CN101166522A - 抗菌的5,5'-二取代的3,3'-二烷氧基-2,2'-二羟基-1,1'-联苯化合物和相关方法 - Google Patents

抗菌的5,5'-二取代的3,3'-二烷氧基-2,2'-二羟基-1,1'-联苯化合物和相关方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种抗蚀斑口腔组合物，其包括口腔可接受的载体；和抗细菌有效量的结构(I)化合物。在所述结构中，R1和R2独立地选自低级C1－4烷基，和R3和R4独立地为具有1～20个碳原子的烯基或者烷基。本发明还包括牙膏或者牙齿凝胶剂，其中包括至少一种湿润剂；至少一种研磨剂；和抗菌有效量的式(I)结构所表示的化合物。本发明还提供了通过应用式(I)化合物抑制动物口腔中细菌生长的方法。

Description

抗菌的5,5'－二取代的3,3'－二烷氧基－2,2'－二羟基－1,1'－联苯化合物和相关方法
对相关申请的交叉引用
本申请要求2005年3月18日提交的美国临时专利申请系列号60/662,992的优先权，其内容在此引入作为参考。
发明背景
多种疾病状况都与口腔中的细菌作用相关。牙斑是作为细菌生长副产品形成在牙齿表面上的软性沉积。牙龈炎，齿龈和牙槽骨炎症或者感染，通常被认为是由引起蚀斑的细菌和作为细菌副产品形成的毒素引起。此外，蚀斑提供了牙垢或者牙石形成的位点。当未除去的蚀斑硬化成牙垢(牙石)时，通常认为会发生牙周炎，这影响牙周韧带。当蚀斑和牙石继续集结时，齿龈开始退缩，这会引起继续感染和潜在地造成牙齿损失。
为了预防或者治疗这些疾病状态，抗菌剂被结合入口腔护理组合物(比如牙膏和漱口药或者冲洗剂)中。抗菌组合物在口腔中的应用倾向于延迟蚀斑形成和相关的口腔感染。
牙膏组合物中抗菌化合物的抗蚀斑效力取决于多种因素，包括可能妨碍其作用的其它成分的存在。例如，当与某些阴离子表面活性剂或者其它阴离子型活性成分(比如牙石控制磷酸盐)一起配制时，某些阳离子抗菌化合物和某些非离子抗菌化合物会损失它们的有效性。在多种情况下，优选使用与所述阴离子型组分不表现出不利的相互作用的抗菌化合物。
已知一些取代的苯酚和双苯酚具有抗菌性能。已经将天然产品(比如丁子香酚(4-烯丙基-2-甲氧基苯酚)作为牙髓覆盖试剂和牙根管保护层用于口腔护理中。FDA已经广泛认可了其安全性。据报道，丁香酚的二聚体，去氢二丁香酚比丁香酚具有更低的细胞毒性和更强的抗炎活性。仍然需要发现具有可接受的抗菌活性和安全性的结合的双苯酚化合物。
发明概述
本发明提供了抗蚀斑口腔组合物，其包括口腔可接受的载体和抗菌有效量的结构(I)化合物：
Figure S2006800140250D00021
在该结构中，R1和R2独立地选自低级C1-4烷基，和R3和R4独立地为具有1～20个碳原子的烯基或者烷基。
本发明还包括牙膏或者牙齿凝胶剂，其中包括至少一种湿润剂；至少一种研磨剂；和抗菌有效量的式(I)结构所表示的化合物：
Figure S2006800140250D00022
在(I)中，R1和R2独立地选自低级C1-4烷基，和R3和R4独立地为具有1～20个碳原子的烯基或者烷基。
本发明还提供了通过应用式(I)化合物抑制动物口腔中细菌生长的方法。
发明详述
5，5’-二取代的3，3’-二烷氧基-2，2’-二羟基-1，1’-联苯类化合物对口腔中通常发现的多种细菌表现出了抑制作用。这些化合物被用作牙膏和其它口腔组合物的抗蚀斑和/或抗菌组分。本发明提供了多种含有所述化合物和口腔可接受的载体的口腔组合物。在多种实施方案中，抗菌和抗蚀斑口腔组合物以牙膏或者凝胶、牙粉、漱口药或者口腔清洗剂、锭剂、口香糖、食用条带等等的形式提供。所述抗菌化合物可以利用新颖的偶联反应步骤方便地进行合成，不过也可以使用任何在本领域已知或者将被开发的合成方法。
本发明提供了以下结构表示的二取代的2，4’-联苯酚及其衍生物：
Figure S2006800140250D00031
排除去氢二丁香酚。R1和R2独立地为低级C1-4烷基，和R3和R4独立地为具有1～20个碳原子的烯基或者烷基，条件是当R1和R2都是CH3时，R3和R4不都是2-丙烯基。优选R含有1～8个碳原子。在多种实施方案中，R具有4～8个碳原子。
提供了抗蚀斑口腔组合物，其中含有口腔可接受的载体和抗菌有效量的至少一种结构(I)化合物。在多种实施方案中，所述组合物含有按重量计约0.001％～约10％的(I)。并非限定，所述口腔可接受的载体为液体载体；粉末载体；或者通过与唾液和口腔环境的其它组分接触而溶解的载体。在其它实施方案中，所述载体可以包含胶基。口腔组合物被提供为牙膏或者凝胶、牙粉、漱口药或者口腔清洗剂、锭剂、口香糖、食用条带等等多种形式。其它组合物形式包括但不限于适用于涂覆牙齿表面的液体、板片、拭或者小片、植入片、牙线以及小哺乳动物(比如狗或者猫)可食用或者咀嚼的形式。
