CN101175466A - 抗菌剂3’,5－二取代的2,4’－二羟基联苯化合物、衍生物及相关方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗牙斑口腔组合物，包含口腔可接受的载体和抗菌有效量的化合物(I)。在该结构中，R1和R2独立地是氢原子或低级C1－4烷基，且R3和R4独立地是具有1到20个碳原子的烯基或烷基，条件是当R1和R2都是氢原子时，R3和R4不都是2－丙烯基或正丙基。也包括包含化合物(I)的口腔组合物。

Description

抗菌剂3’,5－二取代的2,4’－二羟基联苯化合物、衍生物及相关方法
与相关申请的交叉参考
[0001]本申请要求2005年3月18日提交的美国临时专利申请60/662,991的优先权，将其内容通过参考引入本文。
发明背景
[0002]在口腔中，血多的疾病与细菌的作用有关。牙斑是一种软的沉积物，其作为细菌生长的副产物在牙的表面上形成。龈炎是一种牙龈和牙槽骨的炎症或感染，一般相信是由导致细菌和作为细菌的副产物形成的毒素的牙斑导致的。此外，牙斑为牙垢或牙石形成提供了场所。一般相信，牙周炎发生在没有去除的牙斑硬化成牙垢(牙石)的地方，会影响牙周膜。由于牙斑和牙石持续产生，牙龈开始退后，这可以导致持续的感染，可能会导致牙缺失。
[0003]为了预防或治疗这些疾病，人们将抗菌剂掺入到口腔护理组合物例如牙膏和漱口剂或洗剂中。在口腔中使用抗菌组合物可以延缓牙斑形成和相关的口腔感染。
[0004]在牙膏组合物中抗菌化合物的抗牙斑效力取决于很多因素，包括影响其活性的其他成分的存在。例如，当与某些阴离子表面活性剂或其他阴离子活性成分例如控制牙石的磷酸盐配制时，某些阴离子抗菌化合物和某些非离子抗菌化合物会丧失它们的效力。在很多情况中，优选使用不会与这些阴离子组分显示不利的相互作用的抗菌化合物。
[0005]厚朴(下文作“木兰”)的提取物，特别是树皮的提取物包含联苯类抗菌化合物，包括和厚朴酚和四氢和厚朴酚。当配制成例如牙膏制品时，发现该提取物具有抗菌活性。
[0006]组合物中由天然来源例如木兰制备的提取物是可变的，包含很多所制备的提取物的特定活性物以外的化合物。还没有很好地表征提取化合物的活性的模式，导致无法预测改变任意提取化合物的结构会如何影响其抗菌活性。此外，每季之间和不同地理区域的提取物的组合物也可以是不同的。结果，提取物的体内抗菌活性不是最理想的。
发明描述
[0007]一种3′，5-二取代的2，4′-二羟基-和-二烷氧基-1，1′-联苯化合物显示了对口腔内常见的各种细菌的抑制作用。这些化合物可以用作牙膏或其他口腔组合物的抗牙斑和/或抗菌组分。本发明提供了各种包含这些化合物和口腔可接受的载体的各种口腔组合物。在不同的实施方案中，抗菌和抗牙斑口腔组合物是牙膏或凝胶、牙粉、漱口剂或口腔清洗剂、锭剂、口香糖、可食用贴片等等。尽管可以使用本领域已知或发展的任意合成方法，但可以使用常规的偶合、烷化、还原和脱甲基步骤来方便地合成该抗菌化合物。
[0008]本发明提供下列结构代表的二取代的2，4′-联苯酚和衍生物：
Figure S2006800171649D00021
并且不包括和厚朴酚和四氢和厚朴酚。R1和R2独立地是H或低级C1-4烷基，且R3和R4独立地是具有1到20个碳原子的烯基或烷基，条件是当R1和R2都是H时，R3和R4不都是2-丙烯基或正丙基。优选地，R包含1到8个碳原子。
[0009]所提供的抗牙斑口腔组合物包含口腔可接受的载体和抗菌有效量的至少一种结构(I)的化合物。在不同的实施方案中，该组合物包含约0.001％到约10％重量的结构(I)的化合物。不受限制地，口腔可接受的载体可以是液体载体；粉末载体；或在与口腔环境的唾液和其他组分接触即溶解的载体。在其他实施方案中，该载体可以包含香糖基质。所提供的各种组合物的形式是牙膏或凝胶、牙粉、口腔清洗剂、锭剂、口香糖和可食用贴片。组合物的其他形式包括但不限于适合涂抹到牙齿表面、晶片、擦拭物或毛巾、移植物、牙线的液体，及小哺乳动物例如狗或猫可食用或可咀嚼的形式。
