CN101210016A - 一类杂环并吗啡喃类化合物、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一类芳香或脂肪类杂环稠和的吗啡喃化合物，合成方法及其作为阿片受体激动剂或拮抗剂治疗药物滥用和作为新型镇痛剂等用途。该类化合物结构通式如(I)所示，其中：R为H，C1－C10的直链或支链的烷基，芳香或脂肪类杂环或非杂环取代的烷基；X为H，羟基，烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，酯基，酰氨基；Y为H，羟基，烷氧基，氨基，取代的氨基等，Z为各类取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪类杂环。
Description
技术领域
本发明涉及一类芳香或脂肪类杂环稠和的吗啡喃化合物，合成方法及其作为阿片受体激动剂或拮抗剂，治疗药物滥用和与药物滥用相关的大脑功能紊乱性疾病，以及作为新型镇痛剂等用途。
背景技术
药物滥用是一个直接危害人体健康，破坏家庭团结的严重社会和经济问题。它是一种由于长期过度服用兴奋性物质如可卡因，海洛因等所引起的一种中枢神经细胞形态结构、生物化学和功能改变的大脑慢性疾病。其特点表现为病程缓慢、复发性高，并伴有明显的心理、智力和行为障碍等诸多方面问题[Crome，HB.Drug Alcohol Depend.1999，55：247-263；NIDA(2000)：Epidemiologic Trends in Drug Abuse，NIH Publication No.00-4739A.National Institute on Drug Abuse，99]。近年来，随着神经生物学、神经药理学、分子生物学、分子遗传学、脑成像技术等的发展，人类对药物滥用、依赖和成瘾问题有了更深入的认识，也为其治疗提出了新的理论与方法。由于大多数毒品和兴奋剂都是通过影响多巴胺受体或载体-这一中间枢纽而发挥作用的，因此最初的药物滥用的治疗研究主要集中在发展多巴胺受体激动剂(dopamine receptor agonists)或者多巴胺载体抑制剂(dopaminetransporter reuptake inhibitors)。但是，临床或前临床研究显示，这些药物均具有很强的身体依赖性，药物耐受性和成瘾性，不适宜作为药物滥用的有效治疗手段[Mendelson J，Mello N，N.Engl.J.Med.1996，334：965-972；Rawson RA，Obert JL，McCann MJ，Castro FG，Ling W.J.Subst.Abuse，1991，3：457-491；Tutton CS，Crayton JW，J.Addict.Dis.1993，12：109-127]。因此，开发作用于神经系统其它递质药物(如乙酰胆碱系统，5-羟色胺系统，去甲肾上腺素系统，谷氨酸系统，阿片系统等)从而间接地影响和调节多巴胺系统的性质和功能已经成为药物滥用治疗的最新发展方向之一。
阿片受体，尤其是Kappa亚型受体激动剂是目前研究治疗药物滥用的热点之一[Archer S，Glick SD，Bidlack J，Neurochem.Res.1996，21：1369-1373；Maisonneuve IM，Archer S，Glick SD，Neuroscience Letters，1994，181：57-60]。由于在大脑的NA(nucleus accumbens)部位，多巴胺受体和Kappa受体的含量很高，两者互邻，互存并相互影响[Hokfelt T，VincentSR，In：Central and Peripheral Endorphins：Basic and Clinical Aspects；Muller EE，Genazzani AR，Eds.Raven Press：New York，1984；pp1-16]。越来越多的证据表明，Kappa受体激动剂或拮抗剂可以调节相邻的多巴胺神经元的功能并改变可卡因等兴奋剂在大脑内的神经化学性质和行为效果[Donzanti BA，Althaus JS，Payson MM，VonVoigtlander PF，Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.1992，78：193-210；Spanagel R，Herz A，Shippenberg TS，Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89：2046-2050]。动物研究表明，Kappa受体激动剂可以降低实验动物对兴奋剂的识别能力及明锐性，抑制或降低可卡因引起的功能亢进，立体行为和位置优先，从而降低可卡因的吸入[HeidbrederCA，Babovic-Vuksanovic D，Shoaib M and Shippenberg T，J.Pharmacol.Exp.Ther.1995，275：150-163；Shippenberg TS，LeFevour A，Heidbreder CH，J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，276：545-554；Suzuki T，Shiozaki Y，MasukawaY，Misawa M，Nagase H，Jap.J.Pharmacol.1992，58：435-442]。然而，Kappa受体是如何发挥其对多巴胺系统的影响以及通过何种途径，现在还知之甚少。因此，发展一种Kappa受体化学探针，观察和监测Kappa受体在大脑内的生理和神经化学行为，将有利于弄清这一受体的生物功能及其与多巴胺系统的相互作用机制，从而为开发新型的，有效的药物滥用以及与之相关的神经和心理疾病的治疗手段提供有价值的信息。同时，阿片类物质也是临床上使用重要镇痛药物，在激烈疼痛治疗方面具有不可替代的作用。但由于这类药物的耐受和依赖副作用大大限制了它的应用。κ-阿片受体激动剂也具有强大的镇痛作用，但成瘾性低，因此，研究开发低成瘾性新型阿片类镇痛药物具有重大的临床意义。
发明内容
本发明目的在于提供一类结构新颖的可作为阿片受体激动剂或拮抗剂的吗啡喃化合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的目的还在于揭示该类化合物在治疗药物滥用及与其相关的神经性和精神性疾病，如忧虑症，精神分裂，双欧极，亨廷氏等。
本发明另一个目的是发展新型的低或无副作用的镇痛剂。
本发明的目的还在于发展一类阿片受体放射性配体，通过适当同位素标记，特别是F-18，I-123，C-11等同位素标记后，可用于发展诊断与阿片受体相关的疾病的分子探针。
本发明采用一系列关键步骤，如丁基锂开环、乌尔曼偶联，钠-液氨还原等，首先合成6-羰基吗啡喃类中间体(II)。
