CN101203492B - 取代的丙基苯基酮衍生物 - Google Patents

取代的丙基苯基酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101203492B
CN101203492B CN2006800224330A CN200680022433A CN101203492B CN 101203492 B CN101203492 B CN 101203492B CN 2006800224330 A CN2006800224330 A CN 2006800224330A CN 200680022433 A CN200680022433 A CN 200680022433A CN 101203492 B CN101203492 B CN 101203492B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
compounds
alkyl
group
receptor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800224330A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101203492A (zh
Inventor
菲利普·塞曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Clera Inc
Original Assignee
Clera Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clera Inc filed Critical Clera Inc
Publication of CN101203492A publication Critical patent/CN101203492A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101203492B publication Critical patent/CN101203492B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种作用于中枢神经系统的取代的丙基苯基酮。这些化合物用于包括精神分裂症的精神病的抗精神病药物中，但尤其用于左旋多巴诱发的精神病的抗精神病药物中，而其引起椎体束外的副作用、高催乳素血症或迟发性运动障碍的风险低或无风险。

Description

取代的丙基苯基酮衍生物 
技术领域
本发明涉及一种作用于中枢神经系统的取代的丙基苯基酮衍生物。这些化合物用作包括精神分裂症的精神病的抗精神病药物，但尤其用作帕金森氏病患者中左旋多巴诱发的精神病的抗精神病药物，而其引起椎体束外的副作用、高催乳素血症或迟发性运动障碍的风险低或无风险。 
背景技术
精神病存在许多种精神类疾病，包括精神分裂症、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病和因为帕金森氏病而服用左旋多巴的个体中。尽管这些形式的精神病的生物学成因不明，但已知阻断多巴胺D2受体的抗精神病药物可以阻止或减轻所有这些形式精神病的精神病症状。抗精神病药物的多巴胺阻断作用提示精神病通常与过度活跃的多巴胺神经传递相关。如Su等人所述(Arch.Gen.Psychiat.54：972-973，1997)，“在对D2受体没有显著亲和性的情况下，还没有药物被证实具有抗精神病的作用。”在帕金森氏病的特例中，那些为缓解其活动受限而摄取大剂量口服左旋多巴的患者，因此易于诱发精神病。尽管所有抗精神病药物都可以阻止左旋多巴诱发的精神病，但这些药物加重了运动不能和肌僵直的帕金森氏病症状。尽管氯氮平和喹硫平是例外，它们不会加重帕金森氏病的症状，但氯氮平可以引起白细胞减少症，喹硫平可以引起过度镇静。因此，为治疗左旋多巴精神病，需要具有氯氮平和喹硫平的优点而没有上述缺点的抗精神病药物。 
传统的抗精神病药物(例如氯丙嗪、氟哌啶醇和三氟拉嗪)会引起不希望有的临床副作用，例如：帕金森神经机能障碍、血清催乳素升高和乳腺肿胀、困倦和后期表现的迟发性运动障碍。大多数的副作用与用来阻断多巴胺D2受体的抗精神病化合物的基本作用机理相关。 
“非典型的”抗精神病药物不会引起这些副作用，或者引起较轻程度的副作用，或者仅在大剂量时引起这些副作用。如上所述，所有抗精神病化合物主要通过粘附并阻断大脑中多巴胺D2受体而发挥作用。非典型的抗精神病药物被认为可以通过暂时占据D2受体然后迅速解离，以使正常的多巴胺神经传递得以进行，在临床上治疗患者。根据此理论，与多巴胺D2受体的结合比多巴胺与D2受体的结合更松散的药物，因此具有比多巴胺更高的解离常数，有可能表现出比传统抗精神病药物更少的副作用。传统的和非典型的抗精神病药物的作用机理在P.Seeman，Can.J.Psychiat.Vol.47(1)：27-38，2002中有描述。 
需要新的非典型的抗精神病药物，其在临床上能有效减轻精神病症状，但无副作用，并且在帕金森氏病患者中由左旋多巴诱发的精神病的特例中，该药物不会加重帕金森氏病体征和症状。 
发明内容
本申请涉及特定取代的丙基苯基酮衍生物，其作为非典型的抗精神病药物用于治疗精神病和相关的精神紊乱，特别用于治疗左旋多巴诱发的精神病。当用于抗精神病药物中时，这些化合物不表现出有害的或不希望的副作用，如锥体外系症状、高催乳素血症和迟发性运动障碍。这些化合物可以以游离碱的形式或者以可药用的酸加成盐的形式存在，并且可以和可药用的载体组合。 
因此，本发明的一个技术方案包括选自通式(I)表示的化合物的化合物： 
Figure S2006800224330D00031
其中， 
R1选自由OC1-6烷基、氟代OC1-6烷基和OH组成的组；和 
R2选自由H和氟组成的组； 
以及其可药用的酸加成盐和其溶剂合物， 
且当R1为OCH3时，R1连接在苯环的3-位上。 
本发明也包括含有本发明化合物和可药用的载体或稀释剂的药物组合物。 
还包括在本发明范围内的是治疗精神病的方法，该方法包括根据其需要向受治疗者给予有效量的本发明的化合物。本发明进一步包括本发明化合物用于治疗精神病的用途，以及本发明化合物用于制备治疗精神病药物的用途。 
从以下详细的描述中可以清楚看到本发明的其他特点和优点。但应该理解，对于本领域技术人员，由于从这些详细描述中本发明实质和范围内的多种变化和改变将变得显而易见，因此这些详细描述和具体实施例只以示例的方式给出，同时表示本发明优选的实施方案。 
具体实施方式
本申请涉及新型非典型的抗精神病化合物，即特定取代的丙基苯基酮衍生物及其可药用的盐和其溶剂合物。
因此，在本发明的一个技术方案中，，本发明包括选自通式(I)的化合物中的化合物： 
