CN101200735B - 一种酶催化过氧化氢氧化油酸制备壬二酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种酶催化氧化体系制备壬二酸的方法，该方法将油酸，脂肪酶，溶剂搅拌混合均匀，滴加过氧化氢溶液，室温反应，过滤并回收催化剂，旋转蒸发回收溶剂，采用乙酸乙酯重结晶便可得到9，10-二羟基硬脂酸；在将9，10-二羟基硬脂酸的油相中加入过氧乙酸溶液，经萃取、过滤、烘干即可得到产物壬二酸。壬二酸的产率最高可达60-70％(以油酸计)。本发明所述的方法工艺清洁，环境友好，不污染环境，第一步环氧化反应无需加热、加入高浓度过氧化氢和贵金属催化剂，不需要长时间通氧气，臭氧，反应中不需要高压，反应完毕后脂肪酶可以回收重复使用，实施条件简单，便于进行规模化生产。

Description

一种酶催化过氧化氢氧化油酸制备壬二酸的方法

                      技术领域

本发明涉及一种脂肪酶催化过氧化氢氧化制备壬二酸的方法。

                      背景技术

壬二酸又叫杜鹃花酸，是一种白色至微黄色单斜棱晶、针状晶体或粉末。分子式为C₉H₁₆O₄，分子量188.22，比重1.0291(4℃)、1.225(25℃)，熔点106.5℃，沸点286.5℃(13.33kPa)，折射率1.4303(111℃)，易溶于热水、热苯及醇，微溶于水、醚和苯。

壬二酸是一种中长链二元酸，是重要的有机合成中间体。随着科学技术的发展，壬二酸衍生物的应用市场越来越广阔。根据统计，壬二酸最主要的用途是用来合成壬二酸二辛酯(DOZ)增塑剂，其次分别用于合成香料、润滑油和聚酰胺等产品(应用化工，2005，34(1)：48-50或Eng Chem Res，2000，39：2766-2771)。

除了上述用途外，近年来随着电子工业的发展，发现壬二酸具有优越的电性能：在电容器制造中，用电容级壬二酸制的赋能液氧化能力强，赋能效果好，比容高，漏电流少，而且材料用得少，可使电解电容器体积更小、容量更大、成本低和寿命长。(精细化工，1994，11(1)：56-58)。

壬二酸还被用于皮肤病的防治。临床上已用于治疗座疮、酒糟鼻、黄褐斑和皮肤色素沉着过多症(中国医院药学杂志，2002，22(4)：242-243)。

它的生产及制备一是以油酸、亚油酸、蓖麻油等脂肪酸为原料，臭氧、过氧化氢等氧化剂氧化而得；二是由相应的二元醇或二元醛氧化制得。还可以用微生物发酵氧化法使正烷烃转化为二元羧酸。其中以油酸为原料的过氧化氢氧化法制备壬二酸，引起了人们极大兴趣。

油酸在有效的催化剂体系作用下，首先氧化生成环氧化合物，接着环氧化合物开环生成9，10-二羟基硬脂酸；双羟基化合物经氧化裂解反应生成壬酸和壬二酸。在过氧化氢氧化油酸的过程中，也有可能形成含羟基、环氧基团和羟醛等基团的反应中间体混合物，这些中间产物在催化剂的作用下进一步氧化，发生碳碳键的氧化裂解反应，得到壬酸和壬二酸。同时，伴随着氧化降解反应，还生成了短链的单羧酸和二元羧酸。本发明的合成路线如下：

E.Santacesaria等人采用的方法是将钨酸作催化剂双氧水氧化所产生的产物倒入高压釜，并加入溶有1.2克四水乙酸钴的300mL蒸馏水，并加热到70℃，通入15个大气压的氧气和30个大气压的氮气促使9，10-二羟基硬脂酸的氧化裂解(Catalysis Today，2003，79-80：59-65)。

世界专利WO 9410122采用的一种方法是：以钨酸、钼酸或其碱金属或碱土金属盐作为催化剂，50-70％双氧水氧化得到的9，10-二羟基中间产物加入高压釜，加入乙酸钴的水溶液，加压到70个大气压，在66℃的温度下反应4.5小时，冷却分离纯化得产率为75％壬二酸和和产率为75.4％的壬酸。