由化合物II开始，运用各种成环，关环，构环技术，合成一系列的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪类杂环稠和的吗啡喃类化合物(I)。
其中：R为H，C1-C10的直链或支链的烷基，芳香或脂肪类杂环或非杂环取代的烷基；X为H，羟基，烷氧基，氨基，取代的氨基，羧基，酯基，酰氨基；Y为H，羟基，烷氧基，氨基，取代的氨基等，Z为各类取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪类杂环，具体包括：1H-吲唑，2-吡咯烷酮，2H，6H-1，5，2-二噻嗪，2H-吡咯，3H-吲哚，4-哌啶酮，4aH-咔唑，4H-喹嗪，6H-1，2，5-噻二嗪，吖辛因，苯并咪唑，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并三唑，苯并四唑，苯并异噻唑，苯并异噁唑，beta-咔啉，苯并二氢吡喃，色烯，1，2-二氮杂萘，十氢喹啉，2H，6H-1，5，2-噻二嗪，二氢呋喃，[2，3-b]苯并四氢呋喃，呋喃，咪唑烷，咪唑啉，咪唑，1H-吲唑，假吲哚，二氢吲哚，中氮茚，吲哚，异苯并呋喃，异苯并二氢吡喃，异吲唑，异吲哚啉，异吲哚，异喹啉，异噻唑，异噁唑，吗啉，萘菲啶，十氢异喹啉，噁二唑，1，2，3-噁二唑，1，2，4-噁二唑，1，2，5-噁二唑，1，3，4-噁二唑，噁唑烷，噁唑，菲啶，菲咯啉，吩砒嗪，吩嗪，吩噻嗪，吩噻噁，2，3-二氮杂萘，哌嗪，哌啶，蝶啶烷，蝶啶，哌啶酮，4-哌啶酮，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑烷，吡唑啉，吡唑，哒嗪，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶啉，吡啶，嘧啶，吡咯烷，吡咯啉，吡咯，喹唑啉，喹啉，4H-喹嗪，喹喔啉，奎宁环，咔啉，四氢呋喃，四氢异喹啉，四氢喹啉，6H-1，2，5-噻二嗪，1，2，3-噻二唑，1，2，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，1，3，4-噻二唑，噻蒽，噻唑，噻吩，噻吩并噻唑，噻吩并噁唑，噻吩并咪唑，三嗪，1，2，3-三唑，，1，2，4-三唑，1，2，5-三唑，1，3，4-三唑，呫吨等。
本发明通过下列步骤实施：
1)根据如下化学反应式制备6-羰基吗啡喃关键中间体II：
由3-，14-，或N-取代的吗啡喃1，在四氢呋喃中与丁基锂在0℃-室温下反应开环，产物经钯碳室温氢化得化合物2。化合物2也可经6-羰基吗啡喃3在盐酸和醋酸的混合酸中与锌粉反应得到。化合物2与溴苯或碘苯在合适的催化体系下经乌尔曼偶联得的醚5。其中，反应溶剂可为吡啶，氮氮-二甲酰胺，乙腈，1，4-二氧六环；催化剂可为醋酸钯，三苯基磷钯，二氯化钯的络合物，零价或二价铜试剂；碱可为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸银或碳酸锂；反应温度为100-120℃；化合物5与乙二醇在苯中回流分水得羰基被保护的产物6；化合物6与液氨及金属钠在-78℃反应并自然升至室温搅拌过夜，反应淬灭后经后处理得4-位脱羟基的产物7；化合物7与稀盐酸(1N)回流，得关键中间体6-羰基吗啡喃II。含不同取代基的化合物II可由N-甲基吗啡喃与氯甲酸乙酯或甲酯或2-氯乙基氯甲酸酯以及合适的碱，如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠等，在氯仿或1，2-二氯乙烷中回流，经N-脱甲基然后重新烷基化得到。重新烷基化条件为相应的卤代烷与碱，如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，三乙胺，二异丙基乙基胺等，在四氢呋喃，或乙醇，或DMF，或乙腈中回流。
2)根据如下化学反应式制备杂环稠和的吗啡喃I(化合物III-VI)：
从中间体II出发，与苯肼，烷基肼，酰基烷基胺，羟基烷基胺，巯基烷基胺，烷基二胺或其他适当的胺类化合物前体在乙醇中回流，经费歇尔重排，得杂环稠合的3-取代的吗啡喃III；化合物II与苯肼，烷基肼，酰基烷基胺，羟基烷基胺，巯基烷基胺，烷基二胺或其他适当的胺类化合物前体在乙醇中回流，得到杂环稠合的3-取代的吗啡喃区域异构体IV；化合物II在醋酸中与溴或碘反应得羰基邻位卤代物，再与硫脲，脲，氨基脲，硫代氨基脲或其他氨基前体处理，得杂环化合物V；化合物II在醋酸中与溴或碘反应得羰基邻位卤代物，再与硫脲，脲，氨基脲，硫代氨基脲或其他氨基前体处理，得到杂环稠和的吗啡喃区域异构体VI。这些杂环化合物包括：1H-吲唑，2-吡咯烷酮，2H，6H-1，5，2-二噻嗪，2H-吡咯，3H-吲哚，4-哌啶酮，4aH-咔唑，4H-喹嗪，6H-1，2，5-噻二嗪，吖辛因，苯并咪唑，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并三唑，苯并四唑，苯并异噻唑，苯并异噁唑，beta-咔啉，苯并二氢吡喃，色烯，1，2-二氮杂萘，十氢喹啉，2H，6H-1，5，2-噻二嗪，二氢呋喃，[2，3-b]苯并四氢呋喃，呋喃，咪唑烷，咪唑啉，咪唑，1H-吲唑，假吲哚，二氢吲哚，中氮茚，吲哚，异苯并呋喃，异苯并二氢吡喃，异吲唑，异吲哚啉，异吲哚，异喹啉，异噻唑，异噁唑，吗啉，萘菲啶，十氢异喹啉，噁二唑，1，2，3-噁二唑，1，2，4-噁二唑，1，2，5--噁二唑，1，3，4-噁二唑，噁唑烷，噁唑，菲啶，菲咯啉，吩砒嗪，吩嗪，吩噻嗪，吩噻噁，2，3-二氮杂萘，哌嗪，哌啶，蝶啶烷，蝶啶，哌啶酮，4-哌啶酮，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑烷，吡唑啉，吡唑，哒嗪，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶啉，吡啶，嘧啶，吡咯烷，吡咯啉，吡咯，喹唑啉，喹啉，4H-喹嗪，喹喔啉，奎宁环，咔啉，四氢呋喃，四氢异喹啉，四氢喹啉，6H-1，2，5-噻二嗪，1，2，3-噻二唑，1，2，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，1，3，4-噻二唑，噻蒽，噻唑，噻吩，噻吩并噻唑，噻吩并噁唑，噻吩并咪唑，三嗪，1，2，3-三唑，，1，2，4-三唑，1，2，5-三唑，1，3，4-三唑，呫吨等。
下面通过药理实验阐述本发明包括的化合物在阿片受体上的生物活性：
1.化合物与阿片受体结合特征和内在活性分析
分别将三种阿片受体κ-，δ-，和μ-表达至CHO细胞上，提膜，通过放射性配体结合试验，测定化合物分别与同位素3H标记的κ-，δ-，和μ-阿片受体特异性配体[3H]U69593，[3H]Naltrindole，[3H]DAMGO竞争结合相应受体的能力(EC50)，确定化合物对κ-，δ-，和μ-阿片受体的亲和力(Ki)。
