CN101215297A - 他汀-双瞵酸偶合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可应用于治疗骨质疏松症及其它骨钙代谢疾病的他汀－双瞵酸偶合物及其制备方法和应用。具体地说是阿托法他汀或氟伐他汀－双瞵酸偶合物及其合成方法和应用。本发明是将氟伐他汀内酯或阿托伐他汀内酯和双膦酸酯按他汀内酯∶双膦酸酯＝1∶1－3混合，经溶解、柱层析、即得到他汀双瞵酸酯偶联化合物；他汀双瞵酸酯偶联化合物∶2，4，6－三甲基吡啶∶三甲基溴硅烷＝1∶4－20∶4－20，在反应温度为－5－10℃，在溶剂中反应得到他汀－双磷酸盐。本发明合成方法简单易行，可以合成四个新中间体，四个目标产物共八个新化合物，为预防和治疗骨质疏松症及其它骨钙代谢疾病提供了一种更有效的药物。

Description

他汀-双瞵酸偶合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种可应用于治疗骨质疏松症及其它骨钙代谢疾病的他汀-双瞵酸偶合物及其制备方法和应用。具体地说是阿托法他汀或氟伐他汀-双瞵酸酯或阿托法他汀或氟伐他汀-双瞵酸盐及其合成方法和应用。
背景技术
骨质疏松症是一种常见的骨代谢疾病，双膦酸化合物因为其独特亲骨性和良好的鳌和作用已经成为治疗这类疾病的有效药物，但是该类化合物只能单方面抑制骨吸收，对骨形成没有促进作用。由于其良好的骨亲和性，可以作为促进骨形成药物的载体，将促进骨形成药物输送到作用靶点骨组织，同时本身也可以抑制骨吸收，从而达到双重的疗效。另根据文献报道，他汀类化合物可以有效促进骨形成，02132146.9公开了他汀类抑制破骨细胞形成的用途。但是由于肝的“首过效应”，大部分药物会被分解，从胆汁排泄，在骨组织中含量很少。02127086.4公开了“制备他汀类过程中的内酯化方法”。200480021382.0公开了用于制备阿托伐他汀的方法和中间化合物。200510069558.6公开了氟伐他汀合成中间体及其制备方法和用途。目前在已有技术中还没有含他汀结构的双磷酸化合物的合成方法及应用的报导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好的亲骨性的他汀-双瞵酸偶合物及其合成方法和应用。
本发明的他汀-双瞵酸偶合物是具有以下化学结构式的酯或盐：
Figure S2008100304675D00011
式中R为乙基或Na或K；当R为乙基时为酯，当R为Na或K时为盐，n为0或2；
化学反应式如下：
Figure S2008100304675D00021
式中R为乙基或K、Na；
n＝0或2
他汀-双瞵酸偶合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将氟伐他汀内酯或阿托伐他汀内酯和双膦酸酯按他汀内酯∶双膦酸酯＝1∶1-3混合，将以上二种化合物加入到重量比为1∶15-60的溶剂中，加热至40℃-70℃，搅拌12h-48h，使充分溶解；
(2)选用乙酸乙酯∶正己烷∶甲醇＝4∶4∶1进行柱层析，即得到他汀双瞵酸酯偶联化合物；
(3)按摩尔比为他汀双瞵酸酯偶联化合物∶2，4，6-三甲基吡啶∶三甲基溴硅烷＝1∶4-20∶4-20，在反应温度为-5℃-10℃条件下，加入溶剂二氯甲烷，其质量比为反应物∶溶剂＝1∶15-50，反应40-48h，再加入溶剂甲苯按反应物∶溶剂的质量比＝1∶10-30，在常温减压蒸出溶剂，得固体，然后按反应物与碱的摩尔比＝1∶4加入0.25mol/l的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，在常温搅拌9-14h，将反应液滴加到丙酮中，此时他汀-双磷酸盐的化合物析出，继续搅拌12-16h，过滤得到分析纯他汀-双磷酸盐成品。
所述双膦酸酯为3-氨基丙烷-1、1-双磷酸四乙酯或氨基次甲基双瞵酸四乙酯中的一种。
所述溶剂为四氢呋喃、甲苯，二氯甲烷，苯，二氧六环中的一种。
本发明的他汀类-双瞵酸偶合物具有良好的亲骨性，可应于治疗骨质疏松症及其它骨钙代谢疾病。
本发明合成方法简单可行，可以合成四个中间体，四个目标产物共八个新化合物，为预防和治疗骨质疏松症，paget’s病等骨钙代谢疾病提供了一种更有效的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的作进一步的说明。