Figure DEST_PATH_G22469893150138000D000011
 其中， 
R1选自由OC1-6烷基、卤代OC1-6烷基和OH组成的组；和
[0022R2选自由H和氟组成的组； 
以及其可药用的酸加成盐和其溶剂合物， 
且当R1为OCH3时，R1连接在苯环的3-位上。 
通式I的化合物包括那些其R1选自由OC1-6烷基、氟代OC1-6烷基和OH组成的组的化合物。在本发明的实施方案中，R1选自由OC1-4烷基、氟代OC1-4烷基和OH组成的组。在本发明进一步的实施方案中，R1选自由OCH3、OCF3和OH组成的组。在本发明更进一步的实施方案中，R1为OCH3。 
通式I的化合物包括那些其R2为H或F的化合物。在本发明的实施方案中，R2为H。在本发明进一步的实施方案中，R2为连接在苯环4-位上的F。 
在本发明的实施方案中，通式I的化合物具有以下结构： 
Figure DEST_PATH_GSB00000225715000011
 其中， 
 R3选自由OC1-6烷基、氟代OC1-6烷基和OH组成的组；和 
R4选自由H和氟组成的组； 
以及其可药用的酸加成盐和其溶剂合物。 
在本发明的另一实施方案中，通式I-b的化合物具有以下结构： 
Figure DEST_PATH_GSB00000225715000012
其中； 
R5选自由OC1-6烷基、氟代OC1-6烷基和OH组成的组；和
 R6选自由H和氟组成的组； 
以及其可药用的酸加成盐和其溶剂合物。 
在本发明的实施方案中，通式I的化合物选自： 
4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(4-氟-3-甲氧苯基)-1-丁酮、4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(3-甲氧苯基)-1-丁酮、4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(3-三氟甲氧苯基)-1-丁酮、4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(3-乙氧苯基)-1-丁酮、4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(4-氟-3-乙氧苯基)-1-丁酮和4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(4-氟-3-三氟甲氧苯基)-1-丁酮，以及其可药用的酸加成盐和其溶剂合物。 
在本发明的进一步实施方案中，通式I的化合物选自：4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(3-甲氧苯基)-1-丁酮、4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(3-三氟甲氧苯基)-1-丁酮和4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(3-乙氧苯基)-1-丁酮，以及其可药用的酸加成盐和其溶剂合物。 
本发明所使用的术语“C1-n烷基”是指包含一至n个碳原子的直链和/或支链的饱和烷基，其包括(取决于n本身)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、2，2-二甲基丁基、正戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基和正己基等。 
本发明所使用的术语“氟代C1-n烷基”是指其一个或多个氢原子被F取代的C1-n烷基，其包括三氟甲基、三氟乙基和五氟乙基等。 
本发明所使用的词语“本发明的化合物”是指通式I表示的化合物和/或其可药用的盐和/或其溶剂合物。 
要明确的是本发明包括通式I表示的化合物的可药用的盐和溶剂合物，以及包含通式I表示的化合物、通式I表示的化合物的可药用盐和通式I表示的化合物的可药用溶剂合物中的两种或多于两种的混合物。 
术语“可药用的”是指适宜动物、特别是人的治疗。 
本发明所使用的术语“可药用的酸加成盐”是指本发明的任何碱化合物的任何无毒的有机或无机盐，或任何其中间体，它们适合或适宜动物、特别是人的治疗。作为例子的形成合适盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及金属盐，如磷酸一氢钠和硫酸氢钾。作为例子的形成合适盐的有机酸包括一元、二元和三元羧酸，如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和水杨酸，以及如对甲苯磺酸和甲磺酸的磺酸。或者可以形成单酸式盐，或者可以形成二酸式盐，并且这样的盐可以以水合物、溶剂合物或基本上无水的形式存在。总之，本发明的化合物的酸加成盐与其游离碱的形式相比，在水中和多种亲水性有机溶剂中溶解得更好，并且通常被证明具有更高的熔点。本领域的技术人员懂得选择合适的盐。其他非可药用的盐，例如草酸盐，例如可以用于本发明化合物的分离中、为实验室使用或用于接下来转化成可药用的酸加成盐。在本发明的实施方案中，可药用的酸加成盐为盐酸盐。采用常规技术可以完成所需化合物盐的制备。例如，在合适的溶剂中用酸处理中性化合物，然后通过过滤、萃取或任何其他合适的方法分离出所形成的盐。 
本发明所使用的术语“溶剂合物”是指本发明的化合物在其晶格中结合了适合的溶剂分子。在给药剂量下，适合的溶剂是生理上可耐受的。适合溶剂的例子为乙醇、水等。当水为溶剂时，该分子称为“水合物”。本发明化合物溶剂合物的形成依赖于化合物和溶剂合物而变化。总之，通过将化合物溶解在适合的溶剂中，并经冷却或使用抗溶剂将溶剂合物分离出，而制得溶剂合物。通常在环境条件下，典型性地干燥或共沸该溶剂合物。 
可以使用本领域公知的方法制备通式I表示的化合物，例如，如方案1中所示和以下具体实施例中所描述。 
方案1 
因此，通式II的化合物(其中R1和R2如通式I中所定义，且LG为合适的离去基团，如卤素，例如碘)在合适的碱存在下，在常规的亲核取代反应条件下，可以与通式III的化合物反应，生成通式I的化合物。 
通式II的化合物，例如，可以如方案2所示和如以下具体实施例中所描述的来制备。 
Figure S2006800224330D00082
方案2 
因此，通式IV的格氏试剂在常规格氏反应条件下可以同4-氯丁酰氯反应生成通式II的化合物，通式IV中R1和R2同通式I中的定义， 通式II中R1和R2同通式I中的定义并且LG为氯。采用常规化学反应，其中LG为氯的通式II的化合物可以转化为具有另外的LG部分的其它的通式II化合物。 
通式III和通式IV的化合物及4-氯丁酰氯或者可以购得，或者使用本领域公知的方法制备。 