S.E.Turnwald等人采用的方法是在一种新的催化剂PCWP作用下，加热油酸和催化剂，并在反应开始前和反应进行的不同时间段分批加入过氧化氢，2小时内壬二酸的产率为16％，5h时32％，10小时为37％(Journal of materials science letters，1998，17：1305-1307)。

欧洲专利EP 122804采用40％双氧水为氧化剂，在[(C₈H₁₇)₃NCH₃]₃PW₄O₂₂催化下，并加入1，2-二氯乙烷作为溶剂，在80℃反应5小时，得收率83％的壬二酸和66％的壬酸

丹麦专利DE 2144015中利用70％的H₂O₂使乙酸转化为过氧乙酸，再以CH₃COON(CH₃)₂为溶剂，在(CH₃COO)₂Co存在下，氧化9，10-二羟基硬脂酸得到反应混合物，再经氧气氧化得到壬二酸和壬酸。

另外一些过氧化氢氧化油酸的反应涉及到了两步反应，但并没有严格的分开，如：M.chael A等人将钨酸作为催化剂60％双氧水氧化得到的9，10-二羟基未经提纯直接到入高压釜，并加入300毫升溶有1.2克水合乙酸钴的蒸馏水，加压到70个大气压，在66℃的温度下反应4.5小时，冷却到50℃，并将水相与油相分离，包含钴盐的水相可以作以后的实验用，油相采用90℃蒸馏水萃取并结晶得到壬二酸，有机相进行减压蒸馏得到壬酸，减压蒸馏剩下的液体用氢氧化钠溶液在90℃皂化，酸化后可进一步得到壬二酸和壬酸，最终得到产率为75％的壬二酸和75.4％的壬酸(Journal of MolocularCatalysis：Chemical，1999，150：105-111)。

利用H₂O₂作为氧化剂，实现绿色氧化最近颇受关注，2001年Nobel化学奖得主之一的Noyori教授最近介绍了他们研究小组利用H₂O₂为氧化剂，w的配合物作为均相催化剂，在相转移催化剂季铵亚硫酸盐存在下实现氧化反应的情况，并在这方面进行了系统的研究(Chem.Commun.2003，1977)

Kamata等由于其开发的多金属氧酸盐[r-SiW₁₀O₃₄(H₂O₂)₂]₄-催化剂可将H₂O₂的利用率超过99％，得以发表在Science上(Science 2003，300.964)。

H₂O₂中活性氧含量高，氧化性较之分子氧，所以它在绿色氧化中，是对分子氧的一个重要补充，是一种优良的氧化剂。与HNO₃、KMnO₄或OsO₄或O₃等氧化剂相比，它具有价格低、污染小、来源丰富、无毒无味、还原副产物只生成水、使用安全、操作简便以及选择性和收率高等优点，很符合现在所提倡的绿色化学工业的要求，并已广泛应用于有机物的合成、污水处理等方面。因此可作为将来工业化生产的首选，国内外对此方法相当重视。

中科院兰化所的宋河远等以50％过氧化氢为氧化剂，钨化合物为催化剂，反应温度为95-100℃，以三辛基甲基氯化铵(TOMAC)和双十八烷基二甲基氯化铵(DOD-MAC)为相转移试剂的条件下合成了壬二酸，反应时间为8h时，反应转化率为100％，对壬二酸的选择性达到91.5％。

微波加热是一种与常规加热不同，其表面和内部同时进行的体系加热手段，不需要热的传导和对流，不依赖于温度梯度的推动，体系受热均匀，升温迅速；在化学反应中可以极大地提高反应速度，降低了反应的活化能，改变了反应动力学行为，显示出其反应迅速、完全、收率高、选择性好等优点。新疆理化所2002级硕士生高军军等在微波条件下，以钨酸作催化剂，50％的过氧化氢氧化法合成了壬二酸，反应2h，收率可达74.6％，纯度可达97.76％(化学世界，2005，12：678-681)。

中科院新疆理化所阿依夏木等利用疏水性离子液体BMIMPF₆做溶剂，钨酸做催化剂，用50％过氧化氢氧化油酸(相对含量为73％)，通过两步法最终得到产物收率为39％，纯度为98％的壬二酸产品。(化工进展，2007，26(7)：1027-1031)。