实施例1：
(1)氟伐他汀内酯的制备
取氟伐他汀1228mg(2.98mmol)，N，N′-羰基二咪唑484mg，溶于100ml二氯甲烷中，常温搅拌48h，减压蒸出溶剂，乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)柱层析，将柱层析产物加入乙酸乙酯5ml溶解，滴加30ml石油醚，可以得到氟伐他汀内酯晶体0.415g，收率35.2％
(2)他汀-双瞵酸偶合物((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1-氢-2-吲哚)-3，5-二羟基-6-个庚烯酰胺)次甲基双磷酸四乙酯的制备：
取166mg(0.4mmol)氟伐他汀内酯，溶于3ml(质量比1∶15)四氢呋喃中，加入183mg氨基次甲基双瞵酸四乙酯(0.6mmol，摩尔比1.2倍)，反应混合物在50℃搅拌反应48小时，反应完毕，减压蒸出溶剂，加入10ml乙酸乙酯，稀盐酸洗涤每次5ml，共三次，水洗5ml×3，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯∶正己烷∶甲醇＝4∶4∶1柱层析，得((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1-氢-2-吲哚)-3，5-二羟基-6-个庚烯酰胺)次甲基双磷酸四乙酯131mg，产率47.0％。
化合物核磁氢谱和磷谱数据如下：
1HNMR(CDCl3)ppm：7.523-7.075(m，8H)；6.689(d，1H，J＝16)；5.706(dd，1H，J＝6.9，16)5.026(dt，1H，J＝10.4，22)；4.892-4.822(m，1H)；4.492-4.480(m，1H)；4.277-4.095(m，9H)；2.508-2.375(m，2H)，1.656(d，6H，J＝7.2)，1.610-1.551(m，2H)1.368-1.308(m，12H).31P NMRδ16.649(dd，J＝67.5，344.75).
(3)化合物1的制备：即((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1-氢-2-吲哚)-3，5-二羟基-6-个庚烯酰胺)次甲基双磷酸四钠盐的合成：
取((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1-氢-2-吲哚)-3，5-二羟基-6-个庚烯酰胺)次甲基双磷酸四乙酯128mg(0.186mmol)，溶于2ml(质量比1∶20)二氯甲烷中，加入0.12ml(0.91mmol，摩尔比1∶5)，2，4，6-三甲基吡啶，0.121ml(0.91mmol，摩尔比1∶5)三甲基溴硅烷，0℃搅拌48小时，加入甲苯4ml(质量比1∶27)，常温减压蒸出溶剂，再加入0.25mol/L的氢氧化钠溶液2.944ml(0.736mmol，摩尔比1∶4)，常温继续搅拌12小时，将反应液逐滴滴加到20ml丙酮中，有黄色的固体析出，0℃继续搅拌8-24小时。过滤干燥得到化合物4((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1-氢-2-吲哚)-3，5-二羟基-6-个庚烯酰胺)次甲基双磷酸四钠盐91mg，收率73.6％。
化合物核磁氢谱和磷谱数据如下：
1HNMR(CDCl3)ppm：7.729-7.089(m，8H)；6.720(d，1H，J＝15.9)；5.692(dd，1H，J＝16.2)；4.927-4.816(m，1H)；4.454-4.322(m，2H)，4.066-3.681(m，1H)；2.526-2.367(m，2H)；1.801-1.662(m，2H)；1.584(d，6H，J＝6.6).31P NMRδ13.09
实施例2：
(1)阿托伐他汀内酯的制备：
取阿托伐他汀0.5g(0.813mmol)，溶于10ml甲苯中，加热回流4小时，减压蒸出溶剂，乙酸乙酯∶正己烷∶甲醇＝4∶4∶1柱层析，得到阿托伐他汀内酯327mg.收率74.4％。