用[35S]GTPγS结合实验测定化合物激活G蛋白的能力，确定它们的激动，拮抗，或部分激动和部分拮抗能力。
2.目标化合物对吗啡引起的躯体和精神依赖反应的抑制作用
(1)对躯体依赖的抑制作用实验
连续给小鼠注射吗啡10天左右，然后用阿片受体拮抗剂纳洛酮催瘾，记录吗啡依赖性小鼠跳跃等戒断反应行为。观察在用纳洛酮催瘾前，给予目标化合物对小鼠跳跃等行为影响；观察每次注射吗啡之前，注射目标化合物，然后用纳洛酮催瘾，小鼠的跳跃等行为与单独慢性给予吗啡戒断反应的差异。
(2)对吗啡引起的精神依赖的抑制作用实验
用条件位置偏爱和自身给药实验方法，研究理想目标化合物对吗啡引起实验动物(小鼠，大鼠和猴)出现精神依赖行为的抑制作用。
3.化合物的镇痛实验
采用小鼠热板反应、醋酸扭体反应及大鼠甩尾反应试验测定化合物的镇痛作用(实验细节见参考文献：Mathews JL，Peng X，Xiong W，Zhang A，Negus SS，Neumeyer JL，Bidlack JM，J.Pharmacol.Exp.Ther.315，821-827，2005.)
表一：代表性化合物与CHO细胞δ，κandμ受体的结合能力a：
表二：代表性化合物与激活与抑制[35S]GTPγS结合能力a：
具体实施方式
1HNMR用Varian MercuryAMX300型仪器测定；MS用VGZAB-HS或VG-700型仪器测定，除另外注明外均为EI源(70ev)；所用溶剂在使用前均经过重新蒸馏或无水处理；所有反应均在氩气保护下进行，并用TLC跟踪反应进程。后处理均经过饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥；产品纯化除特别说明外，均使用硅胶(200-300目)柱层析；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254均为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司产品。
1.化合物2(X＝OMe，R＝Me)的制备
方法A：从化合物1(X＝OMe，R＝Me)制备：
将1.1克的化合物1的硫酸盐溶解于100ml的H2O和100ml的CH2Cl2中，用NH3·H2O调节溶液至碱性(PH＝10)。分离有机相，水层用CHCl3萃取3次(3×50ml)。合并有机相，饱和食盐水水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，母液减压浓缩得到无色泡状固体1(800mg，96.5％).M.P.150-152℃。
将上述制得的游离碱1(400mg，1.33mmol)于-75℃，溶解于20ml的无水THF中，滴入BuLi(2.5M，1.3ml，3mmol)。此混合液在-70℃搅拌2小时，后升至室温反应过夜。反应用冰淬灭，然后用CH2Cl2萃取。合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥之后，过滤，除去溶剂，粗品经层析柱(EtOAc/MeOH＝10/1-4/1)，得到泡状固体(260mg，65％)：1HNMR(CDCl3)δ6.67(d，J＝9.9Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz 1H)，6.54(d，J＝7.5Hz 1H)，6.12(s，1H)，5.88(d，J＝9.9Hz 1H)，4.26(d，J＝15.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.22(m，1H)，2.98(m，2H)，2.51(m，5H)，2.02(m，4H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)：δ199.4，149.5，144.8，144.5，130.9，130.2，122.8，118.2，108.8，56.1，55.9，48.9，47.1，42.6，40.5，36.3，24.3。
将上述制得的化合物(130mg，0.43mmol)溶解于5ml的乙酸乙酯中，加入Pd/C(10％，15mg)。混合物抽真空，通H2下搅拌过夜后，用NH3-H2O调节溶液至碱性，用CHCl3萃取。合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥之后，过滤，除去溶剂，粗品经层析柱(EtOAc/MeOH/Et3N＝4/1/1)，得到泡状固体2(76mg，58％)：M.P.80-82℃.(lit1：116-118℃，)：1HNMR(CDCl3)δ6.74and 6.59(AB，J＝8.4Hz，2H)，4.56(d，J＝13.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.01(m，1H)，2.95(m，1H)，2.71(d，J＝6.0Hz，1H)，2.64(m，2H)，2.50(m，1H)，2.42(s，3H)，2.24(d，J＝13.5Hz，1H)，2.07(m，1H)，1.87(m，4H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)：δ210.9，144.9，144.7，130.2，123.4，122.8，118.3，108.8，56.9，55.9，50.4，46.4，44.8，42.4，41.0，38.4，27.0，23.6。
方法B：从化合物3(X＝OMe，R＝Me，Y＝H)制备：
将10克的化合物3的双酒石酸氢盐溶解于100ml的H2O和100ml的CH2Cl2中，用NH3-H2O调节溶液至碱性(PH＝10)。分离有机相，用CHCl3萃取3次(3×100ml)。合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，母液减压浓缩得到无色泡状固体5.0g，M.P.150-152℃。
将上述制得的游离碱(5g，16.7mmol)溶解于12ml的HCl和120ml的AcOH中，于110-120℃回流，在30分钟内分批加入锌粉20g。继续回流3小时。将反应液倒入冰中淬灭，用NH3-H2O调节溶液至碱性(PH＝9)，用CHCl3萃取(3×100ml)，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水Na2SO4干燥之后，过滤，除去溶剂，粗品转化为盐酸盐，抽真空以除去剩余的酸和溶剂。固体用丙酮重结晶，得到白色粉末4.1g。将此粉末溶解在CHCl3中，用NH3-H2O碱化，粉末转化为游离碱2(3.8g，75.7％)：1HNMR(CDCl3)δ6.74and 6.59(AB，J＝8.4Hz，2H)，6.21(s，1H)，4.56(d，J＝13.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.01(m，1H)，2.95(m，1H)，2.71(d，J＝6.0Hz，1H)，2.64(m，2H)，2.50(m，1H)，2.42(s，3H)，2.24(d，J＝13.5Hz，1H)，2.07(m，1H)，1.87(m，4H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)：δ210.9，144.9，144.7，130.2，123.4，122.8，118.3，108.8，56.9，55.9，50.4，46.4，44.8，42.4，41.0，38.4，27.0，23.6。