在其它实施方案中，本发明提供了含有至少一种湿润剂、至少一种研磨剂和抗菌有效量的至少一种结构(I)的化合物的牙膏或者凝胶组合物。在多种实施方案中，所述牙膏或者凝胶组合物进一步包含抗结石试剂，比如磷酸盐化合物，或者与合成阴离子型多羧酸盐联用。在例证性实施方案中，所述牙膏或者凝胶组合物包括
按重量计0.001-5％的化合物(I)；
按重量计1-70％的湿润剂；
按重量计1-70％的研磨化合物；
按重量计0.5-2.5％的焦磷酸四钠(TSPP)；和
按重量计1-10％的三聚磷酸钠(STPP)。
在其它实施方案中，本发明提供了抑制目标动物(人类或者非人类)口腔中细菌生长的方法，包括向目标动物的口腔表面施加含有至少一种结构(I)的化合物的抗菌组合物。在多种实施方案中，所述方法涉及用含有化合物(I)的组合物刷洗牙齿和进行冲洗。如上所述，该方法可以通过施加多种形式的抗菌组合物进行实施，比如牙膏、牙齿凝胶剂、牙粉、口腔清洗剂、漱口药、凝胶涂剂、可溶解或者可食用的条带、口香糖和锭剂等等。在多种实施方案中，用含有式(I)化合物的抗菌组合物处理口腔表面可能会导致蚀斑减少或者消除、以预防或者治疗牙龈炎、改善口腔恶臭和预防牙周病。
在多种实施方案中，抗菌化合物选自以下结构表示的5，5’-二取代-3，3’-二甲氧基-2，2’-二羟基-1，1’-联苯类：
Figure S2006800140250D00041
其中R3和R4独立地表示1～20个碳原子的烯基或者烷基。例如，去氢二丁香酚是其中R3和R4为2-丙烯基的化合物。在多种实施方案中，所述抗菌化合物选自结构(I)和(II)的化合物，排除去氢二丁香酚。结构(II)对应于其中R1和R2都是甲基的结构(I)。
在结构(I)和(II)的一些实施方案中，R3和R4都是烷基。在其它实施方案中，R3和R4都是烯基。在另外其它实施方案中，基团R3和R4中之一为烷基和另一个为烯基。在多种实施方案中，R3和R4是相同的。在多种实施方案中，含有化合物(I)和/或(II)的口腔组合物表现出与含有三氯生的组合物相当的抗菌效力。
可以对烷基或者烯基基团R3和R4的大小和性质进行选择，从而实现结构(I)和(II)化合物的溶解性和生物利用度的期望组合。结构(I)和(II)的化合物倾向于可溶于脂类；化合物在脂类和水相之间的分布反映为本领域熟练技术人员熟知的logP值。在多种实施方案中，优选logP为3～5。通常，基团R3和R4越大(即，烷基或者烯基基团中的碳原子数目越高)，在脂类中的溶解性越高和在水中的溶解性越低。基团R3和R4的大小还影响分子量，由此影响通过单元剂型递送的化合物(I)或者(II)的摩尔量。在优选的实施方案中，对基团R3和R4进行选择，从而使得化合物在水中的溶解度为1ppm或者更高，优选5ppm或者更高，并且更优选为10ppm或者更高。
(I)和(II)化合物可以通过本领域已知或者将要开发的任何合成途径进行合成。然而，化合物(I)和(II)的例证性合成图解于以下方案中：
Figure S2006800140250D00051
其中R1、R2、R3和R4如上所定义。使原料(IIIa)和(IIIb)在温和的氧化条件下反应，从而给出产品(I)。当(IIIa)和(IIIb)相同时，该反应为二聚反应，形成其中R1和R2相同并且其中R3和R4相同的产品(I)。当(IIIa)和(IIIb)不同时，可以形成其中R3和R4不同和/或其中R1和R2不同的反应产品。在一种实施方案中，该反应在含铁化合物(比如黄血盐)存在下在室温中进行。适宜的溶剂包括二氯甲烷。在另一非限制性实施方案中，氧化性偶联通过在室温下，在二价铜化合物(比如氯化铜)存在下进行搅拌得到实现，优选进一步在温和螯合剂(比如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)存在下，在适宜的溶剂(比如二氯甲烷)中进行搅拌。
将本发明抗菌化合物与口腔可接受的载体一起配制，从而提供具有多种形式，比如以上提及的形式的口腔组合物。取决于组合物的形式，所述口腔可接受的载体可以为液体载体、粉末载体、可溶解的固体载体、胶基、薄膜形成聚合物等等。
本发明的多种组合物含有口腔可接受的载体和抗菌有效量的化合物(I)和/或(II)。所述有效量为结构(I)和/或(II)表示的单一化合物或者化合物混合物的形式。化合物的混合物可以通过以下方式得到，例如有目的的加入单独合成的化合物，或者加入含有基团R1、R2、R3和R4混合取代形式的反应产品。