本发明包括本发明化合物的放射性标记形式，例如，通过在结构内引入3H、11C或14C或如125I和18F的放射性卤素而标记的本发明化合物。可以采用本领域公知的常规方法来制备本发明的放射性标记化合物。例如，采用常规技术，可以将氚引入本发明的化合物，例如采用氚气和催化剂对本发明化合物的前体进行氢化。或者，采用常规的碘化条件，如碘[125I]化钠，在氯胺-T存在时，在如二甲基甲酰胺的合适溶剂中，含有放射性碘的本发明化合物可以由相应的三烷基锡(合适的是三甲基锡)衍生物来制备。使用常规的钯催化甲锡烷基化条件，可以由相应的非放射性卤代化合物(合适的是碘代化合物)制备三烷基锡化合物，例如，六甲基二锡，在如二氧杂环己烷的惰性溶剂中，在四(三苯基膦)钯(0)的存在下，且在升高的温度下，合适的是50-100℃。此外，含有放射性氟的本发明的化合物，例如，可以通过K[18F]/K222与合适的前体化合物反应而制得，该合适的前体化合物如包含适合的可以被18F阴离子取代的离去基团(例如甲苯磺酰基)的通式I化合物。 
帕金森氏病患者其尾状核中只残存正常水平的0.3％～2％的多巴胺，并且在豆状核中多巴胺的浓度更低，仅为正常水平的0.1％～1％。因此，这样的患者需要服用非常大剂量的左旋多巴来补足其大脑中的多巴胺以减轻其运动不能和肌僵直。这样大的剂量通常会引起精神病症状，这些症状给患者造成非常大的痛苦并需要得到治疗。对于此类 情况，需要施用抗精神病药物，该抗精神病药物是非常松散结合的，因此具有高K值，例如大约30至160nM。具有这样高K值的化合物非常短暂地阻断多巴胺D2受体，中断并阻止幻觉发生，但并不加重帕金森氏病症的肌僵直和运动不能。 
在神经病学中众所周知，使用治疗精神分裂症精神病正常剂量的大约5％或10％的氯氮平是对帕金森氏病患者中的左旋多巴精神病最好的治疗。如下所述，“与D2受体快速解离”(“fast-off-D2”)假说易于对此作出定量的预测。占据D2受体所需要的抗精神病药物的剂量与K×[1+D/D高]成比例，其中K为抗精神病药物的解离常数，D为在瞬间的神经冲动过程中突触间隙中多巴胺的浓度(～200nM)，并且其中D高为在D2的高亲和性状态下多巴胺的解离常数(～1.75nM)。在95％至99％的多巴胺含量缺失的帕金森氏病中，D值应为～10nM。因此，用于左旋多巴精神病的抗精神病药物的剂量，按{1+D/D高}正常/{1+D/D高}帕金森或{1+200/1.75}/{1+10/1.75}或20倍的系数，低于用于精神分裂症型精神病的剂量。因此，日剂量为500mg的氯氮平可能适于治疗精神分裂症型精神病，此剂量的1/20即25mg(或更少)对于治疗左旋多巴精神病还绰绰有余。这种推算最适用于内源性多巴胺和松散结合的抗精神病药物之间的竞争。如氟哌啶醇的紧密结合的抗精神病药物不会轻易允许内源性多巴胺竞争性地将其取代。 
本发明的一些化合物其K值为大约140±8nM，其在治疗左旋多巴精神病的最佳范围中。此值是最佳的，这是因为它表明其分子同大鼠脑或人脑的多巴胺D2受体的结合比多巴胺本身更松散约80倍，其中多巴胺对其自身D2受体的亲和力为1.75nM。具有这样特点的化合物 已经表显现出避免引起大鼠僵直症或升高其催乳素，并且会迅速阻断条件性回避行为。 
因此，本发明进一步包括治疗精神病的方法，该方法包括根据其需要向受治疗者给予有效量的本发明的化合物。本发明同样包括本发明的化合物用于治疗精神病的用途和本发明化合物用于制备治疗精神病的药物的用途。 
本发明所使用的术语试剂的“有效量”或“足够量”是指：足以实现有益的或预期效果(包括临床效果)的量，因而，“有效量”取决于其被应用的情况。例如，在施用治疗精神病的试剂的情况下，例如，与未施用该试剂所获得的反应比较，药剂的有效量是指足以达到这样一种治疗的量。 
如本发明所使用的和本领域众所周知的：“治疗”是指为获得有益的或预期的效果(包括临床效果)的方法。有益的或预期的临床效果可以包括，但不限于：减轻或改善一种或多种症状或身体不适、减轻疾病的程度、稳定(即：不恶化)疾病的状态、阻止疾病的扩散、延迟或减缓疾病发展、改善或缓和疾病的状态以及好转(无论是部分还是全部)，这些无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可以指与没有接受治疗的预期存活期相比存活期延长。 
“缓和”疾病或病症是指，与该病疾不进行治疗相比，减轻病症或疾病状态的程度和/或不希望的临床表现，和/或减缓或延长其进展的时间进程。 
本发明所使用的词语“受治疗者”包括包含人的动物王国中的所有成员。受治疗者适宜为人。 
本发明所使用的术语“精神病”是指任何精神病学的病症，其以包括例如妄想、幻觉、联想散漫和对现实扭曲的感知觉的精神分裂症样的症状为标志。精神病存在许多种精神类疾病，包括精神分裂症、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病和因为帕金森氏病而服用左旋多巴的个体中。在本发明的实施方案中，精神病是指由左旋多巴诱发的精神病。 
本发明的化合物被适宜地配制成适合于体内给药的生物学相容形式的药物组合物，用于向受治疗的人给药。因此，另一方面，本发明包括包含本发明化合物和可药用的载体或稀释剂的药物组合物。 
通过公知的用于制备可以向受治疗者给药的可药用组合物的方法，制备包含本发明化合物的组合物，从而有效量的活性物质与可药用的载体以混合物的形式组合。合适的载体在例如雷明顿制药学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(2003年，第20版)和1999年出版的美国药典：国家药品集(The United States Pharmacopeia：TheNational Formulary)(USP 24 NF19)中有描述。以此为基础，尽管不是排他地，所述的组合物包括该物质与一种或多种可药用的载体或稀释剂组合的并包含在具有合适pH值和与生理液体等渗的缓冲液中的溶液。 
根据本发明的方法，如本领域技术人员所熟知的，根据选择的给药途径，所述化合物、其盐或其溶剂合物可以以多种形式向患者给药。本发明的组合物例如可以通过口服、非肠胃、口腔、舌下、鼻、直肠、贴片(patch)、灌注(pump)或经皮(局部)给药而给药，从而配制成药物组合物。非肠胃给药包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上 皮、鼻、肺内、鞘内、直肠和局部模式给药。非肠胃给药可以是在一段选定的时间内连续注入。 
本发明的化合物可以经口给药，例如，同惰性稀释剂或可吸收的食用载体一起经口给药，或者可以被封入硬壳或软壳的明胶胶囊内，或其可以被压制成片剂，或者可以直接同饮食中的食物混合。对于口服治疗给药，本发明的化合物可以和赋形剂混合，并以可吸收的片剂、口含片剂(buccal tablets)、锭剂(troches)、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、药膜(wafers)等形式使用。 