[0010]在其他实施方案中，本发明提供了牙膏或凝胶组合物，所述组合物包含至少一种湿润剂，至少一种磨料材料和抗菌有效量的至少一种结构(I)的化合物。在不同的实施方案中，该牙膏或凝胶组合物还包含抗牙垢剂例如磷酸盐化合物，可替代地与合成的阴离子聚羧酸酯组合。在一个示例性的实施方案中，该牙膏或凝胶组合物包含
0.001-5％重量的化合物(I)；
1-70％重量的湿润剂；
1-70％重量的磨料化合物；
0.5-2.5％重量的焦磷酸四钠(TSPP)；和
1-10％重量的三聚磷酸钠(STPP)。
[0011]在其他实施方案中，本发明提供了一种在个体动物、人或非人动物的口腔中抑制细菌生长的方法，所述方法包括在患病动物的口腔表面施用包含至少一种结构(I)的化合物的抗菌组合物。在不同的实施方案中，该方法包括用包含化合物(I)的组合物刷牙和冲洗。如上所述，可以通过施用各种广泛的形式的抗菌组合物，例如牙膏、牙齿凝胶、牙粉、口腔清洗剂、凝胶上的涂料、可溶解或可食用贴片、口香糖、锭剂等等来实施该方法。在不同的实施方案中，用包含化合物(I)的抗菌组合物治疗口腔表面会导致牙斑减少或消除，预防或治疗龈炎，改善口腔恶臭，并预防牙周病。
[0012]在不同的实施方案中，该抗菌化合物选自一类下列结构表示的3′，5-二取代的-2，4′-二羟基-1，1′-联苯：
Figure S2006800171649D00031
其中R3和R4独立地代表具有1到20个碳原子的烯基或烷基，条件是R3和R4不同时是2-丙烯基或正丙基。结构(II)对应于当R1和R2都是氢时的结构(I)。
[0013]在结构(I)和(II)的某些实施方案中，R3和R4都是烷基。在其他实施方案中，R3和R4都是烯基。在不同的实施方案中，基团R3和R4中的一个是烷基，另一个是烯基。在不同的实施方案中，基团R3和R4相同。在不同的实施方案中，与包含三氯生的组合物相比，包含化合物(I)和/或(II)的口腔组合物显示了相差不大的抗菌效力。
[0014]选择烷基或烯基R3和R4的大小和性质，实现需要的结构(I)和(II)的化合物的溶解度和生物利用度的组合。结构(I)和(II)的化合物是脂溶性的；该化合物在脂相和水相之间的分布可以表示为log P的值，这是本领与技术人员公知的。在不同的实施方案中，优选的logP值是3到5。一般地，基团R3和R4越大(烷基或烯基中的碳原子个数越高)，在脂中中溶解度越高，在水中的溶解度越低。基团R3和R4的大小也会影响分子量，因此影响单位剂量递送的化合物(I)或(II)的摩尔量。在一个优选的实施方案中，选择基团R3和R4，以使得化合物(I)在水中的溶解度是1ppm或更大，优选5ppm或更大，更优选10ppm或更大。
[0015]可以通过本领域已知或发展的任意方法来合成上述化合物。下列方案表示的是当R1和R2是H或甲基时的实施方案中，化合物(I)和(II)的示例性合成：
Figure S2006800171649D00051
将二溴中间产物(III)烷化成二甲基中间产物(IV)，后者脱甲基化得到化合物(V)。反应方案中的化合物(IV)和(V)分别对应于本发明的结构(I)和(II)的实施方案。可以在例如如所述的常规格氏反应条件下烷基化该二溴中间产物。R-X表示的是烷基或烯基卤化物，R3和R4的R如上述定义，X代表卤素，优选溴。当在格氏反应中只使用卤化物时，合成其中R3和R4相同的化合物(I)和(II)的实施方案。如果需要，卤化物的混合物可以用于制备其中其中R3和R4不同的化合物(I)和(II)的实施方案。在不同的实施方案中，根据该方案所示的已知技术进行所得到的结构(IV)的完全或部分脱烷基化(显示的是完全脱烷基化)，包括在-10℃下在二氯甲烷中用三溴化硼搅拌。可以容易地合成原料(III)。在一个非限制性的例子中，将对碘苯甲醚与2-甲氧苯基硼酸偶联，得到中间产物，将该中间产物溴化，形成(III)。在一个示例性的实施方案中，在磷酸四苯基钯、碳酸钾和相转移催化剂例如溴化四丁基铵存在下进行该偶联反应。在例如0℃下和Br2和二氯乙烷中进行偶联反应产物的溴化。