在此使用的“载体”是指其中结构(I)的抗菌化合物作为活性成分进行配制的个别口腔组合物的组分。在多种实施方案中，所述载体包括除了抗菌化合物(I)之外的所有口腔组合物组分。在其它方面，该术语是指本领域技术人员通常理解的起载体、填料或者其他相对惰性成分作用的组分，比如惰性成分、载体和赋形剂等等。换言之，取决于上下文，术语载体以不同的方式使用。取决于上下文，所述口腔组合物含有除活性化合物(I)和/或(II)和载体之外的其它组分。然而，在整体上下文中，本发明的口腔组合物的组分可以分为载体组分和抗菌化合物(I)和/或(II)。
为了例证说明，在牙膏的非限制性实施例中，所述载体可以是占组合物按重量计主要部分的水/湿润剂系统。另外地，牙膏组合物的载体组分可以被认为是水、湿润剂和非抗菌系统的其它功能组分。无论上下文如何，本领域技术人员认为牙膏组合物含有抗菌化合物(I)和/或(II)和对该化合物来说口腔可接受的载体。
例如，在口腔清洗剂中，通常认为载体是将抗菌化合物(I)溶解或者分散于其中的水/醇液体组分。在可溶解的锭剂中，通常可以将载体理解为包含在口中缓慢溶解在口的口腔表面的固体基质材料。在口香糖中，载体包括胶基，同时在可使用条带中，载体包括一种或者多种薄膜形成聚合物。
在所有上述实施例中，无论何种形式的口腔组合物，都包括抗菌化合物(I)和/或(II)、适当形式的适宜载体和使得口腔组合物具有期望性能所需要的其它活性物或者功能材料。另外的活性物质和功能物质描述如下。
除了生物学上可接受的载体之外，本发明的口腔组合物含有抗菌有效量的化合物(I)和/或(II)。在多种实施方案中，基于口腔组合物的总重量，抗菌有效量为约0.001％～约10％，例如，约0.01％～约5％或者约0.1％～约2％。有效量将取决于口腔组合物的形式而变化。例如，在牙膏、牙齿凝胶剂和牙粉中，有效量通常为至少约0.01％，并且更优选至少约0.05％。在一些优选的实施方案中，化合物(I)以0.1％或者更高的水平存在于牙膏、凝胶或者粉末中，以实现期望的抗菌活性水平。通常，化合物(I)和/或(II)以5％或者更低进行配制，优选约2％或者更低，并且更优选约1％或者更低。这些限值的上端浓度可以使用，但是有时基于经济原因并不优选。在多种实施方案中，最优的有效性可以在约0.1％～约1％时得到实现，特别是约0.1％～约0.5％或者约0.1％～约0.3％，其中所有百分比都基于口腔组合物的总重量。在牙齿凝胶剂、牙粉、口香糖和可使用条带等等之中使用的量可以与在牙膏中使用的量相当。
在漱口剂和清洗剂中，由式(I)和/或(II)表示的化合物的抗菌有效量通常在上述范围的下端。一般地，化合物(I)和/或(II)以约0.001％(或者10ppm)至高达约1％或者更低的水平使用。优选化合物(I)和/或(II)以约0.5％或者更低或约0.2％或者更低的水平使用。优选为约0.01％(100ppm)或者更高。在多种实施方案中，化合物(I)和/或(II)以按重量计0.03～0.12％存在。
对于结构(I)的描述还适用于结构(II)，其说明了其中R1和R2都是氢原子的结构(I)的实施方案或者种类。除了抗菌化合物(I)之外，本发明多种组合物中还包括多种活性成分和功能材料。所述物质包括但不限于研磨剂、湿润剂、表面活性剂、抗结石剂、增稠剂、粘度调节剂、防龋剂、香味素、着色剂、其它抗菌剂、抗氧化剂和抗炎症组分等等。它们可以根据已知的方法加入到本发明口腔组合物的膏剂、清洗剂、胶、锭剂、条带和其它形式中。
在本发明的多种实施方案中，当口腔护理组合物的载体为固体或者膏时，优选所述口腔组合物含有牙齿可接受的研磨剂，所述研磨剂用于磨光牙瓷或者提供漂白作用。其非限制性实例包括二氧化硅研磨剂，比如二氧化硅凝胶剂和沉淀的二氧化硅。市售实施方案包括ZEODENT115，由J.M.Huber，Edison，New Jersey，United States ofAmerica出售，和Davison Chemical Division of W.R.Grace&Co.，NewYork，New York，United States of America的SYLODENTXWA，SYLODENT783或者SYLODENT650 XWA。其它有效的牙膏研磨剂包括但不限于偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸氢二钙、硅酸铝、煅烧氧化铝、皂土或者其它硅质物质或者其组合。
所述研磨剂以有效量存在。在其中口腔组合物为固体或者膏形式的实施方案中，所述研磨剂通常以口腔组合物的约10％～约99％存在。在某些实施方案中，磨光剂在牙膏中以约10％～约75％(例如约10％～约40％或者约15％～约30％)的量存在，和在牙粉中以约70％～约99％的量存在。
在更进一步的实施方案中，本发明的组合物包括至少一种用于例如防止牙膏暴露于空气时硬化的湿润剂。任何口腔可接受的湿润剂都可以使用，包括但不限于多元醇，比如甘油、山梨醇、木糖醇和低分子量PEGs。大多数湿润剂还起甜味剂的作用。一种或者多种湿润剂任选以组合物重量的约1％～约70％的总量存在，例如约1％～约50％，约2％～约25％或者约5％～约15％。