本发明的化合物也可以非肠胃给药。在水中与如羟基丙基纤维素的表面活性剂进行适当的混合，可制得本发明化合物的溶液。也可以制成在甘油、液体聚乙二醇、二甲亚砜和其有或没有醇的混合物以及在油中的分散液。在普通的保存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。本领域的技术人员懂得如何制备合适的制剂。 
适合可注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有的情况下剂型必须无菌，并且其流动性必须达到易于注射的程度。安瓿是方便的单位剂量。 
经鼻给药的组合物可以方便地被制成气雾剂、滴剂、凝胶和粉末。气雾剂制剂通常包括活性物质在生理上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或微细颗粒的混悬液，并经常在密封容器内以无菌形式以单一或多剂量的形式存在，该密封容器可以采用药筒(cartridge)或再装品形式，与雾化装置一起应用。或者，该密封容器可以为如单一剂量鼻吸入器的单一分配装置或配有计量阀的气雾剂分配器，该计量阀在使用后可以处理掉。对于剂型包括气雾剂分配器，其包含推进剂，推进 剂可以为如压缩空气的压缩气体或如氟代氯代烃(fluorochlorohydrocarbon)的有机推进剂。气雾剂剂型也可以采用灌注-雾化器的形式。 
适合口腔或舌下给药的组合物包括：片剂、锭剂(lozenges)和软锭剂(pastilles)，其中活性成分同如糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶的载体和甘油一起配制。用于直肠给药的组合物通常为含有如可可油的常用栓剂基质的栓剂形式。 
用于局部给药的组合物可以包括，例如丙二醇、异丙醇、矿物油和甘油。适于局部给药的制剂包括液体或半液体制剂，例如：擦剂，洗剂，敷贴剂(applicants)，如霜剂、膏剂或糊剂的水包油或油包水的乳剂，或如滴剂的溶液或混悬液。除上述成分之外，局部制剂可以包括一种或多种附加成分，如：稀释剂、缓冲剂、芳香剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。 
可以制成持续或直接释放的组合物，例如，脂质体或那些其中的活性化合物用有区别的可降解的涂层保护，例如通过微囊法、多重涂层等。也可以对本发明的化合物进行冻干，使用获得的冻干品(lypolizates)，例如用于注射的产物的制备。 
本发明的化合物可以向受治疗者单独给药，或与如上述的可药用载体组合给药，和/或与其它治疗精神病的药用活性剂组合给药，其比例是由所述化合物的溶解度和化学特性、选择的给药途经和常规药学实践决定。 
本发明的化合物和/或组合物的剂量可以根据多种因素而变化，例如化合物的药效特征，给药模式，接受者的年龄、健康和体重，症状的特点和程度，治疗的频率以及如果有协同治疗的话其种类，和化合物在要治疗的动物体内的清除率。本领域技术人员可以基于上述因素决定适当的剂量。口服制剂可以配制成优选每剂量单位含有5-300毫克的本发明化合物的片剂、胶囊或滴剂。根据临床反应，本发明的化合物最初可以适合的剂量进行给药，根据需要可以调整该剂量。 
除上述的治疗用途外，本发明的化合物同样可用于诊断性试验、筛查试验和作为研究工具。 
在诊断性试验中，本发明的化合物可以用于识别与检测多巴胺D2受体。在这样的实施方案中，本发明的化合物可以用放射性同位素标记上(如上所述)并与一群细胞接触。在细胞上存在放射性标记可表明多巴胺D2受体的存在。 
在筛查试验中，本发明的化合物可以用于识别与多巴胺D2受体结合的其它化合物。作为研究工具，本发明的化合物可以用于受体结合试验中和研究多巴胺D2受体定位的试验中。在这类试验中，本发明化合物也可以用放射性同位素标记上。 
虽然以下的实施例对本发明进行了更详尽的举例说明，但应理解的是本发明并未局限于这些具体实施例。 
实施例 
所有反应均在氩气环境下进行。所有溶剂和反应物均由商业来源获得并且使用时没有进行任何进一步的提纯。使用60
Figure 2006800224330_0
(230-400目)的硅胶进行色谱分析纯化。在300MHz波谱仪上记录NMR光谱。 
实施例1(a)：4-氯-1-(3-甲氧苯基)-1-丁酮 
在-20℃下，用3-甲氧苯基溴化镁(14.19mL，14.194mmol，1M在THF中的溶液)处理4-氯丁酰氯(1.59mL，14.194mmol)在干燥THF(20mL)中的溶液30分钟。在另外搅拌10分钟后，该反应用饱和NH4CL溶液(25mL)淬灭。使反应混合物至室温并用水稀释。所述化合物萃入乙酸乙酯(2×25mL)中，经水洗(20mL)、盐水洗(15mL)和干燥(Na2SO4)。使乙酸乙酯层蒸发，粗产物经柱层析法提纯(乙酸乙酯∶己烷，8∶92)，获得浆状的标题化合物(1.1g，36％)。1H NMR(CDCl3)δ2.18-2.27(m，2H)，3.17(t，2H，J＝6.9Hz)，3.68(t，2H，J＝6.3Hz)，3.86(s，3H)，7.12(dd，1H，J＝3.0，7.6Hz)，7.38(t，1H，J＝8.1Hz)，7.49(t，1H，J＝1.8Hz)，7.56(d，1H，J＝7.5Hz)；MS-ESI(m/z，％)213(M+，100)，177(54)。 
用类似的方法可以制备如下的另外的化合物： 
(b)由4-氟-3-甲氧苯基溴化镁制备4-氯-1-(4-氟-3-甲氧苯基)-1-丁酮； 
(c)由3-三氟甲氧苯基溴化镁制备4-氯-1-(3-三氟甲氧苯基)-1-丁酮； 
(d)由3-乙氧苯基溴化镁制备4-氯-(3-乙氧苯基)-1-丁酮； 
(e)由4-氟-3-乙氧苯基溴化镁制备4-氯-(4-氟-3-乙氧苯基)-1-丁酮和 
(f)由4-氟-3-三氟甲氧苯基溴化镁制备4-氯-(4-氟-3-三氟甲氧苯基)-1-丁酮。 
实施例2(a)：4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(3-甲氧苯基)-1-丁酮 
在室温下，用NaI(0.35g，2.351mmol)处理4-氯-1-(3-甲氧苯基)-1-丁酮(实施例1(a)，0.1g，0.470mmol)在丙酮(5mL)中的溶液，所得混合物回流过夜(14小时)。使该反应混合物至室温下，并在真空下使溶剂蒸发。用水(25mL)稀释反应混合物，并将产物萃入乙醚(2×25mL)中。合并的乙醚层经水洗(25mL)、盐水洗(20mL)和干燥(Na2SO4)。在减压下使溶剂蒸发，从而获得粗制的碘代化合物。 
