CN101220064B - 黄芩苷类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及新的黄芩苷类化合物及其应用，具体涉及治疗心脑血管系统疾病的通式为(I)的新的黄芩苷类化合物。该类化合物水溶性很好，可以非常方便地与药学上可接受的载体结合制成水溶性注射剂或冻干粉针。主要用于防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑梗塞、脑缺血及由脑缺血引起的其它各种疾病等。式中R3是H或烷基，R1、R2是羟乙(丙、丁)基或H，其中在R1、R2中至少有一个是羟乙(丙、丁)基。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新的黄芩苷类化合物及其应用，具体涉及用于防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑梗塞、脑缺血及由脑缺血引起的其它疾病的新的羟乙(丙、丁)基黄芩苷类化合物。
背景技术
现代药理学研究表明黄芩苷具有清除氧自由基、抗心律失常、扩张心脑血管、减轻心脑组织缺血再灌注损伤、抗异丙肾上腺素致急性心肌损伤、缺氧缺糖性心肌细胞损伤和保护脑神经细胞，以及抗菌、抗炎、抗肿瘤等作用。临床上主要用于治疗急性、慢性迁延性和慢性活动性肝炎、免疫调节和心脑血管疾病的治疗。但黄芩苷口服生物利用度低，而且因其在水中溶解度很小，制成注射剂难度较大，限制了其药效的发挥。解决黄芩苷的 水溶性问题已成为新药研究领域的一个重要课题。
发明内容
本发明的目的在于提供可以提高黄芩苷水溶性而不降低其药效的新的羟乙(丙、丁)基黄芩苷类化合物，及其在制备防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑缺血引起的其它功能障碍等疾病的药物中的应用。
本发明中化合物的结构如通式(I)所示，式中R3是H或烷基，R1、R2 是羟乙(丙、丁)基或H，其中在R1、R2中至少有一个是羟乙(丙、丁)基。
本发明中化合物的合成方法可通过如下技术方案予以实施：
(1)将黄芩苷和水混合，加热，加入NaOH(黄芩苷与NaOH的摩尔比为1：0.1)，通入环氧乙烷，在40-100℃条件下反应2-10小时，冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基黄芩苷的粗品。
(2)将羟乙基黄芩苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。
(3)以3-溴丙醇代替环氧乙烷为试剂，采用上述类似的方法即可制备得羟丙基黄芩苷。
(4)以4-溴丁醇代替环氧乙烷为试剂，采用上述类似的方法即可制备得羟丁基黄芩苷。
合成产物6-羟乙基黄芩苷和5，6-二羟乙基黄芩苷结构如下式所示：
6-羟乙基黄芩苷 5，6-二羟乙基黄芩苷
合成产物6-羟乙基黄芩苷和5，6-二羟乙基黄芩苷的NMR数据如表1所示。
表16-羟乙基黄芩苷和5，6-二羟乙基黄芩苷的1H和13C-NMR数据
(DMS0-d6，TMS)
[0018] 本发明的化合物不但水溶性很好，可以非常方便地制成水溶性注射剂或冻干粉针，而且动物试验结果表明羟乙(丙、丁)基黄芩苷类化合物具有抗心脑缺血、缺氧作用，能够用于防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑缺血引起的其它功能障碍等疾病。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：6-羟乙基黄芩苷的制备方法
于80℃条件下，将111.5g黄芩苷、300ml水、1.0g氢氧化钠加入到反应釜中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应12.0小时，停止通入环氧乙烷。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基黄芩苷的粗品。将羟乙基黄芩苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。用HPLC检测6-羟乙基黄芩苷的含量为50.3％。
实施例2：6-羟乙基黄芩苷的制备方法
于80℃条件下，将111.5g黄芩苷、300ml水、1.0g氢氧化钠加入到反应釜中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应10.0小时，停止通入环氧乙烷。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基黄芩苷的粗品。将羟乙基黄芩苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。用HPLC检测6-羟乙基黄芩苷的含量为63.4％。
实施例3：6-羟乙基黄芩苷的制备方法
于70℃条件下，将111.5g黄芩苷、300ml水、1.0g氢氧化钠加入到反应釜中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应10.0小时，停止通入环氧乙烷。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基黄芩苷的粗品。将羟乙基黄芩苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。用HPLC检测6-羟乙基黄芩苷的含量为64.2％。
实施例4：6-羟乙基黄芩苷的制备方法