(2)3-((3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基-6-庚烷酰胺)丙烷-1，1-双瞵酸四乙酯的制备
取阿托伐他汀内酯327mg(0.605mmol)，3-氨基丙烷-1，1-双瞵酸四乙酯360mg(1.086mmol，摩尔比1∶3)，溶于20ml(质量比1∶53)甲苯，70℃搅拌12小时，反应完毕，减压蒸出溶剂，乙酸乙酯∶正己烷∶甲醇(4∶4∶1)柱层析得到化合物5：3-((3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基-6-庚烷酰胺)丙烷-1，1-双瞵酸四乙酯0.508g，收率：96.3％。
化合物核磁氢谱和磷谱数据如下：
1HNMR(CCl3D)7.204-6.871(m，14H)；4.216-4.090(m，10H)；3.958-3.880(m，1H)；3.748-3.710(m，1H)；3.600-3.379(m，3H)；2.443(t，1H，J＝25.6)；2.330-2.073(m，4H)；1.539(d，6H，J＝6.8)；1.330(t，12H，J＝6.8)；1.78-1.0(m，4H).31P NMRδ23.458(d，J＝59Hz)
(3)化合物2的制备：即3-((3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基-6-庚烷酰胺)丙烷-1，1-双瞵酸四钾盐的制备：取3-((3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基-6-庚烷酰胺)丙烷-1，1-双瞵酸四乙酯141mg(0.162mmol)，溶于5ml(质量比1∶47)二氯甲烷中，加入2，4，6-三甲基吡啶0.214ml(1.62mmol，摩尔比1∶10)，三甲基溴硅烷0.213ml(1.62mmol，摩尔比1∶10)，-5℃搅拌24小时，加入甲苯2ml(质量比1∶12)，常温减压蒸出溶剂，再加入0.25mol/l的KOH溶液2.59ml(0.648mmol，摩尔比1∶4)，常温搅拌4小时，将反应液滴加到20ml丙酮中有白色固体析出，0℃继续搅拌8小时，过滤，真空干燥得128mg化合物1：3-((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1-氢-2-吲哚)-3，5-二羟基-6-个庚烯酰胺)丙烷-1，1-双磷酸四钾盐，收率85.9％。
化合物核磁氢谱和磷谱数据如下：
1HNMR(CFCOOD)7.521-7.043(m，14H)；4.462-3.384(m，7H)；3.027-2.483(m，5H)；2.056-1.5(m，4H)；1.532(d，6H，J＝6.8)；31P NMRδ13.67
实施例3：
(1)：3-((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1-氢-2-吲哚)-3，5-二羟基-6-个庚烯酰胺)丙烷-1，1-双磷酸四乙酯的制备
取氟伐他汀内酯149mg(0.362mmol)，3-氨基丙烷-1，1-双瞵酸四乙酯240mg(0.706mmol，2倍)，溶于7ml(质量比1∶41)苯，55℃搅拌20小时，反应完毕，减压蒸出溶剂，乙酸乙酯∶正己烷∶甲醇(4∶4∶1)柱层析得到化合物6，3-((3S，5 R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1-氢-2-吲哚)-3，5-二羟基-6-个庚烯酰胺)丙烷-1，1-双磷酸四乙酯0.211g，收率：80.4％化合物核磁氢谱和磷谱数据如下：
1HNMR(CCl3D)7.554-6.999(m，8H)；6.688(d，1H，J＝16.2)；5.709(dd，1H，J＝5.1，15.6)；4.864(t，1H，J＝6.9)；4.480(t，1H，J＝5.4)；4.230-4.119(m，9H)；3.545-3.419(m，2H)；2.462(tt，1H，J＝5.7，24.6)；2.362-2.055(m，4H)；1.658(d，6H，J＝6.9)；1.622-1.426(m，2H)；1.349(t，12H，J＝6.9).31P NMRδ23.454(d，J＝37.5Hz)