用4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇(0.1g，0.470mmol)、K2CO3(0.13g，0.940mmol)处理上述粗制化合物在丙酮(5mL)中的溶液，所得混合物回流48小时。按上述第1部分中所描述的，对该反应混合物进行处理和提纯，从而获得固体的标题化合物(0.14g，77％)。熔点为127-129℃；1H NMR(CD3OD)δ1.64-1.68(m，2H)，1.92-2.02(m，4H)，2.50-2.57(m，4H)，2.80-2.83(m，2H)，3.05(t，2H，J＝6.6Hz)，3.85(s，3H)，7.17(dd，1H，J＝3.0，8.1Hz)，7.29-7.32(m，2H)，7.40-7.45(m，3H)，7.52-7.53(m，1H)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)；MS-ESI(m/z，％)388(M+，100)。 
用类似的方法制备如下的另外的化合物： 
(b)由实施例1(a)和4-苯基-4-哌啶醇(对比实施例)制备4-[4-苯基-4-羟基哌啶-1-基]-1-(3-甲氧苯基)-1-丁酮； 
并且可以制备如下的另外的化合物： 
(c)由实施例1(b)制备4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(4-氟-3-甲氧苯基)-1-丁酮； 
(d)由实施例1(c)制备4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(3-三氟甲氧苯基)-1-丁酮； 
(e)由实施例1(d)制备4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(3-乙氧苯基)-1-丁酮； 
(f)由实施例1(e)制备4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(4-氟-3-乙氧苯基)-1丁-酮； 
(g)由实施例1(f)制备4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(4-氟-3-三氟甲氧苯基)-1-丁酮。 
实施例3：体外试验 
将本发明的化合物同已知抗精神病化合物在体外试验中进行比较。 
(a)组织 
由Pel-Freez(Rogers，AR)购得大鼠脑，并在-70℃保存。大鼠脑纹状体用于测定药物同多巴胺D1和D2受体的结合，同时大鼠的额部大脑皮层用于5-羟色胺-1受体、5-羟色胺-2A受体、α-2A-肾上腺素能受体和β-2-肾上腺素能受体。在各实验进行前，在干冰床上的玻璃板上将纹状体或额部大脑皮层(无髓磷脂)从部分解冻的大鼠脑中切割下来。切割下来的组织按每mL混悬液4mg初始湿重混悬在缓冲液(50mM Tris-HCl，在20℃ pH7.4，1mM EDTA，5mM KCl，120mMNaCl，1.5mM CaCl2，4mM MgCl2)中。该混悬液用Polytron匀浆器(PT-10探头，Brinkmann Instruments，Inc，Westbury，NY；设定5)进行匀浆5秒钟，不进行任何后续的冲洗、离心或预培育，因为这样的步骤会导致23-37％的受体损失(J.Neurochem.43：221-235，1984)。 
(b)在组织培养细胞中的克隆受体 
从国际生物化学研究院(Research Biochemicals Internation)(Natick，MA)购得均在Sf9细胞内表达的人多巴胺D1受体(在Sf9细胞或COS细胞内)、人多巴胺D2长型受体(在Sf9细胞或CHO细胞内)、人α-肾上腺素能-2A受体和人毒蕈碱性M1受体。含有受体的冰冻膜按大约每毫升100μg蛋白质直接被混悬，且该细胞混悬液匀浆化5秒钟(Polytron，设定5)，而不经任何进一步的冲洗。 
(c)[3H]配体 
[N-甲基-3H]SCH23390(70-87 Ci/mmol)、[3H]雷氯必利(70-80Ci/mmol)、[3H]QNB或L-[N-甲基-3H]喹咛环基二苯羟乙酸酯甲基氯化物(L-[N-methyl-3H]quinuclidinyl benzilate methyl chloride)(84Ci/mmol)、[3H]8-OH-DPAT或[3H]-8-羟基-二丙基氨基四氢化萘(163Ci/mmol)、[3H]哌唑嗪(80Ci/mmol)、[3H]育亨宾(71Ci/mmol)、[3H]二氢阿普洛尔(106Ci/mmol)、[亚乙基-3H]酮色林([ethylene-3H]ketanserin)(60-90Ci/mmol)和[35S]GTP-γ-S{或[35S]鸟苷-5′-(γ-硫代)三磷酸}(1,250Ci/mmol)均由新英格兰核生命科学制品公司(New EnglandNuclear Life Science Products)购得(通过加拿大安大略省圭尔夫的Mandel)。 
(d)竞争性结合试验 
化合物和[3H]配体间对多种受体的结合竞争如下进行。在各培养管(12×75mm玻璃)中按以下顺序加入含有一系列的药物浓度(终浓度为0.01nM至1,000nM)或过量的第二种药物(以确定非特异性结合) 的0.5mL缓冲液(50mM Tris-HCl、20℃下pH7.4、1mM EDTA、5mMKCl、120mM NaCl、1.5mM CaCl2、4mM MgCl2)，接着加入0.25mL[3H]配体和0.25mL匀浆的组织混悬液。该培养管含有总容积1mL，在室温下(20℃)培育2小时，其后用12-孔细胞收集器(Titertek，Skatron，Lier，挪威)和缓冲液-预浸润的玻璃纤维过滤垫(No.11734，Skatron，Sterling，VA)对培育物进行过滤。对培育物进行过滤后，用缓冲液(7.5mL)冲洗过滤垫15秒。取出过滤垫，并将其置于闪烁微管(PackardInstrument，芝加哥，IL)内。在各微管内加入4mL闪烁剂(CytoScint，ICN，CA)，6小时后用Beckman Coulter LS5000TA闪烁波普测定仪以55％的效率测定氚。 