[0016]结构(I)和(II)的烷基和烯基化合物的其他非限制性合成途径在附图1中给出。在一个可替代的合成途径中，将二溴中间产物10与烯基溴(如在2-溴丙烯20a和丁烯基溴20b的可替代的实施方案中所示)反应，得到其中R1和R2是甲基的烯基化合物30a和30b。如所示，任选随后脱烷基化(表示为脱甲基化)成二醇50。在另一个途径中，将二溴中间产物10转化成二醛中间产物60，然后与酮(例如丙酮)进行Claissen型缩合，形成具有4个碳链的另一个中间产物70。其他的酮可以用于产生超过4个碳原子的链。然后将中间产物侧链的双键和氧基还原形成R3和R4是饱和烷基链的化合物80。可以除去烷基(如所示的甲基)形成2，4′-二羟基化合物40b。
[0017]本发明的抗菌化合物可以与口腔可接受的载体一起配制成具有例如如上所述的不同形式的口腔组合物。根据组合物的形式，口腔可接受的载体可以是液体载体、粉末载体、可溶性固体载体、香糖基质、成膜的一种或多种聚合物等等。
[0018]本发明的各种组合物包含口腔可接受的载体和抗菌有效量的化合物(I)。有效量可以是单个化合物或结构(I)表示的化合物的混合物的形式。该化合物的混合物可以是例如由故意添加分别合成的化合物形成的，或者是由添加包含基团R1、R2、R3和R4的取代型式的混合物的反应产物而形成的。
[0019]在本文中使用的“载体”涉及其中结构(I)的一种或多种化合物作为活性成分配制的抗菌个体的口腔组合物的组分。在不同的实施方案中，载体包括口腔组合物中除抗菌化合物(I)以外的所有组分。在其他方面，该术语是指组分例如非活性成分、载体、赋形物等等，本领与技术人员通常可以理解其功能为载体、填充剂或其他相对惰性的成分。换言之，术语载体是根据上下文以不同的形式使用。根据上下文，该口腔组合物除了活性化合物(I)和载体，还包括其他组分。但是，在全文中，本发明的口腔组合物的组分可以分为载体组分和抗菌化合物(I)。
[0020]为了在牙膏的情况中以非限制性的例子说明，据称载体可以是水/湿润剂系统，这构成了组合物的较大重量部分。可替代的，牙膏组合物的载体组分可以认为是水、湿润剂和抗菌系统以外的其他功能组分。无论在本文的何处，本领域技术人员将会意识到，牙膏组合物包含抗菌化合物(I)和该化合物的口腔可接受的载体。
[0021]为了进一步说明，在口腔清洗剂中，一般认为载体是抗菌化合物(I)溶解或分散于其中的水/醇液体组分。在可溶性的锭剂中，一般地理解为载体包含在口中到口的表面中缓慢溶解的固体基质物质。在口香糖中，载体包含香糖基质，而在可食用贴片中，载体包含一种或多种成膜聚合物。
[0022]在上述所有的例子中，不管是什么形式，口腔组合物都包括抗菌化合物(I)，适当形式的适当载体，和产生具有所需性质的口腔组合物需要的其他的活性物或功能性物质。下面将描述其他的活性物和功能性物质。
[0023]除了生理可接受的载体，本发明的口腔组合物包含抗菌有效量的化合物(I)。在不同的实施方案中，基于口腔组合物的总重量，抗菌有效量是约0.001％到约10％，例如0.01％到约5％或约0.1％到约2％。根据口腔组合物的形式，有效量可以不同。例如，在牙膏、牙齿凝胶和牙粉中，有效量通常是至少约0.01％，更优选至少约0.05％。在一些优选的实施方案中，化合物(I)在牙膏、凝胶和粉中的存在水平是0.1％或更高，以达到抗菌活性所需的水平。一般地，化合物(I)以5％或更低，优选约2％或更低，更优选约1％或更低配制。可以考虑使用这些范围的上限，但有时处于经济上的原因较为不优选。在不同的实施方案中，最适当的活性是在约0.1％到约1％，特别是约0.1％到约0.5％或约0.1％到约0.3％时达到的，其中所有的百分比都是基于口腔组合物的总重量。在牙凝胶、牙粉、胶、可食用贴片等等中使用的量与在牙膏中的使用量相当。
[0024]在漱口剂或口腔清洗剂中，抗菌有效量的化合物(I)通常是上述范围的较低部分。典型地，化合物(I)以约0.001％(或10ppm)到最高约1％或更低的水平使用。优选地，化合物(I)为约约0.5％或更低或者约0.2％或更低。优选地，它为0.01％(100ppm)或更高。在不同的实施方案中，化合物(I)以0.03到0.12％重量存在。