(2)化合物3的制备：即3-((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1-氢-2-吲哚)-3，5-二羟基-6-庚烯酰胺)丙烷-1，1-双磷酸四钠盐的制备：
取3-((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1-氢-2-吲哚)-3，5-二羟基-6-个庚烯酰胺)丙烷-1，1-双磷酸四乙酯121mg(0.167mmol)，溶于3ml(摩尔比1∶32)二氯甲烷中，加入2，4，6-三甲基吡啶0.332ml(2.51mmol，摩尔比1∶15)，三甲基溴硅烷0.331ml(2.51mmol，物质的量比1∶15)，10℃搅拌36小时，加入甲苯4ml(质量比1∶28)，常温减压蒸出溶剂，再加入0.25mol/L的NaOH溶液2.67ml(物质的量比1∶4)，常温搅拌14小时，将反应液滴加到20ml丙酮中有浅黄色固体析出，0℃继续搅拌8-24小时，过滤，真空干燥的96mg化合物2：3-((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1-氢-2-吲哚)-3，5-二羟基-6-个庚烯酰胺)丙烷-1，1-双磷酸四钠盐，收率82.0％。
化合物核磁氢谱和磷谱数据如下：
1HNMR(D2O)7.392-6.760(m，8H)；6.517(d，1HJ＝15.5)；5.479(dd，1H，J＝7，16.5)；4.176(t，1H，J＝6.5)；3.825(t，1H，J＝4.5)；3.359-3.310(m，2H)；1.378(d，6H，J＝6.5)2.251-1.358(m，7H)；31P NMRδ19.78
实施例4：
(1)((3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基-6-庚烷酰胺)次甲基双瞵酸四乙酯的制备
取阿托伐他汀内酯162mg(0.3mmol)，次甲基双瞵酸四乙酯134mg(0.44mmol，1.5倍)，溶于4mL(质量比1∶33)二氯甲烷，40℃搅拌24小时，反应完毕，减压蒸出溶剂，乙酸乙酯∶正己烷∶甲醇(4∶4∶1)柱层析得到化合物7：((3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基-6-庚烷酰胺)次甲基双瞵酸四乙酯159mg，收率：62.3％。
化合物核磁氢谱数据如下：
1HNMR(CCl3D)7.205-6.866(m，14H)，5.012(dt，1H，J＝10.4，22)；4.259-4.072(m，10H)；3.967-3.864(m，1H)；3.742-3.523(m，2H)；2.470-2.302(m，2H)；1.539(d，6H，J＝9.6)；1.367-1.299(m，12H)；1.708-1.0(m，4H).31P NMRδ16.159(dd，J＝67.5，347.75)
 (2)化合物4的制备：即((3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基-6-庚烷酰胺)次甲基双瞵酸四钠盐的制备。
取实施例7中的化合物7：((3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基-6-庚烷酰胺)次甲基双瞵酸四乙酯74mg(0.106mmol)，溶于1ml(质量比1∶17)二氯甲烷中，加入2，4，6-三甲基吡啶0.281ml(2.124mmol，20倍)，三甲基溴硅烷0.280ml(2.142mmol，20倍)，5℃搅拌30小时，加入甲苯1ml(质量比1∶11)，常温减压蒸出溶剂，再加入0.25mol/L的NaOH溶液1.7ml(0.424mmol，4倍)，常温搅拌14小时，将反应液滴加到20ml丙酮中有白色固体析出，0℃继续搅拌8-24小时，过滤，真空干燥得118mg化合物4：((3R，5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3，5-二羟基-6-庚烷酰胺)次甲基双瞵酸四钠盐，收率66.8％。