丙酮滤液浓缩，用NH3·H2O处理，乙醚萃取，干燥，浓缩。得到的粗品经层析柱，制得副产物白色固体4(X＝OMe，R＝Me，Y＝H)(10.3％)：MS(EI)：287(M+).1HNMR(CDCl3)δ6.68and 6.15(AB，J＝7.8Hz，2H)，5.96(s，1H)，3.85(s，3H)，3.37(m，1H)，2.93(d，J＝18Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.72(m，1H)，2.42(m，1H)，2.36(s，3H)，2.06(m，1H)，1.76(m，3H)，1.68(m，3H)，1.40(m，1H)，1.11(m，3H)。
2.Sawa’Ullmann偶合：化合物5(X＝OMe，R＝Me，Y＝H)的制备
将酮2(3.8g，12.62mmol)溶解于30ml的吡啶中，加入溴苯(2.7ml，25.2mmol)，碳酸铯(25.2mmol)，铜粉(400mg，6.25mmol)。此混合物于110℃回流过夜，然后倒入20ml的冰水中。得到的混合物用乙醚萃取，合并萃取液，饱和食盐水水洗，无水Na2SO4干燥之后，过滤，除去溶剂，粗品经层析柱(EtOAc/MeOH/Et3N＝5/1/0.1)，得到泡状黄色固体5(3.0g，63.0％)：MS(EI)：377(M+).1H NMR(CDCl3)δ7.14(m，2H)，6.89(m，2H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，6.30(d，J＝7.8Hz，1H)，3.88(d，J＝14.1Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.00(m，2H)，2.71(m，1H)，2.23(m，9H)，1.78(m，1H)，1.64(m，2H)，1.47(m，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ209.3，157.9，151.2，142.5，131.4，130.2，129.1，124.8，121.3，114.5，111.8，57.0，56.0，50.6，46.3，45.0，42.3，40.9，40.8，39.2，26.7，23.9。
3.化合物6(X＝OMe，R＝Me，Y＝H)的制备
将化合物5(3.0g，7.95mmol)与乙二醇(12.3g，19.8mmol)混合于50ml苯中，加入对甲苯磺酸(2.9g，15.21mmol)。混合液回流8小时，同时加热分水。反应后冷到室温，将黑色混合物倒入冰中，用10％的NaOH碱化。所得悬浊液用CH2Cl2萃取，合并萃取液，干燥之后，过滤，除去溶剂，粗品经层析柱(EtOAc/MeOH/Et3N＝5/1/0.1)，得到泡状黄色固体6(3.0g，93.0％)：1HNMR(CDCl3)δ7.10(m，3H)，6.87(m，2H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，6.57(d，J＝7.5Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.60(m，7H)，2.79(m，3H)，2.34(m，1H)，2.28(s，3H)，1.96(m，1H)，1.44(m，8H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)：δ157.8，150.2，142.5，133.7，130.5，129.6，128.1，124.6，120.8，114.3，110.9，108.7，64.8，63.7，57.0，55.9，46.7，45.8，42.6，42.3，39.4，37.7，35.8，25.1，24.0。
4.化合物7(X＝OMe，R＝Me，Y＝H)的制备
将化合物6(3.0g，7.4mmol)溶于25ml甲苯，冷至-78℃，通入约100ml的液氨，分批加入400mg的钠(17.4mmol)，呈现蓝色，振摇颜色消失。继续机械搅拌直到颜色不消失，必要的话可以再加入少许钠。溶液在冷却下再搅拌2小时，然后敞口自然升至室温。将饱和的NH4Cl溶液谨慎的加入以淬灭反应，继续搅拌30分钟。混合液用EtOAc萃取，合并萃取液，饱和氯化钠水洗，干燥，过滤，除去溶剂，粗品进一步干燥，得到黄色固体7(2.5g，86％)：MS(EI)：329(M+).1HNMR(CD3OD)δ6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，3.74(m，7H)，2.90(d，J＝18.0Hz，1H)，2.82(m，1H)，2.54(m，2H)，2.31(s，3H)，2.28(m，1H)，1.91(m，1H)，1.58(m，5H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)：δ157.0，140.4，128.1，128.0，112.2，110.8，108.6，64.2，63.6，57.3，55.0，46.5，44.5，42.7，37.6，35.6，24.7，23.2。
5.化合物IIa(X＝OMe，R＝Me，Y＝H)的制备
将粗品缩醇7(2.5g)溶解在15ml的1N HCl中，加热至110℃回流4小时。冷到室温后，用NH3·H2O碱化，CHCl3萃取，合并有机相，饱和食盐水水洗，干燥，加入乙醚。抽滤得到淡黄色的固体，用乙醚洗，真空干燥得到酮IIa(1.25g，59.2％两步收率)：MS(EI)：286(MH+)；1HNMR(CDCl3)δ7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝2.1Hz，1H)，6.68(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.07(m，3H)，2.37(m，10H)，2.13(m，1H)，2.06(m，2H)，1.55(m，2H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)：δ209.2，158.1，138.7，128.6，126.3，112.2，111.2，57.0，55.1，51.5，45.9，44.0，42.7，41.9，41.0，26.7，23.0；Anal for(C18H23NO2·0.5H2O)cacld.C 73.44，H 8.22，N 4.76；found C 73.58，H 7.97，N 4.69。