在更进一步的实施方案中，本发明组合物包括至少一种表面活性剂，用于例如使组合物的其它组分相容和从而提供增强的稳定性，用于通过净化促进牙齿表面清洁，和用于，例如在用本发明牙膏组合物刷洗期间通过搅拌提供泡沫。任何口腔可接受的表面活性剂都可以使用，它们大多数为阴离子型、非离子型或者两性表面活性剂。适宜的阴离子表面活性剂包括但不限于C8-20烷基硫酸盐、C8-20脂肪酸的磺化甘油单酯、肌氨酸盐和牛磺酸盐等等的水溶性盐。这些物质和其它类物质的例证包括十二烷基硫酸钠、椰子磺酸甘油单酯钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基羟乙基磺酸钠、聚氧乙烯烷基(laureth)甲酸钠和十二烷基苯磺酸钠。适宜的非离子型表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚聚氧乙烯醚、叔胺氧化物、叔膦氧化物、二烷基亚砜等等。适宜的两性表面活性剂包括但不限于具有阴离子团(比如羧酸基、硫酸基、磺酸基、磷酸基或者膦酸基)的C8-20脂族仲胺和叔胺的衍生物。适宜的实施例为椰油酰胺丙基甜菜碱。一种或者多种表面活性剂任选以组合物重量的约0.01％～约10％的总量存在，例如约0.05％～约5％或者约0.1％～约2％。
在另一实施方案中，所述组合物包括口腔可接受的抗结石试剂。可以存在一种或者多种所述试剂。适宜的抗结石试剂包括但不限于磷酸盐和多磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、多肽(比如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)、聚烯烃磺酸酯、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐(比如氮杂环烷烃-2，2-二膦酸盐(例如氮杂环庚烷-2，2-二膦酸)、N-甲基氮杂环戊烷-2，3-二膦酸、乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(EHDP)和乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸盐)、膦基烷烃羧酸和任何这些试剂的盐，例如碱金属和铵盐。可以使用的无机磷酸盐和多磷酸盐的例证性说明包括一元、二元和三元磷酸钠、三磷酸钠(STPP)、四聚磷酸盐、焦磷酸一、二、三和四钠、焦磷酸二钠、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠等等，其中钠可以任选被钾或者铵替换。其它可以使用的抗结石试剂包括聚羧酸盐聚合物。这些物质包括含有羧基的单体(比如丙烯酸、甲基丙烯酸和马来酸或者酸酐)的聚合物或者共聚物。其非限制性实例包括聚乙烯甲醚/马来酸酐(PVME/MA)共聚物，比如可以得自于ISP，Wayne，New Jersey，United States of America的商品名GANTREZ的那些共聚物。其它还可以使用的抗结石试剂包括螯合剂(包括羟基羧酸，比如柠檬酸、富马酸、苹果酸、谷氨酸和草酸及其盐)和氨基聚羧酸(比如乙二胺四乙酸(EDTA))。一种或者多种抗结石试剂任选以抗结石有效量存在于组合物中，一般为按重量计约0.01％～约50％，例如约0.05％～约25％或者约0.1％～约15％。
在多种实施方案中，所述抗结石系统包括三聚磷酸钠(STPP)和焦磷酸四钠(TSPP)的混合物。在多种实施方案中，TSPP与STPP的比例为约1∶2～约1∶4。在优选的实施方案中，第一抗结石活性成分TSPP以约1～约2.5％的量存在，和第二抗结石活性成分STPP以约1～约10％的量存在。
在多种实施方案中，所述抗结石系统还包括合成阴离子型聚羧酸聚合物。在一种实施方案中，所述合成阴离子型聚羧酸盐以约0.1％～约5％的量存在。在另一实施方案中，合成阴离子型聚羧酸盐以口腔护理组合物的约0.5％～约1.5％的量存在，最优选为约1％。在根据本发明的一种实施方案中，所述抗结石系统包括马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物，比如，例如为上述讨论的GANTREZS-97产品。