1HNMR(CFCOOD)7.583-7.059(m，14H)；5.363(t，1H，J＝22)；4.591-3.409(m，5H)；2.879-2.728(m，2H)；1.551(d，6H，J＝6.4)；2.4-1.0(m，4H)
以上几种化合物趋骨性测试数据见表1，从表1中可以看出该类化合物对羟基磷灰石有很好的吸附作用
表1他汀-双瞵酸偶合物对羟基磷灰石的吸附作用
化合物 标准曲线  最大吸收波长(nm) 羟基磷灰石吸附前浓度C(mg/L) 5mg(HA)吸附后浓度C(mg/L)   吸附率Ratio％ 10mg(HA)吸附后浓度C(mg/L) 吸附率％
  化合物1  A＝0.13345+0.02913*C 232nm 50 15 70 9 82
  化合物2  A＝0.01133+0.0236*C 242nm 50 28 44 13 74
  化合物3  A＝0.025 13+0.02553*C 220nm 50 20 60 12 76
  化合物4  A＝0.03947+0.02353*C 242nm 50 23 54 15 70

Claims (5)

1.一种他汀-双瞵酸偶合物，其特征在于是具有以下化学结构式的产品：
Figure S2008100304675C00011
式中R为乙基或Na或K；当R为乙基时为酯，当R为Na或K时为盐，
n为0或2。
2.一种他汀-双瞵酸偶合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将氟伐他汀内酯或阿托伐他汀内酯和双膦酸酯按他汀内酯∶双膦酸酯＝1∶1-3混合，将以上二种化合物加入到重量比为1∶15-60的溶剂中，加热至40℃-70℃，搅拌12h-48h，使充分溶解；
(2)选用乙酸乙酯∶正己烷∶甲醇＝4∶4∶1进行柱层析，即得到他汀双瞵酸酯偶联化合物；
(3)按摩尔比为他汀双瞵酸酯偶联化合物∶2，4，6-三甲基吡啶∶三甲基溴硅烷＝1∶4-20∶4-20，在反应温度为-5℃-10℃条件下，加入溶剂二氯甲烷，其质量比为反应物∶溶剂＝1∶15-50，反应40-48h，再加入溶剂甲苯按反应物∶溶剂的质量比＝1∶10-30，在常温减压蒸出溶剂，得固体，然后按反应物与碱的摩尔比＝1∶4加入0.25mol/l的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，在常温搅拌9-14h，将反应液滴加到丙酮中，此时他汀-双磷酸盐析出，继续搅拌12-16h，过滤得到分析纯盐成品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述双膦酸酯为3-氨基丙烷-1、1-双磷酸四乙酯或氨基次甲基双瞵酸四乙酯中的一种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、苯或二氧六环中的一种。
5.他汀-双瞵酸偶合物的应用，其特征在于可治疗骨质疏松症及其它骨钙代谢疾病。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105853993A (zh) * 2015-02-11 2016-08-17 高雄医学大学 3,5-二羟基戊酸的类似物用于成骨作用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0317393D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Avecia Ltd Process and compounds
CN100522942C (zh) * 2005-05-16 2009-08-05 浙江海正药业股份有限公司 氟伐他汀合成中间体及其制备方法和用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105853993A (zh) * 2015-02-11 2016-08-17 高雄医学大学 3,5-二羟基戊酸的类似物用于成骨作用
CN105853993B (zh) * 2015-02-11 2021-08-13 高雄医学大学 3,5-二羟基戊酸的类似物用于成骨作用

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