6.化合物IIb(X＝OMe，R＝CPM，Y＝H)的制备
N-甲基吗啡喃IIa(2.0g，7.0mmol)与K2CO3(47.6mmol)混合于40ml CHCl3中，慢慢地滴入氯甲酸乙酯(5.0g，34.9mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，然后加热至回流反应2天。冷至室温后，抽真空除去溶剂。粗品在50ml的盐酸(20ml)和醋酸(30ml)混合液中回流过夜。反应液冷至室温，浓缩。反应液经氨水碱化后，粗品用CHCl3提取，然后用1N的NaOH碱洗，饱和食盐水水洗，无水Na2SO4干燥之后，除去溶剂，得到泡状棕褐色固体(1.8g，94.6％)：MS(EI)：272(MH+).1HNMR(CDCl3)δ6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝2.1Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.19(s，1H)，3.02(m，2H)，2.62(m，3H)，2.28(m，2H)，2.14(m，2H)，1.71(m，3H)，1.41(m，2H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)：δ208.8，158.0，138.6，128.5，128.4，112.1，111.2，55.0，51.7，50.1，44.2，42.4，41.8，41.1，37.8，33.3，26.9。
将上述固体(500mg)与NaHCO3(370mg，4.4mmol)的25ml的DMF溶液混合。加入溴甲基环丙烷(430uL，4.4mmol)，于70℃下搅拌2天。反应液冷至室温然后用CH2Cl2稀释。饱和食盐水水洗，干燥，除去溶剂，粗品经层析柱(EtOAc/MeOH＝3/1)，得到黄色油状物IIb(436mg，72.9％)：MS(EI)：325(M+).1HNMR(CDCl3)δ6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.52(d，J＝8.4Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.38(s，1H)，2.74(m，6H)，2.38(m，4H)，1.68(m，1H)，1.35(m，2H)，0.85(m，3H)，0.73(m，2H)，0.39(m，2H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)：δ209.0，158.0，138.8，134.9，128.4，112.0，112.1，59.7，55.0，54.7，51.4，44.3，43.6，41.6，41.4，40.9，26.7，23.5，9.3，3.9，3.6.Anal for(C21H27NO2·0.5H2O)cacld.C，75.41；H，8.44；N，4.19.found C，75.35；H，8.21；N，4.20。
7.化合物IIc(X＝OMe，R＝CBM，Y＝H)的制备
N-甲基吗啡喃IIa(2.0g，7.0mmol)与K2CO3(47.6mmol)混合于40ml的CHCl3溶液中，慢慢地滴入氯甲酸乙酯(5.0g，34.9mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，然后加热至回流反应2天。冷至室温后，抽真空除去溶剂。粗品在50ml的盐酸(20ml)和醋酸(30ml)混合液中回流过夜。反应液冷至室温然后浓缩。反应液经氨水碱化后，粗品用CHCl3提取，然后用1N的NaOH碱洗，饱和食盐水水洗，无水Na2SO4干燥之后，除去溶剂，得到泡状棕褐色固体(1.8g，94.6％)：MS(EI)：272(MH+).1HNMR(CDCl3)δ6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝2.1Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.19(s，1H)，3.02(m，2H)，2.62(m，3H)，2.28(m，2H)，2.14(m，2H)，1.71(m，3H)，1.41(m，2H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)：δ208.8，158.0，138.6，128.5，128.4，112.1，111.2，55.0，51.7，50.1，44.2，42.4，41.8，41.1，37.8，33.3，26.9。
将上述固体(500mg)与NaHCO3(370mg，4.4mmol)的25ml的DMF溶液混合。加入溴甲基化环丁烷(430uL，4.4mmol)，于70℃搅拌2天。反应液冷至室温然后用CH2Cl2稀释。饱和食盐水水洗，干燥，除去溶剂，粗品经层析柱(EtOAc/MeOH＝10/1)，得到黄色油状物IIc(400mg，69.2％)：MS(EI)：339(M+).1HNMR(CDCl3)δ6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝2.7Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.10(dd，J＝1.5，14.1Hz，1H)，2.97(m，3H)，2.43(m，9H)，2.07(m，3H)，1.72(m，5H)，1.55(dd，J＝4.5，12.9Hz，，1H)，1.44(m，1H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)：δ209.2，158.0，138.8，134.9，128.4，112.0，112.1，61.2，55.1，55.0，51.4，44.4，43.6，41.7，41.4，41.0，34.6，27.6，27.5，26.7，23.8，18.7.Anal for(C22H29NO2·0.3H2O)cacld.C，76.62；H，8.65；N，4.06.found C，76.49；H，8.48；N，4.18。
使用相同方法可在吗啡喃的氮原子上引入其它取代基，包括：乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，苯乙基，苯乙烯基，2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，顺或反式-3-碘-稀丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氢呋喃甲基，2-四氢呋喃甲基等。