用终浓度为1.25nM的[3H]SCH23390(Kd为0.5nM)，并用1μM(+)-布他拉莫来确定非特异性结合，来测定化合物对克隆多巴胺D1受体的竞争能力。用2nM[3H]雷氯必利(Kd为1.9nM)，并用10μM硫代舒必利(S-sulpiride)来确定非特异性结合，来测定药物对克隆多巴胺D2受体(D2短型或D2长型)的竞争能力。采用克隆的M1受体或大鼠额部皮层，用0.6nM[3H]QNB，并用200nM阿托品来确定非特异性结合，来测定对毒蕈碱性受体的竞争性。用1.4nM的[3H]8-OH-DPAT(Kd为1.5nM)，并用100μM 5-羟色胺来确定非特异性结合，测定对克隆5-羟色胺-1A受体的竞争能力。采用大鼠额部大脑皮层组织或克隆5-羟色胺-2A受体，用1nM的[3H]酮舍林，并用10μM 5-羟色胺来确定非特异性结合，测定对5-羟色胺-2A受体的竞争能力；皮层和克隆受体的结果非常相似。采用大鼠大脑皮层组织，用1.5nM的[3H]哌唑嗪，并用10μM肾上腺素来确定非特异性结合，测定对α-1-肾上腺素能受体的竞争能力。采用人克隆的大鼠受体(在SF9细胞上)，用2.1 nM的[3H]育亨宾，并用100μM的肾上腺素来确定非特异性结合，测定对α-2A-肾上腺素能受体的竞争能力。采用大鼠大脑皮层组织，用0.5nM的[3H]二氢阿普洛尔，并用200nM的普萘洛尔来确定非特异性结合，测定对β-肾上腺素能受体的竞争能力。采用大鼠纹状体组织，用4nM的[3H]氟哌啶醇(Kd＝1nM氟哌啶醇)，并用1μM(+)喷他佐新作为基准(用后面的实验时，氟哌啶醇本身具有对σ-受体的～3nM的Ki值)，测定对σ-受体的竞争能力。化合物的解离常数K通常按C50％/[1+C*/Kd]计算，其中C50％为抑制50％配体结合的药物浓度，C*为配体浓度，Kd为使用一系列配体浓度由单独的实验得到的配体的解离常数。 
(e)测定体内D2占有率的方法 
采用每管饲法给食2mL，通过管饲法向Sprague-Dawley大鼠(每只250g)给予20mg/kg的口服剂量的测试化合物。测试化合物溶液按如下方法制备：将20mg测试化合物加入8ml盐水(0.9％NaCl)中，然后加入数滴2％乳酸，并用0.1N NaOH回滴定混悬液至pH5。用微细颗粒的混悬液进行管饲法。每只大鼠5分钟期间接受2mL混悬液。30分钟后、1小时后、2小时后和3小时后，对每只大鼠温热的尾静脉注射7.5μCi(300μL或0.3mL，由原料[3H]雷氯必利稀释(由PerkinElmer Life Science，波士顿，MA制备)。每次注射[3H]雷氯必利后1小时，大鼠用铡刀断头，取出大脑、纹状体和小脑。将小脑和纹状体切成数个大片。该组织在闪烁液中存留过夜，以便使[3H]雷氯必利浸出。次日，样本采用Beckman闪烁波普测定仪进行计数。计算出纹状体内D2占有率。两只没有服用任何测试化合物的对照大鼠其结合能力为9.23。 
(f)僵直症的测定方法 
将动物的前爪放置在水平杆上。对照动物迅速离开杆。有僵直症的动物抓住杆持续15秒或以上。 
(g)体外试验结果 
实施例2(a)的化合物对克隆的多巴胺人D2长型受体的解离常数为140±8nM、对毒蕈碱性胆碱能受体(大鼠皮层组织)的为570nM、对5-羟色胺-1A受体(大鼠额部皮层组织)的为12,000nM、对多巴胺D1受体(大鼠纹状体组织)的为11,000nM、对α-1-肾上腺素能受体(大鼠皮层)的为1,067nM、对α-2-肾上腺素能受体(Sf9细胞内克隆的)的为9,500nM、对组胺H1受体(大鼠皮层)的为1,141nM、对HERG通道受体(在大鼠纹状体组织上使用6nM[3H]多非利特；[3H]多非利特的Kd值为5nM)的为2,600nM和对σ受体(大鼠纹状体组织)的为200nM。实施例2(a)化合物从克隆多巴胺D2受体上的解离完成50％用去23秒，对于2nM氟哌啶醇或3nM氯丙嗪远长于30分钟。实施例2(a)的化合物按10mg/kg(皮下注射，在0.5mL的30％二甲基甲酰胺和2％冰醋酸中)一小时后体内多巴胺D2受体占有率为61％(300g的Sprague Dawley大鼠)。在人类，D2治疗性占有率为60％至80％。 
按20mg/kg的剂量口服实施例2(a)的化合物产生了如下D2受体占有率(使用9.23的对照结合能力)，以时间为函数。 
30分钟    D2占有率为39％ 
1小时     D2占有率为63％ 
2小时    D2占有率为24％ 
3小时    D2占有率为28％ 
对于小鼠直到60mg/kg，实施例2(a)的化合物不产生任何僵直症。该数值表明了在治疗剂量3-10mg/kg之上的大的治疗界限。 
实施例2(b)的化合物具有对D2受体的660nM的解离常数K。任何化合物对D2受体的K值高于200nM，该化合物对于减轻精神病没有临床价值。 
尽管本发明参考那些目前被认为是优选的实施例进行描述，但应理解的是本发明并不限于公开的实施例。相反，本发明有意覆盖在所附权利要求的实质和范围内所包括的多种改变和等同方案。 
所有出版物、专利和专利申请在此完整引入作为参考，等同于各单独的出版物、专利或专利申请明确并单独指出完整引入作为参考。当发现本申请中的术语与本发明中通过参考引入的文献中定义不同，本发明中提供的定义作为该术语的定义。 

Claims (23)

1.一种由通式(Ⅰ)表示的化合物：
Figure FSB00000363937800011
其中，
R1选自由OC1-6烷基、卤代OC1-6烷基和OH组成的组；和
R2选自由H和氟组成的组；
以及其可药用的酸加成盐，
且当R1为OCH3时，R1连接在苯环的3-位上。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自由OC1-4烷基、氟代OC1-4烷基和OH组成的组。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1选自由OCH3、OCF3和OH组成的组。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R1为OCH3。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R2为H。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R2为连接在苯环4-位上的F。
7.一种由通式Ⅰ-a表示的化合物：
其中，
R3选自由OC1-6烷基、氟代OC1-6烷基和OH组成的组；和
R4选自由H和氟组成的组；
以及其可药用的酸加成盐。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R3选自由OC1-4烷基、氟代OC1-4烷基和OH组成的组。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R3选自由OCH3、OCF3和OH组成的组。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，R3为OCH3。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的化合物，其中，R4为H。
12.根据权利要求7-10中任一项所述的化合物，其中，R4为连接在苯环4-位上的F。
13.一种由通式Ⅰ-b表示的化合物：
Figure FSB00000363937800031
其中，
R5选自由OC1-6烷基、氟代OC1-6烷基和OH组成的组；和
R6选自由H和氟组成的组；