本发明在已有的壬二酸合成工作基础上，选择低浓度的绿色清洁氧化剂过氧化氢为油酸氧化合成壬二酸的氧化剂，进一步探索并实现了脂肪酶催化制备9，10-二羟基硬脂酸和壬二酸的方法，该方法与已有技术相比较有明显的技术进步和不同。

                      发明内容

本发明目的在于，克服现有技术的不足而提供一种酶催化过氧化氢氧化法制备壬二酸的方法。该方法将油酸，脂肪酶，溶剂，搅拌混合均匀，室温滴加过氧化氢溶液进行反应，滤出催化剂脂肪酶，旋转蒸发回收溶剂，采用乙酸乙酯重结晶即可得到9，10-二羟基硬脂酸；在将9，10-二羟基硬脂酸的油相中加入过氧乙酸混合溶液，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，经萃取、过滤、烘干，从反应液中提取得到产物壬二酸和副产物壬酸。

本发明所述的一种催化氧化体系制备壬二酸的方法，按下列步骤进行：

a、首先制备9，10-二羟基硬脂酸：

将油酸，脂肪酶及甲苯质量比1∶0.01-5∶1.2-5搅拌混合均匀，滴加过氧化氢溶液，在1-6小时内滴加完成，在室温下反应10-24小时，过滤回收脂肪酶，旋转蒸发并回收溶剂，采用乙酸乙酯重结晶得到9，10-二羟基硬脂酸；

b、壬二酸的合成：

在装有9，10-二羟基硬脂酸的容器中加入过氧乙酸混合溶液，在温度90-100℃反应2-6小时，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，经萃取、过滤、烘干，从反应液中提取得到产物壬二酸和副产物壬酸。

步骤a所采用的催化剂为脂肪酶nov435。

步骤a过氧化氢的浓度为8-60％。

步骤a过氧化氢的加入量质量比为油酸的1-4倍。

步骤b过氧乙酸混合液为过氧乙酸、过氧化氢、乙酸、水和硫酸的混合液。

步骤b过氧乙酸混合液中各组分的比例为：以步骤a中的油酸为基数，与过氧乙酸混合液中的过氧乙酸、过氧化氢、乙酸、水和硫酸的质量比为1∶0.5-3∶0.5-3∶1-4∶0.5-3∶0.01-0.3。

该方法与诸多的已有技术相比，本发明工艺清洁，环境友好，不污染环境，第一步环氧化反应无需加热、加入高浓度过氧化氢及加热贵金属催化剂，不需要长时间通氧气，臭氧，反应中不需要高压，反应完毕后脂肪酶可以回收重复使用，实施条件简单，便于进行规模化生产。

本发明的特点是采用了一种的酶催化氧化体系，在此体系中氧化剂为过氧化氢和过氧乙酸；溶剂乙酸可以回收重复利用；本发明与已有技术相比，具有以下几个特点：(1)催化剂脂肪酶nov435，可以重复使用6-10次；(2)环氧化---裂解反应中所用的过氧化氢的浓度为20-30％，实现了低浓度过氧化氢的高效利用；(3)产品壬二酸的产率较高，最高可达70％(以油酸计)；(4)采用提纯后的中间产物作为反应物可以得到纯度很高，晶型很好的壬二酸产物；(5)反应过程简单，反应中不需要高压，无需贵金属催化剂，更不需要长时间通氧气；(6)过氧化氢反应后转化为水，过氧乙酸转化为乙酸，并可以回收重复利用。

与HWO₄为催化剂(Catalysis Today，2003，79-80：59-65)；以钨酸、钼酸或其碱金属或碱土金属盐作为催化剂(世界专利WO9410122)的方法，采用[(C₈H₁₇)₃NCH₃]₃PW₄O₂₂催化下合成壬二酸(欧洲专利EP122804)和[(n-C₈H₁₇)₃NCH₃]₃-{PO₄[w(O)(O₂)₂]₄}为催化剂得到壬酸和壬二酸的方法以及中科院兰化所的宋河远等使用一三辛基甲基氯化铵(TOMAC)和双十八烷基二甲基氯化铵(DOD-MAC)为相转移试剂的条件下合成了壬二酸的方法相比，酶催化过氧化氢氧化是一种不污染环境，工艺清洁，选择性高，便于规模化生产的方法。