8.化合物AZH-503-AZH-508的制备——一般通用步骤：
将化合物IIa-c(0.63mmol)，盐酸苯肼(100mg，0.69mmol)，一水合对甲苯磺酸(120mg，0.63mmol)的15ml乙醇液一起混合，加热回流2天。待反应冷却后，浓缩，得到的粗品用20ml水稀释。溶液用NH3-H2O调节溶液至碱性(PH＝9)。CH2Cl2萃取，合并萃取液，干燥之后，过滤，除去溶剂，粗品经层析柱(EtOAc/Et3N＝10/1)，得到黄色固体AZH-503，AZH-505，AZH-507。
AZH-503(X＝OMe，R＝Me，Y＝H)：黄色固体(57.4％)：M.P.97-100℃(dec)；MS(EI)：358(M+)；1HNMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.01(m，3H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.48(d，J＝16.5Hz，1H)，3.19(m，1H)，2.88(m，4H)，2.40(s+m，6H)，2.19(m，1H)，2.03(m，2H)，1.62(m，1H)；Anal.(C24H26N2O.0.5H2O)calcd.C，78.44；H，7.41；N，7.62.found C，78.29；H，7.51；N，7.95。
AZH-505(X＝OMe，R＝CPM，Y＝H)：黄色泡状固体(42.4％)：M.P.147-150℃(dec)；MS(EI)：398(M+).1HNMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.01(m，3H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.48(d，J＝16.5Hz，1H)，3.19(m，1H)，2.88(m，4H)，2.69(m，1H)，2.47(m，4H)，2.13(m，3H)，1.63(m，1H)，0.95(m，1H)，0.57(m，2H)，0.18(m，2H)。
AZH-507(X＝OMe，R＝CBM，Y＝H)：黄色泡状固体(51.2％)：M.P.95℃(soften)；MS(EI)：412(M+).1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.71(s，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(m，3H)，6.78(d，J＝2.7Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.45(d，J＝16.8Hz，1H)，3.18(d，J＝6.0Hz，1H)，3.06(d，J＝18.3Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.60(m，5H)，2.37(m，2H)，2.17-1.56(m，7H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)：δ157.9，140.5，135.6，132.0，129.7，128.5，127.6，120.8，119.0，117.5，110.8，110.4，110.3，109.0，61.5，55.3，55.0，45.2，41.7，41.2，37.7，35.0，34.1，27.9，27.8，24.0，22.5，18.8.Anal.(C28H32N2O.0.3H2O)：calcd.C，80.46；H，7.86；N，6.70.found C，80.48；H，7.75；N，6.71。
将上述化合物(0.3mmol)溶解在5ml的CH2Cl2中，冷至-78℃，缓慢的滴入溴化硼(1M溶于CH2Cl2，4ml)的CH2Cl2液4ml。混合物在-78℃搅拌4小时，然后室温过夜。溶液又冷至-78℃，滴入甲醇10ml，混合物在-78℃搅拌，渐升至室温搅拌过夜。溶剂被浓缩，粗品用甲醇重结晶得到氢溴酸的盐AZH-504，AZH-506，AZH-508。
AZH-504(X＝OH，R＝Me，Y＝H)：浅灰色固体(57.6％).M.P.＞250℃.MS(EI)：344(M+-HBr).1HNMR(CD3OD)δ7.20(m，2H)，6.99(m，2H)，6.88(m，1H)，6.82(m，1H)，6.61(m，1H)，3.93(s，1H)，3.63(d，J＝16.8Hz，1H)，3.30(m，2H)，3.16(m，2H)，2.92(s，3H)，2.82(m，2H)，2.57(m，1H)，2.34(m，1H)，2.15(m，1H)，1.83(m，1H)，1.17(m，1H)；Anal.(C23H25N2O.HBr.1.7H2O)calcd.C，60.58；H，6.28；N，6.14.found C，60.33；H，5.93；N，5.87。
AZH-506(X＝OH，R＝CPM，Y＝H)：本化合物以盐酸盐形式制得，68.7％。MS(EI)：384(M+).1HNMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.73(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，3.97(s，1H)，3.77(d，J＝15.9Hz，1H)，3.11(m，8H)，2.63(t，J＝11.4Hz，1H)，2.41(m，1H)，1.96(m，J＝11.4Hz，1H)，1.74(m，2H)，1.36(m，1H)，0.99(d，J＝7.2Hz，2H)，0.60(m，2H).Anal.(C26H29ClN2O.1.3H2O)calcd.C，70.27；H，7.17；N，6.30.found C，70.23；H，7.22；N，6.22。
AZH-508(X＝OH，R＝CBM，Y＝H)：灰色粉末43.1％。M.P.＞270℃.MS(EI)：398(M+-HBr).1HNMR(CD3OD)δ7.44(m，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(m，2H)，6.80(m，1H)，6.62(m，1H)，3.84(s，1H)，3.58(d，J＝15.9Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.21(m，3H)，3.07(m，1H)，2.93(m，1H)，2.73(m，2H)，2.27(m，3H)，1.94(m，7H)；13CNMR(CD3OD，75MHz)：δ156.7，138.1，136.2，131.6，129.4，127.2，123.3，121.0，118.9，117.4，114.9，111.6，110.9，106.4，59.4，57.6，46.9，38.6，36.2，32.7，31.2，27.9，27.5，23.9，22.3，18.8.Anal.(C27H30N2O.1.5HBr)：calcd.C，62.37；H，6.11；N，5.39。found C，62.65；H，6.07；N，5.00。