以及其可药用的酸加成盐。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R5选自由OC1-4烷基、氟代OC1-4烷基和OH组成的组。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，R5选自由OCH3、OCF3和OH组成的组。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，R5为OCH3。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的化合物，其中，R6为H。
18.根据权利要求13-16中任一项所述的化合物，其中，R6为F。
19.根据权利要求1所述的化合物，其为4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(3-甲氧苯基)-1-丁酮。
20.根据权利要求1、7和13中任一项所述的化合物，其中，所述酸加成盐为盐酸盐。
21.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1、7和13中任一项所述的化合物和可药用的载体和/或稀释剂。
22.根据权利要求1、7和13中任一项所述的化合物用于制备治疗精神病的药物的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中，所述的精神病为左旋多巴诱发的精神病。
CN2006800224330A 2005-04-29 2006-05-01 取代的丙基苯基酮衍生物 Expired - Fee Related CN101203492B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67588105P 2005-04-29 2005-04-29
US60/675,881 2005-04-29
PCT/CA2006/000672 WO2006116848A1 (en) 2005-04-29 2006-05-01 Substituted butyrophenone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101203492A CN101203492A (zh) 2008-06-18
CN101203492B true CN101203492B (zh) 2011-05-04

Family

ID=37307551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800224330A Expired - Fee Related CN101203492B (zh) 2005-04-29 2006-05-01 取代的丙基苯基酮衍生物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20100004289A1 (zh)
EP (1) EP1874730A4 (zh)
JP (1) JP2008539174A (zh)
KR (1) KR20080016566A (zh)
CN (1) CN101203492B (zh)
AU (1) AU2006243709A1 (zh)
BR (1) BRPI0608352A2 (zh)
CA (1) CA2606757A1 (zh)
IL (1) IL186866A0 (zh)
MX (1) MX2007013495A (zh)
NO (1) NO20076170L (zh)
NZ (1) NZ563439A (zh)
WO (1) WO2006116848A1 (zh)
ZA (1) ZA200709274B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007118325A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Clera Inc. Enhancement of memory and/or cognition using substituted butyrophenone compounds
ITMI20100260A1 (it) * 2010-02-19 2011-08-20 Giulio Scigliano Composizione farmaceutica contenente un farmaco per ridurre gli effetti collaterali dei farmaci antipsicotici

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3518276A (en) * 1965-12-08 1970-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1-benzoylpropyl-4-hydroxy-4-phenyl piperidine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL110185C (zh) * 1958-04-22

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3518276A (en) * 1965-12-08 1970-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1-benzoylpropyl-4-hydroxy-4-phenyl piperidine derivatives

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHENG ET AL.:.＇Galloping induced by pontine tegmentum damage in rats: aform of "Parkinsonian festination" not blocked by haloperidol.PROC. NATL. ACAD. SCI.78 5.1981,78(5),3279 - 3283.
CHENG ET AL.:.＇Galloping induced by pontine tegmentum damage in rats: aform of "Parkinsonian festination" not blocked by haloperidol.PROC. NATL. ACAD. SCI.78 5.1981,78(5),3279- 3283. *