在多种实施方案中，TSPP、STPP与合成阴离子型聚羧酸盐的比例为约5∶10∶1～约5∶20∶10(或者1∶4∶2)。在一种实施方案中，所述口腔护理组合物的抗结石系统包括比例为约1∶7∶1的TSPP、STPP和聚羧酸盐(比如马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物)。在非限制性实施方案中，所述抗结石系统基本上由以下组成：以约0.5％～约2.5％存在的TSPP，以约1％～约10％存在的STPP，和以约0.5％～约1.5％存在的马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物。
在更进一步的实施方案中，本发明的组合物包括至少一种增稠剂，用于例如，使得组合物具有期望的稠度和/或口感。任何口腔可接受的增稠剂都可以使用，包括但不限于卡波姆(还称为聚羧乙烯)、角叉菜胶(还称为爱尔兰藓，并且更特别是ι-角叉菜胶(iota-carrageenan)、纤维素聚合物(比如羟乙基纤维素)、羧甲基纤维素(CMC)及其盐(例如CMC钠)、天然树胶(比如卡拉牙胶、黄原胶、阿拉伯胶和西黄蓍胶)、胶质镁铝硅酸盐和胶态氧化硅等等。一种或者多种增稠剂任选以组合物重量的约0.01％～约15％的总量存在，例如约0.1％～约10％或者约0.2％～约5％。
在更进一步的实施方案中，本发明组合物包括至少一种粘度调节剂，用于例如，抑制各成分沉淀或者分离或通过搅拌液态组合物促进再分散性。任何口腔可接受的粘度调节剂都可以使用，包括但不限于矿物油、矿脂粘土和有机改性的粘土和二氧化硅等等。一种或者多种粘度调节剂任选以组合物重量的约0.01％～约10％的总量存在，例如约0.1％～约5％。
在另一实施方案中，所述组合物包括口腔可接受的氟离子源。可以存在一种或者多种所述源。适宜的氟化物离子源包括氟化物、单氟磷酸盐和氟硅酸盐以及氟化胺，包括olaflur(N’-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N’-三(2-乙醇)-二氢氟化物)。任何口腔可接受的所述盐都可以使用，包括但不限于碱金属(例如，钾，钠)、铵、锡和铟盐等等。一般使用水溶性氟离子-释放盐。一种或者多种氟离子-释放盐任选以提供总共约100～约20,000ppm、约200～约5,000ppm或者约500～约2,500ppm氟离子的量存在。当氟化钠作为唯一的氟离子释放盐存在时，氟化钠可以例证性的以按重量计约0.01％～约5％、约0.05％～约1％或者约0.1％～约0.5％的量存在于组合物中。
其它组分包括但不限于香味素、着色剂和其它活性成分，比如抗氧化剂和抗炎剂。所述组分可以根据已知的方法配制入口腔组合物中。
牙膏和凝胶剂主要含有湿润剂和通常含有用于牙齿净化的研磨剂或者化合物。除了抗菌化合物(I)之外，它们还可以与多种活性成分配制，比如防龋剂、抗蚀斑化合物、抗炎症化合物等等。
口腔冲洗剂和漱口剂含有在液体载体(比如水或者水/乙醇)中的活性化合物(I)。通常，组合物含有主要量的溶剂，最高达按重量计98或者99％。活性化合物(I)任选与表面活性剂、着色剂、香味素和其它活性成分一起配制。
在锭剂珠粒或者片剂中的口腔可接受的赋形剂或者载体为占总组合物约85％～约95％的量的非生龋的、固体水溶性多元醇(多元醇)，比如甘露醇、木糖醇、山梨醇、malitol、氢化淀粉水解产物、氢化葡萄糖、氢化二糖、氢化多糖等等。可以将约0.1％～5％的少量乳化剂(比如甘油)和片剂润滑剂结合入片剂、珠粒或者锭剂制剂中，从而有利于片剂珠粒和锭剂的制备。适宜的润滑剂包括植物油(比如椰子油)、硬脂酸镁、硬脂酸铝、滑石、淀粉和聚乙二醇。适宜的非生龋胶包括κ-角叉菜胶、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素等等。
所述锭剂、珠粒或者片剂可以任选涂覆包衣材料，比如石蜡、虫胶、羧甲基纤维素、聚乙烯/马来酸酐共聚物或者κ-角叉菜胶，从而进一步增加片剂或者锭剂在口中溶解的时间。未包衣片剂或者锭剂溶解缓慢，提供约3～5分钟的活性成分缓释速度。据此，该实施方案的固体剂量片剂、珠粒和锭剂组合物提供了口腔中牙齿与本发明抗菌和抗结石活性成分相对较长的接触时间。
口香糖制剂除了抗菌化合物(I)之外，一般含有口香糖基、一种或者多种增塑剂、至少一种甜味剂和至少一种增香剂。优选无糖胶。
胶基材料在本领域中是熟知的，并且其包括天然或者合成胶基。代表性的天然胶或者弹性体包括糖胶树胶(chicle)、天然橡胶、节路顿胶、巴拉塔树胶、马来树胶、莱开欧胶(lechi caspi)、香豆果、guttakay、crown gum和perillo或者其混合物。代表性的合成胶或者弹性体包括丁二烯-苯乙烯共聚物、聚异丁烯和异丁烯-异戊二烯共聚物。所述胶基以约10％～约40％并且优选约20％～约35％的浓度被合并入口香糖产品中。