9.化合物AZH-509-AZH-511的制备——通用步骤：
将酮IIa-c(0.31mmol)的1ml醋酸液，2滴氢溴酸(48％)混合，慢慢地加入溴(50mg，16uL，0.31mmol)。加热到60℃反应1小时。加入硫脲(48mg，0.63mmol)，回流过夜。反应液冷至室温，倒入冰水中，用NH3·H2O碱化，CHCl3萃取。有机相用饱和食盐水水洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经层析柱(EtOAc//Et3N＝10/1-4/1)纯化，得到黄色油状液体。
将上述油状液体3-甲氧基氨基噻唑(0.21mmol)溶解在5ml的CH2Cl2中，冷至-78℃，缓慢的滴入溴化硼(1M溶于CH2Cl2，5ml)的CH2Cl2液5ml。混合物在-78℃搅拌2小时，然后室温过夜。溶液又冷至-78℃，缓缓滴入甲醇10ml，混合物在室温搅拌2小时，浓缩，粗品溶解在10ml的无水甲醇中，然后浓缩，真空干燥，用甲醇和乙醚的混合液重结晶，得到3-羟基氨基噻唑吗啡喃AZH-509，AZH-510，AZH-511。
AZH-509(X＝OH，R＝Me，Y＝H)：该化合物以游离碱形式得到，黄色固体(43.5％)：M.P.＞250℃.MS m/z(％)328(MH+)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝2.1Hz，2H)，6.68(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.76(m，1H)，3.35(m，3H)，2.52(m，6H)，1.98(m，1H)，1.80(m，1H)，1.62(m，3H)；The free base was converted to its aceticacid salt.Aanal.Calcd for C18H21N3OS.CH3COOH：C，61.99；H，6.50；N，10.84.Found：C，61.75；H，6.76；N，10.79。
AZH-510(X＝OH，R＝CPM，Y＝H)：黄色固体(61.7％)：M.P.＞270℃.MS m/z(％)368(M+-HBr)；1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝2.7Hz，2H)，6.71(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.40(m，9H)，2.80(m，4H)，2.29(m，2H)，1.91(d，J＝14.4Hz，1H)，1.17(m，1H)，0.79(m，2H)，0.52(m，2H)；13CNMR(CD3OD，75MHz)：δ171.1，158.2，137.5，132.4，131.0，124.9，116.2，114.9，111.8.Anal.Calcd forC21H25N3OS.2.1HBr.2H2O：C，43.98；H，5.47；N，7.33.Found：C，43.87；H，5.41；N，6.90。
AZH-511(X＝OH，R＝CBM，Y＝H)：黄色固体(42％)：M.P.＞270℃.MS m/z(％)381(M+-HBr)；1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.47(m，2H)，3.30(m，5H)，2.77(m，5H)，2.25(m，4H)，1.96(m，5H)；13CNMR(CD3OD，75MHz)：δ171.1，158.2，137.4，132.4，131.0，124.9，116.2，114.9，111.8，60.3，57.9，39.4，38.8，36.4，33.0，32.3，28.2，28.0，24.2，23.9，19.4.Anal.Calcd forC22H27N3OS.2HBr.2H2O：C，45.61；H，5.74；N，7.25.Found：C，45.67；H，5.64；N，6.99。
使用相同方法可在吗啡喃的6，7-位引入其它杂环，包括：五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪类杂环，具体包括：1H-吲唑，2-吡咯烷酮，2H，6H-1，5，2-二噻嗪，2H-吡咯，3H-吲哚，4-哌啶酮，4aH-咔唑，4H-喹嗪，6H-1，2，5-噻二嗪，吖辛因，苯并咪唑，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并三唑，苯并四唑，苯并异噻唑，苯并异噁唑，beta-咔啉，苯并二氢吡喃，色烯，1，2-二氮杂萘，十氢喹啉，2H，6H-1，5，2-噻二嗪，二氢呋喃，[2，3-b]苯并四氢呋喃，呋喃，咪唑烷，咪唑啉，咪唑，1H-吲唑，假吲哚，二氢吲哚，中氮茚，吲哚，异苯并呋喃，异苯并二氢吡喃，异吲唑，异吲哚啉，异吲哚，异喹啉，异噻唑，异噁唑，吗啉，萘菲啶，十氢异喹啉，噁二唑，1，2，3-噁二唑，1，2，4-噁二唑，1，2，5-噁二唑，1，3，4-噁二唑，噁唑烷，噁唑，菲啶，菲咯啉，吩砒嗪，吩嗪，吩噻嗪，吩噻噁，2，3-二氮杂萘，哌嗪，哌啶，蝶啶烷，蝶啶，哌啶酮，4-哌啶酮，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑烷，吡唑啉，吡唑，哒嗪，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶啉，吡啶，嘧啶，吡咯烷，吡咯啉，吡咯，喹唑啉，喹啉，4H-喹嗪，喹喔啉，奎宁环，咔啉，四氢呋喃，四氢异喹啉，四氢喹啉，6H-1，2，5-噻二嗪，1，2，3-噻二唑，1，2，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，1，3，4-噻二唑，噻蒽，噻唑，噻吩，噻吩并噻唑，噻吩并噁唑，噻吩并咪唑，三嗪，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，1，2，5-三唑，1，3，4-三唑，呫吨等。
Claims (11)
1.一类杂环并吗啡喃类化合物，其结构通式如(I)所示：
其中：R为H，C1-C10的饱和直链或支链烷基，烯丙基，炔丙基，杂原子取代的烷基，芳香或脂肪类杂环或非杂环取代的烷基；
X为H，羟基，烷氧基，氨基，烷基或芳基取代的氨基，羧基，酯基，酰氨基；
Y为H，羟基，烷氧基，氨基，取代的氨基；
Z为取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪类杂环。