                      具体实施方式

下面通过实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

a、9，10-二羟基硬脂酸的制备：

将油酸，脂肪酶nov435及甲苯按照1∶0.01∶1.2(质量比)搅拌混合均匀，滴加与油酸等量的浓度为8％过氧化氢溶液，在2小时内滴加完成，在室温下反应10小时，过滤回收脂肪酶nov435，旋转蒸发并回收溶剂，采用乙酸乙酯重结晶得到9，10-二羟基硬脂酸；

b、壬二酸的合成：

在装有9，10-二羟基硬脂酸的容器中加入过氧乙酸混合溶液，过氧乙酸混合液的加入量为(质量比)以步骤a油酸为基数，油酸∶过氧乙酸∶过氧化氢∶乙酸∶水∶硫酸＝1∶3∶0.5∶2∶0.5∶0.01，在温度90℃反应2小时，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，从反应液中提取得到产物壬二酸和副产物壬酸；

将反应混合物热水萃取5次，在0-5℃置冷过夜，减压抽滤除水，得到白色结晶物。水相合并后再次旋转蒸发除去部分水，置于冰箱重结晶又可得到8％的产物，滤饼在60℃烘干，测其熔点为95-100℃，壬二酸总收率为50％(按油酸计)。

实施例2

a、9，10-二羟基硬脂酸的制备：

将油酸，脂肪酶nov435及甲苯按照1∶0.1∶2(质量比)搅拌混合均匀，滴加与油酸量1.5倍的浓度为20％过氧化氢溶液，在3小时内滴加完成，在室温下反应14小时，过滤回收脂肪酶，旋转蒸发并回收溶剂，采用乙酸乙酯重结晶得到9，10-二羟基硬脂酸；

b、壬二酸的合成：

在装有9，10-二羟基硬脂酸的容器中加入过氧乙酸混合溶液，过氧乙酸混合液的加入量为(质量比)以步骤a油酸为基数，油酸∶过氧乙酸∶过氧化氢∶乙酸∶水∶硫酸＝1∶0.5∶2∶2∶1.5∶0.3，在温度92℃反应3小时，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，从反应液中提取得到产物壬二酸和副产物壬酸；

将反应混合物热水萃取4次、在0-5℃置冷过夜，减压抽滤除水、得到白色结晶物。水相合并后再次旋转蒸发除去部分水，置于冰箱重结晶又可得到10％的产物，滤饼在60℃烘干，测其熔点为100-103℃，壬二酸总收率为62％(按油酸计)。

实施例3

a、9，10-二羟基硬脂酸的制备：

将油酸，脂肪酶nov435及甲苯按照1∶1.0∶3(质量比)搅拌混合均匀，滴加与油酸2倍(质量比)的浓度为40％过氧化氢溶液，在4小时内滴加完成，在室温下反应18小时，过滤回收脂肪酶，旋转蒸发并回收溶剂，采用乙酸乙酯重结晶得到9，10-二羟基硬脂酸；

b、壬二酸的合成：

在装有9，10-二羟基硬脂酸的容器中加入过氧乙酸混合溶液，过氧乙酸混合液的加入量为(质量比)以步骤a油酸为基数，油酸∶过氧乙酸∶过氧化氢∶乙酸∶水∶硫酸＝1∶1.5∶3∶1∶2.5∶0.1，在温度95℃反应3.5小时，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，从反应液中提取得到产物壬二酸和副产物壬酸；

将反应混合物热水萃取6次，在0-5℃置冷过夜，减压抽滤除水，得到白色结晶物，水相合并后再次旋转蒸发除去部分水，置于冰箱重结晶又可得到9％的产物，滤饼在60℃烘干，测其熔点为101-105℃，壬二酸总收率为63％(按油酸计)。

实施例4

a、9，10-二羟基硬脂酸的制备：

将油酸，脂肪酶nov435及甲苯按照1∶1.5∶3.5(质量比)搅拌混合均匀，滴加与油酸2.5倍(质量比)的浓度为50％过氧化氢溶液，在3.5小时内滴加完成，在室温下反应20小时，过滤回收脂肪酶，旋转蒸发并回收溶剂，采用乙酸乙酯重结晶得到9，10-二羟基硬脂酸；

b、壬二酸的合成：

在装有9，10-二羟基硬脂酸的容器中加入过氧乙酸混合溶液，过氧乙酸混合液的加入量为(质量比)以步骤a油酸为基数，油酸∶过氧乙酸∶过氧化氢∶乙酸∶水∶硫酸＝1∶2∶2.5∶4∶2∶0.1，在温度95℃反应4小时，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，从反应液中提取得到产物壬二酸和副产物壬酸；