增塑剂/软化剂包括但不限于量为约0.1％～约5％的明胶、石蜡及其混合物。在本发明实践中使用的甜味剂成分可以选自多种物质，并且包括用于片剂、珠粒和锭剂制剂的相同人造和多元醇甜味剂。多元醇甜味剂(比如山梨醇和malitol)以约40％～约80％并且优选约50％～约75％的量存在于本发明口香糖组合物中。在非限制性实施方案中，人造甜味剂以约0.1％～约2％并且优选约0.3％～约1％的量存在于本发明口香糖组合物中。

Claims (31)

1.一种抗蚀斑口腔组合物，包括：
口腔可接受的载体；和
抗细菌有效量的结构(I)化合物
Figure S2006800140250C00011
其中R1和R2独立地为低级C1-4烷基，和R3和R4独立地为具有1～20个碳原子的烯基或者烷基。
2.权利要求1的组合物，其中结构(I)为去氢二丁香酚。
3.权利要求1的组合物，其中当R1和R2都是甲基时，R3和R4不都是2-丙烯基。
4.权利要求1的组合物，包括按重量计约0.001％～约10％的式(I)化合物。
5.权利要求1的组合物，其中载体为液体载体。
6.权利要求1的组合物，其中载体为粉末载体。
7.权利要求1的组合物，其中载体通过与口腔环境接触得到溶解。
8.权利要求1的组合物，为选自膏、凝胶、粉末、口腔清洗剂、锭剂、口香糖和食用条带的形式。
9.权利要求1的组合物，其中R1和R2独立地为甲基。
10.权利要求1的组合物，其中R3和R4独立地为烷基。
11.权利要求1的组合物，其中R3和R4独立地具有1～8个碳原子。
12.权利要求1的组合物，其中R3和R4独立地具有4～8个碳原子。
13.一种牙膏或者凝胶组合物，包括
至少一种湿润剂；
至少一种研磨化合物；和
抗菌有效量的
Figure S2006800140250C00021
其中R1和R2独立地为低级C1-4烷基，和R3和R4独立地为具有1～20个碳原子的烯基或者烷基。
14.权利要求13的组合物，其中结构(I)化合物为去氢二丁香酚。
15.权利要求13的组合物，其中当R1和R2都是甲基时，R3和R4不都是2-丙烯基。
16.权利要求13的组合物，进一步包括抗牙垢有效量的包括至少一种磷酸盐化合物的抗结石试剂。
17.权利要求13的组合物，其中所述抗结石试剂包括焦磷酸四钠和多磷酸三钠。
18.权利要求17的组合物，其中所述抗结石试剂包括合成阴离子型聚羧酸盐。
19.权利要求18的组合物，其中所述合成阴离子型聚羧酸盐包括马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物。
20.权利要求13的组合物，包括按重量计0.01～5％的结构(I)化合物；
按重量计1-70％的至少一种湿润剂；
按重量计1-70％的研磨化合物；
按重量计0.5-2.5％的焦磷酸四钠(TSPP)；和
按重量计1-10％的三磷酸钠(STPP)。
21.权利要求20的组合物，其中TSPP∶STPP的重量比为约1∶7。
22.权利要求20的组合物，进一步包括阴离子型聚羧酸盐。
23.权利要求22的组合物，其中TSPP∶STPP∶聚羧酸盐的比例为约1∶7∶1。
24.一种用于抑制动物口腔中细菌生长的方法，包括向目标动物的口腔表面应用含有结构(I)化合物的抗菌组合物
其中R1和R2独立地为低级C1-4烷基，和R3和R4独立地为具有1～20个碳原子的烯基或者烷基。
25.权利要求24的方法，其中结构(I)化合物为去氢二丁香酚。
26.权利要求24的方法，其中当R1和R2都是甲基时，R3和R4不都是2-丙烯基。
27.权利要求24的方法，其中所述应用包括刷洗牙齿。
28.权利要求24的方法，其中所述应用包括用组合物冲洗口腔表面，其中所述组合物为口腔清洗剂的形式。
29.权利要求24的方法，其中所述抗菌组合物为牙膏或者凝胶。
30.权利要求24的方法，其中所述抗菌组合物为口腔清洗剂。
31.权利要求24的方法，其中所述动物选自哺乳类动物、马属动物、猫科动物、犬齿动物和人类。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102652712A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 全球生技股份有限公司 具抗菌的口腔护理组成物及其制法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8425881B2 (en) * 2005-03-18 2013-04-23 Colgate-Palmolive Company Antibacterial 3′,5-disubstituted 2,4′-dihydroxybiphenyl compounds, derivatives and related methods
