CN101193850A - 由羰基化合物制备烯烃的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种制备通式I的α，β－不饱和化合物的方法，其中R1和R2可以是相同或不同的和可以分别是氢、取代的或未被取代的烷基、或取代的或未被取代的芳基；R3可以是氢、取代的或未被取代的烷基、或取代的或未被取代的芳基、或官能团，例如OR4、NR5R6、SR7，其中R4、R5、R6和R7可以是普通取代基，特别是烷基和/或芳基，或R3可以是卤素；EWG可以是吸电子官能团，例如CO2H、CO2R8、CONR9R10、COSR11、CN、NO2、SO2R12、CHO、COR13等，其中R8、R9、R10、R11、R12和R13可以是普通的取代基，特别是烷基和/或芳基，其中通式II的羰基化合物，其中R1和R2分别如上定义，在胺存在的条件下，与通式III的羧酸反应，或与通过就地添加酸到其盐中而产生的相同的羧酸反应，其中R3和EWG分别如上定义。在温和的反应条件下能够产出具有高(E)立体选择性的相应的不饱和酯。该反应典型地在室温或更低温度下进行，而且不必满足特别的要求例如惰性气体，除湿，加热等。获得的唯一副产物是CO2和水。

Description

由羰基化合物制备烯烃的方法
本发明涉及由羰基化合物制备烯烃的方法。
结构式(1)的羰基化合物与结构式(2)的磷化合物的烯化作用是公知的制备不饱和羰基化合物和类似化合物的合成方法(反应式1，EWG＝吸电子基团)。
Figure S2006800158057D00011
最经常使用的方法包括维蒂希(Witting)反应(PR3＝PPh3)和霍纳-华兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反应(PR3＝P(OM)(OEt)2)。在研究实验室中利用这两个反应制备相对少量和也可以基于商业目的以其良好产率和高选择性制备。然而，缺点在于在反应中获得了化学计量数量的副产物。除了所需的反应产物，维蒂希反应中形成相等量的三苯膦氧化物(Ph3PO)，和霍纳-华兹沃思-埃蒙斯反应中形成磷酸盐(PO(OEt)2OM)。这两个反应的副产物在工业规模生产中将构成相当大的难题，因为这些化合物必须从所需产物中除去和然后处理或再加工。对于工业规模的生产还有的缺点是，在霍纳-华兹沃思-埃蒙斯反应中，需要使用化学计量量的碱，并在许多情况下还必须使用空气和水分敏感的化合物如正丁基锂(n-BuLi)，LDA或NaH。
在合成α，β-不饱和酯和羧酸，或在极为稀少的情况下还有酮的可替代方法中，丙二酸单酯或类似化合物与羰基化合物反应(Galat-Doebner-Knoevenagel反应)，从而获得CO2和水作为副产物(参见反应式2)。
Figure S2006800158057D00021
这些反应，被认为是Knoevenagel反应的改进，典型地用吡啶作为溶剂和在哌啶作为基本催化剂存在和高温(＞50℃)下进行。
与在维蒂希反应或霍纳-华兹沃思-埃蒙斯反应中相比，该立体选择性典型地是较低的，当使用可烯醇化的羰基化合物时，此处所需的α，β-不饱和酯或酸，和所不希望的β，γ-不饱和酯或酸，以及它们的混合物，都被析出。例如，在己醛与丙二酸单酯在不同有机溶剂中和在催化量的哌啶翁醋酸盐存在下并在回流下的反应获得β，γ-不饱和酯作为主要产物。显而易见，由于更为低劣的E/Z和α，β对β，γ选择性和由于反应条件(高温)，Galat-Doebner-Knoevenagel反应使用的范围要比霍纳-华兹沃思-埃蒙斯反应小。
本发明的目的是提供一种制备α，β-不饱和羰基化合物和相关化合物的方法，其不存在已知反应的缺陷，特别是形成大量副产物和对反应条件的苛刻条件。
本发明提供制备通式I的α，β-不饱和化合物的方法
Figure S2006800158057D00022
其中
R1和R2可以是相同或不同的和可以分别是氢、取代的或未被取代的烷基、或取代的或未被取代的芳基，
R3可以是氢、取代的或未被取代的烷基、或取代的或未被取代的芳基、或官能团，例如OR4、NR5R6、SR7，其中R4、R5、R6和R7可以是普通取代基，特别是烷基和/或芳基、或R3可以是卤素，
EWG可以是吸电子官能团，例如CO2H、CO2R8、CONR9R10、COSR11、CN、NO2、SO2R12、CHO、COR13等，其中R8、R9、R10、R11、R12和R13可以是普通的取代基，特别是烷基和/或芳基，
其中通式II的羰基化合物
Figure S2006800158057D00031
其中R1和R2分别如上定义，
在胺的存在条件下，与通式III的羧酸反应
Figure S2006800158057D00032
或与通过就地添加酸到其盐中而产生的相同的羧酸反应，其中R3和EWG分别如上定义。
例如，已经发现醛与羧酸例如丙二酸单酯的反应，在胺作为催化剂存在的条件下，在温和的反应条件下能够产出具有高(E)立体选择性的相应的不饱和酯。按照本发明的方法是一种催化反应，其典型地在室温或更低温度下进行，而且不必满足特别的要求例如惰性气体，除湿，加热等。获得的唯一副产物是CO2和水。