[0025]本文对结构(I)的描述也可以用于结构(II)，它表明了其中R1和R2都是氢原子的结构(I)的实施方案或种类。除了抗菌化合物(I)，在本发明的各种组合物中也包括很多的活性成分和功能性物质。这些物质包括但不限于，磨损剂、湿润剂、表面活性剂、抗牙垢剂、增稠剂、粘度调节剂、抗龋剂、调味剂、色素、其他的抗菌剂、抗氧化剂、抗炎组分等等。它们可以加入到糊剂、凝胶、清洗剂、胶、锭剂、贴片和根据已知方法的其他形式的本发明的口腔组合物。
[0026]在其中口腔护理组合物的载体是固体或糊剂的本发明的各种实施方案中，该口腔组合物优选包含牙科可接受的磨料材料，其可以用于摩光牙釉质或提供变白作用。非限制性的例子包括硅石磨料材料例如硅胶和沉淀的硅酸盐。商业销售的具体物质包括J.M.Huber销售的ZEODENT115，W.R.Grace&Co的Davison Chemical Division的SYLODENTXWA、SYLODENT783或SYLODENT650 XWA。
其他有用的牙粉磨料材料包括但不限于，偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸二钙、硅酸铝、煅烧铝、膨润土或其他硅土材料或其组合。
[0027]磨料材料以有效量存在。在其中口腔组合物是固体或糊剂形式的实施方案中，磨料材料一般以口腔组合物的约10％到约99％的量存在。在某些实施方案中，磨光材料在牙膏中以约10％到约75％(例如约10％到约40％或约15％到约30％)范围的量存在，在牙粉中则为约70％到约99％。
[0028]在一个进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种湿润剂，可以用于例如在与空气接触时预防牙膏硬化。可以使用任意的口腔可接受的湿润剂，包括但不限于，多元醇例如甘油、山梨糖醇、木糖醇和低分子量的PEGs。大多数湿润剂也具有增甜剂的功能。任选一种或多种湿润剂的总量为组合物重量的约1％到约70％，例如约1％到约50％，约2％到约25％或约5％到约15％重量。
[0029]在一个进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种表面活性剂，可以用于例如与该组合物的其他组分相容，因此提供了增强的稳定性，有助于通过去垢力清洗牙齿表面，并在搅动时，例如用本发明的牙膏组合物刷牙时产生泡沫。可以使用任意的口腔可接受的表面活性剂，其中大部分是阴离子、非离子或两性的。适当的阴离子表面活性剂包括但不限于C8-20烷基硫酸的水溶性盐、C8-20脂肪酸的磺酸化甘油一酯、肌氨酸盐、牛磺酸盐等等。这些和其他类型的说明性的例子包括月桂基硫酸钠、椰子甘油一酯磺酸钠、月桂肌氨酸钠、月桂基羟乙基磺酸钠、月桂羧酸钠(sodium laureth carboxylate)和月桂苯磺酸钠。适当的非离子表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯山梨酸酯、脂肪醇乙氧化物、烷基酚乙氧化物、叔胺氧化物、叔膦氧化物、二烷基亚砜等等。适当的两性表面活性剂包括但不限于具有阴离子基团例如羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根的C8-20脂肪伯和仲胺。适当的例子是椰油酰氨基丙基甜菜碱。任选一种或多种表面活性剂的总量为组合物重量的约0.01％到约10％，例如约0.05％到约5％或约0.1％到约2％重量。