AU2006227690B2 (en) * 2005-03-18 2009-12-24 Colgate-Palmolive Company Antibacterial 5',5-disubstituted 3,3'-dialkoxy-2,2'-dihydroxy- 1,1'-biphenyl compounds and related methods
US20090087461A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-02 Thomas James Boyd Anti-bacterial pyrocatechols and related methods
TWI404544B (zh) 2008-08-11 2013-08-11 Colgate Palmolive Co 含珠粒之口腔保健組成物
CN103491933B (zh) 2011-01-31 2016-10-12 高露洁-棕榄公司 口腔护理组合物
DE102020124025A1 (de) * 2020-09-15 2022-03-17 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung eingetragener Verein Verwendung von Dieugenol, Oligomeren und/oder Polymeren von Eugenol zur Stabilisierung von organischen Materialien, stabilisiertes organisches Material sowie Verfahren zur Stabilisierung von organischen Materialien

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3429963A (en) * 1964-06-09 1969-02-25 Colgate Palmolive Co Dental preparation containing polymeric polyelectrolyte
US3907991A (en) * 1973-03-16 1975-09-23 Anthony F Accetta Methods of killing certain bacteria and fungi and diminishing dental plaque
US5180578A (en) 1987-01-30 1993-01-19 Colgate-Palmolive Company Antibacterial antiplaque anticalculus oral composition
US5356615A (en) * 1991-01-30 1994-10-18 Colgate Palmolive Company Antiplaque oral compositions
US5472684A (en) * 1993-06-02 1995-12-05 Colgate Palmolive Company Oral compositions for plaque and gingivitis
JPH0733649A (ja) 1993-07-19 1995-02-03 Kanebo Ltd 抗う蝕剤
US5723500A (en) 1995-09-22 1998-03-03 Colgate-Palmolive Company Antiplaque oral composition and method
JPH09176074A (ja) * 1995-12-28 1997-07-08 Kibun Foods Inc 抗菌・抗カビ・抗炎症活性物質とその製造方法
JPH09278638A (ja) 1996-04-17 1997-10-28 Kanebo Ltd 腋臭治療および予防剤
DE69708032T2 (de) 1996-12-27 2002-03-14 Daicel Chem Verfahren zur Herstellung von Trimethylcatecholdiestern
JP2002501018A (ja) * 1998-01-26 2002-01-15 マイトコー ミトコンドリア関連疾患を処置するためのミトコンドリア保護剤
JP4014745B2 (ja) 1998-12-11 2007-11-28 花王株式会社 抗酸化剤及び化粧料
US6342205B1 (en) * 1999-10-29 2002-01-29 J. M. Huber Corporation High water content dentifrice composition and method of making the same