所用的术语“烷基”意指线性，支化或环状烃基，其碳原子数典型的是1-30，优选1-24，和特别优选1-6，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、辛基、癸基等，当然也可以是环烷基，例如环戊基、环己基等。烃基优选的碳原子数是1-18，特别优选1-12。
在本发明当中所用的芳基是芳环体系，其环中具有5-30个碳原子和优选杂原子，例如N、O、S、P、Si原子，其中该环可以是单环或多环体系，例如稠环体系或经由单键或多键彼此结合在一起的环。芳环的例子是苯基、萘基、联二苯、联二苯醚、联二苯胺、二苯甲酮和类似化合物。取代的芳基具有一个或以上的取代基。杂烷基的例子是烷氧基芳基、烷基硫烷基(sulfanyl)取代的烷基、N-烷基化的氨基烷基和类似化合物。杂芳基取代基的例子是吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、咪唑基、1，2，4-三唑基、四唑基和类似化合物。含杂原子的脂环族基的例子包括吡咯烷(pyrrolidino)、吗啉代、哌嗪(piperazino)、哌啶(piperidino)等。
上述基团可以带有的取代基可以包括OH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NO、SO2、SO3-、胺、-COOH、-COO(C1-C6-烷基)、单-和二-(C1-C24-烷基)-取代的氨基、单-和二-(C5-C20-芳基)-取代的氨基、亚氨基，它们可以再被取代，例如C1-C6-烷基、芳基和苯基。特别是环状基团也可以具有C1-C6-烷基作为取代基。
按照本发明的方法在胺作为催化剂存在的条件下进行。所用的胺可以是伯胺、仲胺和叔胺，优选环胺例如DBU、DBN、DABCO，吡啶、哌啶、咪唑及其衍生物，和苯胺及其衍生物，和胺的混合物。已经发现二甲基氨基吡啶是特别适宜的，例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。胺作为催化剂和在按照本发明的方法中优选以0.1-15mol％的数量被使用，特别优选5-10mol％，该数量基于通式II或通式III的数量。
按照本发明的方法具有的优点是可以在温和反应条件下进行反应。反应温度可以是0-30℃，优选10-25℃。不需要在惰性气体气氛或除湿条件下进行反应。
在一个优选实施方式中，本发明的方法在有机溶剂中进行。考虑的溶剂是对反应不产生副面影响的那些，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、四氢呋喃、二乙基醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基-甲酰胺、环丁砜、1，2-二氯乙烷。
实施例
与单酯反应(一般方法)
反应在5ml玻璃容器中进行。4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.2mmol)溶解在5ml的DMF中，然后醛(2mmol)和单酯(3mmol)先后加入到反应中。短暂时间之后，观察到放出CO2气体。
反应在5-60h后进行处理，反应混合物用二乙基醚萃取和有机相用NH4Cl溶液，水，NaHCO3溶液进行洗涤和最后用水再次洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和用旋转蒸发浓缩。在多数情况下，这类处理之后的粗产物具有超过95％的纯度。所有的化合物都用1H NMR，13C NMR和HR-MS进行表征。
对于芳族醛或空间位阻醛，例如三甲基乙醛，如果加入哌啶(17mg，0.2mmol)，反应时间可以显著缩短。为此目的，全部的反应混合物短暂冷却(大约10℃)和逐滴加入哌啶，然后在室温下连续搅拌。
2-庚烯酸乙酯
4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.2mmol)溶解在5ml的DMF中，将戊醛(172.3mg，2mmol)和丙二酸单乙酯(396.4mg，3mmol)加入到反应中，和将混合物在10℃下搅拌60小时。在含水处理步骤之后，获得的该酯是产率92％的无色油(284mg，1.82mmol，E/Z＝95∶5)。
3-环己基-2-丙烯酸乙酯
4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.2mmol)溶解在5ml的DMF中，将环己烷甲醛(224.3mg，2mmol)和丙二酸单乙酯(396.4mg，3mmol)加入到反应中，和将混合物在室温下搅拌48小时。在含水处理步骤之后，获得的该酯是产率92％的无色油(335.4mg，1.84mmol，E/Z＝98∶2)。
4-甲基-2-戊烯酸乙酯
4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.2mmol)溶解在5ml的DMF中，将异丁基醛(114.2mg，2mmol)和丙二酸单乙酯(396.4mg，3mmol)加入到反应中，和将混合物在室温下搅拌16小时。在含水处理步骤之后，获得的该酯是产率96％的无色油(273.2mg，1.92mmol，E/Z＝99∶1)。