于60℃条件下，将111.5g黄芩苷、300ml水、1.0g氢氧化钠加入到反应釜中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应8.0小时，停止通入环氧乙烷。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基黄芩苷的粗品。将羟乙基黄芩苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。用HPLC检测6-羟乙基黄芩苷的含量为75.4％。
实施例5：6-羟乙基黄芩苷的制备方法
于60℃条件下，将111.5g黄芩苷、300ml水、1.0g氢氧化钠加入到反应釜中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应10.0小时，停止通入环氧乙烷。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基黄芩苷的粗品。将羟乙基黄芩苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。用HPLC检测6-羟乙基黄芩苷的含量为53.8％。
实施例6：6-羟丙基黄芩苷的制备方法
于80℃条件下，将111.5g黄芩苷、300ml水、1.5g氢氧化钠、42.0g 3-溴丙醇加入到反应釜中，反应10.0小时。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟丙基黄芩苷的粗品。将羟丙基黄芩苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。用HPLC检测6-羟丙基黄芩苷的含量为67.2％。
实施例7：6-羟丁基黄芩苷的制备方法
于85℃条件下，将111.5g黄芩苷、300ml水、1.5g氢氧化钠、46.0g4-溴丁醇加入到反应釜中，反应10.0小时。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟丁基黄芩苷的粗品。将羟丁基黄芩苷粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。用HPLC检测6-羟丁基黄芩苷的含量为57.5％。
实施例8：急性心肌缺血小鼠常压耐缺氧试验
取健康昆明种小鼠60只，雌雄兼用，体重20±2g，随机分为6组：正常对照组、模型对照组、羟乙(丙、丁)基黄芩苷类化合物0.5g/kg、1.0g/kg、2.0g/kg组及酒石酸美托洛尔1.3mg/kg组。分别尾静脉注射药物，对照组尾静脉注射等容积生理盐水，各组给药容积均为10ml/kg。给药5分钟后除正常对照组注射等容积生理盐水外，各组小鼠腹腔注射异丙肾上腺素10mg/kg，各组给药容积均为10ml/kg，10分钟后立即将小鼠放入盛有15g钠石灰的250ml磨口广口瓶，凡士林密封，以最后一次呼吸为指标，观察并记录各组动物存活时间，实验结果用Exce 1统计处理，经t检验判断显著性。
由急性心肌缺血小鼠常压耐缺氧试验结果可知中、高剂量的羟乙(丙、丁)基黄芩苷类化合物(1.0g/kg和2.0g/kg)能够提高急性心肌缺血小鼠常压耐缺氧能力，与模型对照组相比存活时间显著延长，结果见表2。
表2急性心肌缺血小鼠常压耐缺氧存活时间
[0039]
模型对照组与正常对照组比较，###p＜0.001
给药组与模型对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
实施例9：异丙肾上腺素致大鼠心肌缺血试验
取180-220g Wistar大鼠70只，雄性，随机分为7组：正常对照组、模型对照组、羟乙(丙、丁)基黄芩苷类化合物尾静脉注射给药组0.045g/kg、0.09g/kg、0.18g/kg三组，羟乙(丙、丁)基黄芩苷类化合物灌胃给药组0.135g/kg，阳性对照组静脉给予酒石酸美托洛尔0.9mg/kg。适应性饲养两天后，于试验前一天用20％乌拉坦麻醉后背位固定，用针型电极与RM6240CD型多道生理信号采集处理系统相连，记录动物正常标II导联心电图。各组动物连续给药三天，正常对照组静脉给予等容积的生理盐水，各组给药容积均为10ml/kg，在第3天和第4天给药后5分钟，分别腹腔注射异丙肾上腺素2mg/kg，记录第二次注射异丙肾上腺素后30秒、1分、2分、5分、10分、20分各时间点的心电图，测量ST段偏移基线的高度，每个时间点测量5个连续波形取平均值。以总偏移值均值为衡量心肌缺血损伤程度的指标，实验结果用Exce l统计处理，经t检验判断显著性。
由实验结果可知，与模型对照组比较，中、高剂量的羟乙(丙、丁)基黄芩苷类化合物(0.09g/kg、0.18mg/kg)静脉注射能够显著降低异丙肾上腺素导致的心电图ST段偏移的毫伏数，结果见表3。
表3异丙肾上腺素致心肌缺血大鼠心电图ST段偏移值
模型对照组与正常对照组比较，###p＜0.001
给药组与模型对照组比较，*p＜0.05
实施例10：6-羟乙基黄芩苷水溶解度试验
表46-羟乙基黄芩苷和黄芩苷水溶解度试验结果
*测试温度37℃
试验结果可见黄芩苷类化合物的水溶性效果较好，完全达到可以制备水溶性注射剂或冻干粉针的目的。
其他的羟乙(丙、丁)基黄芩苷类化合物的水溶解度试验也达到类似的效果。
Claims (2)
1.黄芩苷类化合物，其特征在于：其结构通式如(I)所示，式中，R1为H，R2为羟乙基，R3为H；
2.权利要求1所述的黄芩苷类化合物在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。
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| 俞平等.羟乙基芦丁的药理作用.《湖北医学院学报》.1982,第3卷(第3期),11-15. * |
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