SHERMAN ET AL..Haloperidol binding to monoclonal bodies: conformationalanalysis and relationships by D-2 receptor binding.MOL. PHARMACOL.29 6.1986,29(6),589 - 998.
SHERMAN ET AL..Haloperidol binding to monoclonal bodies: conformationalanalysis and relationships by D-2 receptor binding.MOL. PHARMACOL.29 6.1986,29(6),589- 998. *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ563439A (en) 2010-09-30
MX2007013495A (es) 2008-01-24
JP2008539174A (ja) 2008-11-13
CN101203492A (zh) 2008-06-18
EP1874730A4 (en) 2009-06-10
US20100004289A1 (en) 2010-01-07
CA2606757A1 (en) 2006-11-09
KR20080016566A (ko) 2008-02-21
ZA200709274B (en) 2009-03-25
WO2006116848A1 (en) 2006-11-09
EP1874730A1 (en) 2008-01-09
IL186866A0 (en) 2008-02-09
NO20076170L (no) 2008-01-23
BRPI0608352A2 (pt) 2009-12-01
AU2006243709A1 (en) 2006-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100348598C (zh) 芴羧酸酯,其制备方法及其制备药物的用途
JP6675688B2 (ja) ５−ｈｔ２ｃ受容体アゴニストおよび組成物ならびに使用方法
RU2382040C2 (ru) Новые хромен-2-оновые производные и их применение в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейромедиаторов
JP2019511999A (ja) シクロヘキサン誘導体、又はその立体異性体、又はその塩及びその調製と応用
JPH10512542A (ja) Ｌｔａ▲下４▼ハイドロラーゼ阻害剤、医薬組成物及び使用方法
JP2000063276A (ja) ５ＨＴ１Ａリガンドとしてのピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体
CN101784273A (zh) (2s,3r)-n-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺、其新的盐形式和用法
CN1230886A (zh) 治疗精神病的联合疗法
JPH10512848A (ja) Ｌｔａ▲下４▼ハイドロラーゼ阻害剤
US20150087825A1 (en) Spirocyclic digydro-thiazine and dihydro-oxazine bace inhibitors, and compositions and uses thereof
TW458777B (en) Pharmaceutical compositions for treating affective disorders
TW593290B (en) Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives
KR20120113709A (ko) 벤조이미다졸 화합물 및 그의 용도
EA020553B1 (ru) 7-([1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-α]ПИРИДИН-6-ИЛ)-4-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
US20050202412A1 (en) Serotonergic agents with long-acting in vivo effects
CN1042225C (zh) 新的取代的异噁唑衍生物的制备方法
CN101203492B (zh) 取代的丙基苯基酮衍生物
JP2011513459A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な、新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルオキサジアゾリル誘導体
TW215090B (zh)
TW421645B (en) H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
JP2003502332A (ja) １−アザ三環式−４−ベンジルピペラジン
TW460461B (en) Substituted phenylamidines for use in fighting or preventing diseases in which smaller or larger cell aggregations occur or cell-matrix interactions are involved, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
Lee et al. Syntheses and binding affinities of 6-nitroquipazine analogues for serotonin transporter: Part 3. A potential 5-HT transporter imaging agent, 3-(3-[18F] fluoropropyl)-6-nitroquipazine
US7501453B2 (en) Cyclopropanes with central nervous system activity
AU761122B2 (en) Aryl-(4-flouro-4-((2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl)- piperidin-1-yl)-methanone derivatives as 5-HT1 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110504

Termination date: 20120501