利要求67-72中任一权利要求所述的设备，还包括碰撞、裂解或反应设备。

74.如权利要求73所述的设备，其中，所述碰撞、裂解或反应设备被设置成通过碰撞诱发解离(“CID”)使离子裂解。

75.如权利要求73所述的设备，其中，所述碰撞、裂解或反应设备从包括如下装置的组中选择：(i)表面诱发解离(“SID”)裂解装置；(ii)电子转移解离裂解装置；(iii)电子捕获解离裂解装置；(iv)电子碰撞或冲击解离裂解装置；(v)光诱发解离(“PID”)裂解装置；(vi)激光诱发解离裂解装置；(vii)红外辐射诱发解离装置；(viii)紫外辐射诱发解离装置；(ix)喷嘴-分液器接口裂解装置；(x)内源裂解装置；(xi)离子源碰撞诱发解离裂解装置；(xii)热或温度源裂解装置；(xiii)电场诱发裂解装置；(xiv)磁场诱发裂解装置；(xv)酶消化或酶降解裂解装置；(xvi)离子-离子反应裂解装置；(xvii)离子-分子反应裂解装置；(xviii)离子-原子反应裂解装置；(xix)离子-亚稳离子反应裂解装置；(xx)离子-亚稳分子反应裂解装置；(xxi)离子-亚稳原子反应裂解装置；(xxii)用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-离子反应装置；(xxiii)用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-分子反应装置；(xxiv)用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-原子反应装置；(xxv)用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-亚稳离子反应装置；(xxvi)用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-亚稳分子反应装置；以及(xxvii)用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-亚稳原子反应装置。

76.一种质谱仪，包括如权利要求67-75中任一权利要求所述的设备。

77.一种质谱学方法，包括：

将至少一些所述数据对相组合或整合以产生质谱、连续质谱或分立质谱。

78.一种设备，包括：

设置成将至少一些所述数据对相组合或整合以产生质谱、连续质谱或分立质谱的装置。