将反应混合物热水萃取4次、在0-5℃置冷过夜，减压抽滤除水、得到白色结晶物。水相合并后再次旋转蒸发除去部分水，置于冰箱重结晶又可得到7％的产物，滤饼在60℃烘干，测其熔点为103-105℃，壬二酸总收率为67％(按油酸计)。

实施例5

a、9，10-二羟基硬脂酸的制备：

将油酸，脂肪酶nov435及甲苯按照1∶3∶4(质量比)搅拌混合均匀，滴加与油酸3倍(质量比)的浓度为55％过氧化氢溶液，在4小时内滴加完成，在室温下反应24小时，过滤回收脂肪酶，旋转蒸发并回收溶剂，采用乙酸乙酯重结晶得到9，10-二羟基硬脂酸；

b、壬二酸的合成：

在装有9，10-二羟基硬脂酸的容器中加入过氧乙酸混合溶液，过氧乙酸混合液的加入量为(质量比)以步骤a油酸为基数，油酸∶过氧乙酸∶过氧化氢∶乙酸∶水∶硫酸＝1∶2∶3∶3∶3∶0.1，在温度98℃反应5小时，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，从反应液中提取得到产物壬二酸和副产物壬酸；

将反应混合物热水萃取4次、在0-5℃置冷过夜，减压抽滤除水、得到白色结晶物。水相合并后再次旋转蒸发除去部分水，置于冰箱重结晶又可得到10％的产物，滤饼在60℃烘干，测其熔点为103-105℃，壬二酸总收率为70％(按油酸计)。

实施例6

a、9，10-二羟基硬脂酸的制备：

将油酸，脂肪酶nov435及甲苯按照1∶5∶5(质量比)搅拌混合均匀，滴加与油酸4倍(质量比)的浓度为60％过氧化氢溶液，在6小时内滴加完成，在室温下反应24小时，过滤回收脂肪酶，旋转蒸发并回收溶剂，采用乙酸乙酯重结晶得到9，10-二羟基硬脂酸；

b、壬二酸的合成：

在装有9，10-二羟基硬脂酸的容器中加入过氧乙酸混合溶液，过氧乙酸混合液的加入量为(质量比)以步骤a油酸为基数，油酸∶过氧乙酸∶过氧化氢∶乙酸∶水∶硫酸＝1∶3∶2.5∶4∶3∶0.3，在温度100℃反应6小时，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，从反应液中提取得到产物壬二酸和副产物壬酸；

将反应混合物热水萃取5次、在0-5℃置冷过夜，减压抽滤除水、得到白色结晶物。水相合并后再次旋转蒸发除去部分水，置于冰箱重结晶又可得到11％的产物，滤饼在60℃烘干，测其熔点为103-105℃，壬二酸总收率为70％(按油酸计)。

Claims (4)

1.一种脂肪酶催化过氧化氢氧化体系制备壬二酸的方法，其特征在于按下列步骤进行：

a、首先制备9，10-二羟基硬脂酸：

将油酸，脂肪酶nov435及甲苯质量比1∶0.01-5∶1.2-5搅拌混合均匀，滴加过氧化氢溶液，在1-6小时内滴加完成，在室温下反应10-24小时，过滤回收脂肪酶，旋转蒸发并回收溶剂，采用乙酸乙酯重结晶得到9，10-二羟基硬脂酸；

b、壬二酸的合成：

在装有9，10-二羟基硬脂酸的容器中加入过氧乙酸混合溶液，其中所述的过氧乙酸混合液为过氧乙酸、过氧化氢、乙酸、水和硫酸的混合液，在温度90-100℃反应2-6小时，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，经萃取、过滤、烘干，从反应液中提取得到产物壬二酸和副产物壬酸。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a过氧化氢的浓度为8-60％。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a过氧化氢的加入量与油酸的质量比为1-4倍。

4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于步骤b过氧乙酸混合液中各组分的比例为：以步骤a中的油酸为基数，与过氧乙酸混合液中的过氧乙酸、过氧化氢、乙酸、水和硫酸的质量比为1∶0.5-3∶0.5-3∶1-4∶0.5-3∶0.01-0.3。