[0030]在另一个实施方案中，该组合物包含口腔可接受的抗牙垢剂。可以存在一种或多种这样的试剂。适当的抗牙垢剂包括但不限于磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、三水合柠檬酸锌、多肽例如聚天冬氨酸和聚谷氨酸、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐例如氮杂环烷烃-2，2-二膦酸盐(例如，氮杂环庚烷-2，2-二膦酸)、N-甲基氮杂环戊烷-2，3-二膦酸、乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(EHDP)和乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸盐、膦酰烷羧酸和这些试剂的任意的盐，例如它们的碱金属和铵盐。有用的无机磷酸和聚磷酸盐示例性地包括一碱式、二碱式和三碱式磷酸钠、三聚磷酸钠(STPP)、四聚磷酸盐、焦磷酸一钠、二钠、三钠、四钠、焦磷酸二氢二钠、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠等等，其中钠可以任选被钾或铵代替。其他有用的抗牙垢剂包括聚羧酸酯聚合物。这些包括包含羧酸基团例如丙烯酸、甲基丙烯酸和马来酸或酸酐的单体的聚合物或共聚物。非限制性的例子包括聚乙烯甲基醚、马来酸酐(PVME/MA)共聚物，例如以商标GANTREZ在ISP，Wayne，New Jersey，United States of America销售的那些。其他有用的抗牙垢剂包括多价螯合剂，其包括羟基羧酸例如柠檬酸、富马酸、苹果酸、戊二酸和草酸及其盐，氨基聚羧酸例如乙二胺四乙酸(EDTA)。任选一种或多种抗牙垢剂在组合物中以抗牙垢有效量存在，典型地为约0.01％到约50％，例如约0.05％到约25％或约0.1％到约15％重量。
[0031]在不同的实施方案中，抗牙垢系统包括三聚磷酸钠(STPP)和焦磷酸四钠(TSPP)的混合物。在不同的实施方案中，TSPP与STPP的比例范围为约1∶2到约1∶4。在一个优选的实施方案中，第一抗牙垢活性成分TSPP以约1％到约2.5％存在，第二抗牙垢活性成分STPP以约1％到约10％存在。
[0032]在不同的实施方案中，抗牙垢系统还包含合成的阴离子聚羧酸酯聚合物。在一个实施方案中，合成的阴离子聚羧酸酯聚合物以约0.1％到约5％的量存在。在另一个实施方案中，合成的阴离子聚羧酸酯聚合物以口腔护理组合物的约0.5％到约1.5％，最优选约1％的量存在。在根据本发明的一个实施方案中，该抗牙垢系统包含马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物，例如上述讨论的GANTREZS-97产品。
[0033]在不同的实施方案中，TSPP、STPP和合成的阴离子聚羧酸酯的比例范围是约5∶10∶1到约5∶20∶10(或1∶4∶2)。在一个实施方案中，口腔护理组合物的抗牙垢系统包括比例为约1∶7∶1的TSPP、STPP和聚羧酸酯例如马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物。在一个非限制性的实施方案中，该抗牙垢系统基本上包括约0.5％到约2.5％的TSPP，约1％到约10％的STPP，和约0.5％到约1.5％的马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物。
[0034]在一个进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种增稠剂，可以用于例如传递需要的组合物的粘度和/或口感。可以使用任意的口腔可接受的增稠剂，包括但不限于卡波姆(也称作羧乙烯聚合物)，角叉菜聚糖(也称作爱尔兰青苔)，最特别的是ι-角叉菜聚糖(ι-角叉菜胶)，纤维素类聚合物例如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)及其盐例如CMC钠，天然胶例如卡拉牙胶、黄素、阿拉伯胶和西黄蓍胶，胶体硅酸铝镁、胶体硅等等。任选一种或多种增稠剂的总量是组合物重量的约0.01％到约15％，例如约0.1％到约10％或约0.2％到约5％重量。
[0035]在一个进一步的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种粘度调节剂，可以用于例如抑制各成分的沉降或分离，或在搅拌液体组合物时促进再分散。可以使用任意的口腔可接受的粘度调节剂，包括但不限于液状石蜡、凡士林、粘土和有机物一变性的粘土、硅石等等。任选一种或多种粘度调节剂的总量是组合物重量的约0.01％到约10％，例如约0.1％到约5％重量。