2.根据权利要求1所述的一类杂环并吗啡喃类化合物，其特征在于：
当R为H时：
Y为H，羟基，烷氧基，氨基，取代的氨基；
Z为取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪类杂环。
3.根据权利要求1所述的一类杂环并吗啡喃类化合物，其特征在于：
当R为各类烷基包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，苯乙基，苯乙烯基时：
Y为H，羟基，烷氧基，氨基，取代的氨基；
Z为取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪类杂环。
4.根据权利要求1所述的一类杂环并吗啡喃类化合物，其特征在于：
当R为各类杂原子取代烷基包括：2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，顺或反式-3-碘-稀丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氢呋喃甲基，2-四氢呋喃甲基时：
Y为H，羟基，烷氧基，氨基，取代的氨基；
Z为取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪类杂环。
5.根据权利要求1所述的一类杂环并吗啡喃类化合物，其特征在于：
R为H，C1-C10的直链或支链的烷基，芳香或脂肪类杂环或非杂环取代的烷基；
X为H，羟基，烷氧基，氨基，烷基或芳基取代的氨基，羧基，酯基，酰氨基；
Y为H，羟基，烷氧基，氨基，取代的氨基时：
Z为取代的五元、六元或取代的五元、六元芳香和脂肪类杂环，具体包括：1H-吲唑，2-吡咯烷酮，2H，6H-1，5，2-二噻嗪，2H-吡咯，3H-吲哚，4-哌啶酮，4aH-咔唑，4H-喹嗪，6H-1，2，5-噻二嗪，吖辛因，苯并咪唑，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并三唑，苯并四唑，苯并异噻唑，苯并异噁唑，beta-咔啉，苯并二氢吡喃，色烯，1，2-二氮杂萘，十氢喹啉，2H，6H-1，5，2-噻二嗪，二氢呋喃，[2，3-b]苯并四氢呋喃，呋喃，咪唑烷，咪唑啉，咪唑，1H-吲唑，假吲哚，二氢吲哚，中氮茚，吲哚，异苯并呋喃，异苯并二氢吡喃，异吲唑，异吲哚啉，异吲哚，异喹啉，异噻唑，异噁唑，吗啉，萘菲啶，十氢异喹啉，噁二唑，1，2，3-噁二唑，1，2，4-噁二唑，1，2，5--噁二唑，1，3，4-噁二唑，噁唑烷，噁唑，菲啶，菲咯啉，吩砒嗪，吩嗪，吩噻嗪，吩噻噁，2，3-二氮杂萘，哌嗪，哌啶，蝶啶烷，蝶啶，哌啶酮，4-哌啶酮，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑烷，吡唑啉，吡唑，哒嗪，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶啉，吡啶，嘧啶，吡咯烷，吡咯啉，吡咯，喹唑啉，喹啉，4H-喹嗪，喹喔啉，奎宁环，咔啉，四氢呋喃，四氢异喹啉，四氢喹啉，6H-1，2，5-噻二嗪，1，2，3-噻二唑，1，2，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，1，3，4-噻二唑，噻蒽，噻唑，噻吩，噻吩并噻唑，噻吩并噁唑，噻吩并咪唑，三嗪，1，2，3-三唑，，1，2，4-三唑，1，2，5-三唑，1，3，4-三唑，呫吨。
6.如权利要求1所述的一类杂环并吗啡喃类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤组成：
1)化合物II与苯肼，烷基肼，酰基烷基胺，羟基烷基胺，巯基烷基胺，烷基二胺或其他胺类化合物前体在乙醇中回流，经费歇尔重排得杂环稠合的3-取代的吗啡喃III；
2)化合物II与苯肼，烷基肼，酰基烷基胺，羟基烷基胺，巯基烷基胺，烷基二胺或其他胺类化合物前体在乙醇中回流，得到杂环稠合的3-取代的吗啡喃区域异构体IV；
3)化合物II在醋酸中与溴或碘反应得羰基邻位卤代物，再与硫脲，脲，氨基脲，硫代氨基脲或其他氨基前体处理，得杂环化合物V；
4)化合物II在醋酸中与溴或碘反应得羰基邻位卤代物，再与硫脲，脲，氨基脲，硫代氨基脲或其他氨基前体处理，得杂环稠和的吗啡喃区域异构体VI。
7.根据权利要求6所述的一类杂环并吗啡喃类化合物的制备方法，其特征在于，以6-羰基吗啡喃II作为制备的关键中间体，制备化合物II的步骤如下：
1)取代的吗啡喃1与丁基锂在0℃-室温反应，反应经饱和氯化铵水溶液淬灭后，分离纯化得开环产物，经钯/碳常压氢化得化合物2；
2)化合物2也可由3-，14-，或N-取代的吗啡喃3与锌粉在醋酸与盐酸回合溶液中回流得到；
3)化合物2与溴苯经乌尔曼偶联得醚5；其中，反应溶剂可为吡啶，氮，氮-二甲酰胺，乙腈，1，4-二氧六环；催化剂可为醋酸钯，三苯基磷钯，二氯化钯的络合物，零价或二价铜试剂；碱可为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸银或碳酸锂；反应温度为100-120℃；
4)化合物5与乙二醇在苯中回流分水得羰基被保护的产物6；
5)化合物6与液氨及金属钠在-78℃反应并自然升至室温搅拌过夜，反应淬灭后经后处理得4-位脱羟基的产物7；
6)化合物7与1N稀盐酸回流，得关键中间体6-羰基吗啡喃II；
7)含不同取代基的化合物II可由N-甲基吗啡喃与氯甲酸乙酯或甲酯或2-氯乙基氯甲酸酯以及合适的碱，选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，在氯仿或1，2-二氯乙烷中回流，反应粗品继续在盐酸和醋酸混合液中回流，经N-脱甲基然后重新烷基化获得含不同取代基的化合物II；重新烷基化条件为相应的卤代烷与碱，选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，三乙胺，二异丙基乙基胺，在四氢呋喃，或乙醇，或DMF，或乙腈中回流。
8.如权利要求1所述的一类杂环并吗啡喃类化合物的用途，在制备阿片受体激动剂或拮抗剂药物中应用。
9.根据权利要求8所述的一类杂环并吗啡喃类化合物的用途，其特征在于在制备治疗吗啡，可卡因，苯丙胺或尼古丁引起的躯体依赖和中枢神经系统紊乱性疾病药物中应用。
10.根据权利要求8所述的一类杂环并吗啡喃类化合物的用途，其特征在于在制备由中枢神经引起疼痛的镇痛药物中应用。
11.根据权利要求8所述的一类杂环并吗啡喃类化合物的用途，其特征在于，可经同位素标记，包括F-18，I-123，C-11同位素标记后，作为阿片受体放射性配体，在诊断与阿片受体相关的疾病的分子探针中应用。
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