WO2001082922A1 (en) 2000-04-27 2001-11-08 The Procter & Gamble Company Oral compositions comprising polyphenol herbal extracts
US6500409B1 (en) 2000-05-10 2002-12-31 Colgate Palmolive Company Synergistic antiplaque/antigingivitis oral composition
KR20020004025A (ko) 2000-06-30 2002-01-16 성재갑 상쾌감이 개선된 치약 조성물
DE10108153A1 (de) * 2000-09-28 2002-10-24 Henkel Kgaa Muldentabletten und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6379652B1 (en) * 2000-10-16 2002-04-30 Colgate Palmolive Company Oral compositions for reducing mouth odors
US6977082B2 (en) * 2001-03-29 2005-12-20 The Dial Corporation High efficacy antibacterial compositions having enhanced esthetic and skin care properties
WO2002091848A1 (en) * 2001-05-15 2002-11-21 The Procter & Gamble Company Confectionery compositions
CN100408016C (zh) * 2001-06-25 2008-08-06 宝洁公司 口腔组合物
ATE433315T1 (de) * 2001-11-15 2009-06-15 Miret Lab Verwendung von kationischem tensid zur verstärkung der antimikrobiellen aktivität in deodorants und mundpflegemitteln
EP1405851A1 (en) 2002-10-02 2004-04-07 Takasago International Corporation Method for producing seven-membered diether compounds and intermediates thereof
JP4049696B2 (ja) 2003-03-27 2008-02-20 長谷川香料株式会社 ジアルキルビスフェノール類の製法
US20060120975A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Colgate-Palmolive Company Oral care composition comprising a phenolic compound and antioxidant vitamins and vitamin derivatives
US20060141072A1 (en) * 2004-12-29 2006-06-29 Arvanitidou Evangelia S Oxidation resistant dentifrice compositions
US8071077B2 (en) * 2004-12-29 2011-12-06 Colgate-Palmolive Company Oral compositions containing biphenol antibacterial compounds
AU2006227690B2 (en) * 2005-03-18 2009-12-24 Colgate-Palmolive Company Antibacterial 5',5-disubstituted 3,3'-dialkoxy-2,2'-dihydroxy- 1,1'-biphenyl compounds and related methods

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102652712A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 全球生技股份有限公司 具抗菌的口腔护理组成物及其制法

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