[0036]在另一个实施方案中，该组合物包含口腔可接受的氟离子源。可以存在一种或多种这样的源。适当的氟离子源包括氟化物、一氟磷酸和氟硅酸盐，和氟化胺，包括奥拉氟(N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物)。可以使用任意的口腔可接受的盐，包括但不限于碱金属{例如，钾、钠}、铵、亚锡和铟盐等等。典型地使用水溶性的释放氟的盐。任选一种或多种释放氟的盐以产生总共约100到约20,000ppm，约200到约5,000ppm，或约500到约2,500ppm的氟离子的量存在。当氟化钠作为唯一的释放氟的盐存在时，例举性地可以在组合物中存在约0.01％到约5％，约0.05％到约1％或约0.1％到约0.5％重量的氟化钠。
[0037]其他组分包括但不限于，调味剂、色素和其他活性成分例如抗氧化剂和抗炎剂。根据已知技术将该组分配制成口腔组合物。
[0038]牙膏和粘胶包含较大量的湿润剂，并且通常包含磨料化合物或清洁牙齿的化合物。除了抗菌化合物(I)，它们与各种活性成分，例如抗龋剂、抗牙斑化合物、抗炎剂等一起配制。
[0039]口腔清洗剂和口腔洗剂包含在液体载体例如水或水/乙醇中的活性化合物(I)。一般地，该组合物包含较大量的溶剂，最高达98或99％重量。任选活性化合物(I)与表面活性剂、色素、调味剂和其他活性成分配制在一起。
[0040]在锭剂、珠或片剂中口腔可接受的赋形物或载体是非生龋齿的、固体的水溶性多元醇(多醇)例如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、氢化淀粉羟基化物、氢化葡萄糖、氢化二糖、氢化多糖等等，量为总组合物的约85％到约95％。可以在片剂、珠或锭剂中掺入较少量约0.1％到5％的乳化剂例如甘油和压片润滑剂，以促进片剂珠和锭剂的制备。适当的润滑剂包括植物油例如椰子油、硬脂酸镁、硬脂酸铝、淀粉和聚乙二醇。适当的非生龋齿性胶包括κ角叉菜聚糖、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素等等。
[0041]任选可以用包衣材料例如蜡、虫胶、羧甲基纤维素、聚乙烯/马来酸酐共聚物或κ角叉菜聚糖包被锭剂、珠或片剂，以进一步增加片剂或锭剂在口中溶解的时间。不包衣的片剂或顶级缓慢溶解，为活性成分在约3到5分钟里提供了持续的释放速率。因此，该实施方案的固体剂量的片剂、珠和锭剂组合物提供了相对较长的本发明的抗菌和抗牙垢活性成分与口腔中的牙齿接触的时间。
[0042]除了抗菌化合物(I)，口香糖剂典型地包含口香糖基质，一种或多种增塑剂、至少一种甜味剂和至少一种调味剂。优选是无糖口香糖。
[0043]口香糖基质是本领域公知的，包括天然或合成的香糖基质。代表性的天然胶体或弹性体包括糖胶、天然橡胶、节路顿胶、橡胶、胶木胶、莱开欧胶、香豆果、guttakay、冠胶和perillo，或其混合物。代表性的合成胶体或弹性体包括丁二烯-苯乙烯共聚物、聚异丁烯和异丁烯-异戊二烯的共聚物。口香糖基质以约10％到约40％，优选约20％到约35％的浓度掺入到口香糖产品中。
[0044]增塑剂/软化剂包括但不限于约0.1％到约5％的明胶、蜡及其混合物。在实施本发明时使用的增甜剂成分可以选自范围广泛的材料，包括与在制备片剂、珠和锭剂中相同的人造和多元醇增甜剂。多元醇增甜剂例如山梨糖醇和麦芽糖醇在本发明的口香糖组合物中的量是约40％到约80％，优选约50％到约75％。在一个非限制性的实施方案中，人造增甜剂在本发明的口香糖组合物中的量是约0.1％到约2％，优选约0.3％到约1％。
[0045]本发明已经通过各种优选的实施方案进行了上面的描述，在下面的实施例中提供了进一步的非限制性的描述。
实施例
实施例1-3′，5-二丁基-2，4′-二甲氧基-1，1′-联苯和3′，5-二丁基-2，4′-二羟基-1，1 ′-联苯的制备