4，4-二甲基-2-戊烯酸乙酯
4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.2mmol)溶解在5ml的DMF中，将三甲基乙醛(172.1mg，2mmol)和丙二酸单乙酯(396.4mg，3mmol)加入到反应中，和将混合物在室温下搅拌60小时。在含水处理步骤之后，获得的该酯是产率92％的无色油(286.4mg，1.83mmol，E/Z＝99∶1)。
肉桂酸苄酯
4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.2mmol)溶解在5ml的DMF中，将苯甲醛(210mg，2mmol)和丙二酸单苯甲基酯(582mg，3mmol)加入到反应中，和将混合物在室温下搅拌5小时。在含水处理步骤之后，获得的肉桂酸苄酯是产率96％的微黄色油(452mg，1.9mmol，E/Z＝99∶1)。
对-甲氧基苯基-2-丙烯酸乙酯
4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.2mmol)溶解在5ml的DMF中，将茴香醛(272.3mg，2mmol)和丙二酸单乙酯(396.4mg，3mmol)加入到反应中。为缓慢地逐滴加入哌啶(17mg，0.2mmol)，将混合物冷却(10℃)。在哌啶加入之后，在室温下连续搅拌48小时。在含水处理步骤之后，获得的该酯是定量产率的黄色油(412.5mg，2mmol，E/Z＝99∶1)。
加入酸与丙二酸单乙酯的钾盐的反应
A)加入盐酸
4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.2mmol)溶解在5ml的DMF中，加入丙二酸单乙酯的钾盐(510.6mg，2mmol)，此后立刻加入HCl在二乙基醚中溶液(1N，3ml)。然后加入茴香醛(272.3mg，2mmol)。为缓慢地逐滴加入哌啶(17mg，0.2mmol)，将混合物冷却(10℃)。在哌啶加入之后，在室温下连续搅拌24小时。在含水处理步骤之后，获得的该酯是96％产率的黄色油(409.3mg，1.98mmol，E/Z＝99∶1)。
B)加入醋酸
4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.2mmol)溶解在5ml的DMF中，加入丙二酸单乙酯的钾盐(510.6mg，2mmol)，此后立刻加入醋酸溶液(180.2，3mmol)。然后加入茴香醛(272.3mg，2mmol)。为缓慢地逐滴加入哌啶(17mg，0.2mmol)，将混合物冷却(10℃)。在哌啶加入之后，在哌啶加入之后，在室温下连续搅拌24小时。在含水处理步骤之后，获得的该酯是定量产率的黄色油(412mg，2mmol，E/Z＝99∶1)。
Figure S2006800158057D00071
Figure S2006800158057D00072
a指析出产率，b指通过GC测定，c指反应在10℃，d指10mol％哌啶作为催化剂，e指二烯酸酯与三当量单酯

Claims (6)

1.一种制备通式I的α，β-不饱和化合物的方法，
Figure S2006800158057C00011
其中
R1和R2可以是相同或不同的和可以分别是氢、取代的或未被取代的烷基、或取代的或未被取代的芳基，
R3可以是氢、取代的或未被取代的烷基、或取代的或未被取代的芳基、或官能团，例如OR4、NR5R6、SR7，其中R4、R5、R6和R7可以是普通取代基，特别是烷基和/或芳基，或R3可以是卤素，
EWG可以是吸电子官能团，例如CO2H、CO2R8、CONR9R10、COSR11、CN、NO2、SO2R12、CHO、COR13等，其中R8、R9、R10、R11、R12和R13可以是普通的取代基，特别是烷基和/或芳基，
其中通式II的化合物
Figure S2006800158057C00012
其中R1和R2分别如上定义，
在胺的存在条件下，与通式III的羧酸衍生物反应
Figure S2006800158057C00013
其中R3和EWG分别如上定义。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于胺选自伯胺、仲胺和叔胺，特别是环胺例如吡啶、哌啶及其衍生物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于胺选自4-二甲基氨基吡啶。
4.如权利要求1-3任何一项所述的方法，其特征在于反应是在0℃-30℃的温度范围内进行。
5.如权利要求1-4任何一项所述的方法，其特征在于该方法在有机溶剂内进行。
6.如权利要求1-5任何一项所述的方法，其特征在于通式III的羧酸衍生物通过加入酸就地从其盐获得。
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