[0046]在120℃下，在磷酸四苯基钯、碳酸钾和相转移催化剂溴化四丁基铵存在下将对碘苯甲醚与2-甲氧基苯基硼酸反应，得到2，4′-二甲氧基联苯(66％)，然后在0℃下在二氯乙烷中溴化，得到80％收率的5，5′-二溴-2，4′-二甲氧基联苯，在-10℃下在碘化镁和亚铜存在下将正丁基溴与上述二溴中间产物反应，以50％收率得到3′，5-二丁基-2，4′-二甲氧基-1，1′-联苯。用三溴化硼脱甲基化得到3′，5-二丁基-2，4′-二甲氧基-1，1′-联苯(收率17％)。

Claims (25)

1.一种抗牙斑口腔组合物，所述组合物包含口腔可接受的载体；和
抗菌有效量的结构(I)的化合物，
其中R1和R2独立地是氢原子或低级C1-4烷基，且R3和R4独立地是具有1到20个碳原子的烯基或烷基，条件是当R1和R2都是氢原子时，R3和R4不都是2-丙烯基或正丙基。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物包含0.001％到10％重量的结构(I)的化合物。
3.根据权利要求1的组合物，其中该载体是液体载体。
4.根据权利要求1的组合物，其中该载体是粉末载体。
5.根据权利要求1的组合物，其中该载体与口腔环境接触即溶解。
6.根据权利要求1的组合物，其中该组合物是牙膏、凝胶、口腔清洗剂、牙粉、锭剂、咀嚼丸剂、口香糖和可食用贴片的形式。
7.根据权利要求1的组合物，其中R1和R2是氢原子。
8.根据权利要求1的组合物，其中R3和R4是烷基。
9.根据权利要求1的组合物，其中R3和R4独立地具有1到8个碳原子。
10.根据权利要求1的组合物，其中R3和R4独立地具有4到8个碳原子。
11.一种牙膏或凝胶组合物，所述组合物包含
至少一种湿润剂；
至少一种磨料化合物；和
抗菌有效量的结构(I)的化合物：
Figure S2006800171649C00021
其中R1和R2独立地是氢原子或低级C1-4烷基，且R3和R4独立地是具有1到20个碳原子的烯基或烷基，条件是当R1和R2都是氢原子时，R3和R4不都是2-丙烯基或正丙基。
12.根据权利要求11的组合物，其中所述组合物还包含抗牙石有效量的包含至少一种磷酸盐化合物的抗牙垢剂。
13.根据权利要求11的组合物，其中该抗牙垢剂包含焦磷酸四钠和多磷酸三钠。
14.根据权利要求12的组合物，其中该抗牙垢剂包含合成的阴离子聚羧酸酯。
15.根据权利要求14的组合物，其中该合成的阴离子聚羧酸酯包含马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物。
16.根据权利要求11的组合物，其中所述组合物包含0.01-5％重量的结构(I)的化合物；
Figure S2006800171649C00022
1-70％重量的至少一种湿润剂；
1-70％重量的至少一种磨料化合物；
0.5-2.5％重量的焦磷酸四钠(TSPP)；和
1-10％重量的三聚磷酸钠(STPP)。
17.根据权利要求16的组合物，其中TSPP∶STPP的重量比是约1∶7。
18.根据权利要求16的组合物，其中所述组合物还包含阴离子聚羧酸酯。
19.根据权利要求18的组合物，其中TSPP∶STPP∶聚羧酸酯的比是约1∶7∶1。
20.一种在动物的口腔中抑制细菌生长的方法，所述方法包括在个体动物的口腔表面施用一种包含结构(I)的化合物的抗菌组合物，
Figure S2006800171649C00031
其中R1和R2独立地是氢原子或低级C1-4烷基，且R3和R4独立地是具有1到20个碳原子的烯基或烷基，条件是当R1和R2都是氢原子时，R3和R4不都是2-丙烯基或正丙基。
21.根据权利要求20的方法，其中该施用包括刷牙。
22.根据权利要求20的方法，其中该施用包括用包含结构(I)的化合物的口腔清洗组合物冲洗口腔表面。
23.根据权利要求20的方法，其中该抗菌组合物是牙膏或凝胶。
24.根据权利要求20的方法，其中该抗菌组合物是口腔清洗剂。
25.根据权利要求20的方法，其中动物选自哺乳动物、马科动物、犬科动物、猫科动物和人。
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