CN101161297A - 医用覆膜适形放射NiTi合金血管内支架 - Google Patents

Abstract

本发明属医疗器械技术范畴，涉及一种植入人体血管的覆膜适形放射NiTi合金血管内支架。为解决现有血管内支架不能抑制肿瘤生长易形成血栓等问题，本发明所用支架为自膨胀式NiTi合金血管内支架，其内壁覆一层聚碳酸酯型聚氨酯膜，膜内表面喷涂抗肿瘤药物，膜外支架上依据放射适形性嵌置用于肿瘤内照射的放射性粒子。本发明应用的NiTi合金血管内支架，能有效扩张支撑血管；新型成膜材料聚碳酸酯型聚氨酯，有良好的生物相容性；膜外适形放疗的放射性粒子以简单便捷的双搭钩方式嵌置于支架上，有效抑制围血管区域肿瘤生长，减少正常组织放射性副损伤。本发明加工制造容易，成本低，创新性强，具有广阔的市场前景。

Description

医用覆膜适形放射NiTi合金血管内支架

技术领域

本发明属医疗器械领域，涉及金属血管内支架，具体涉及一种可植入人体血管的NiTi合金血管内支架，其内壁被覆一层聚氨酯膜，支架上依放射适形性嵌置放射性粒子。

背景技术

目前，临床医疗工作中广泛使用的医用金属血管内支架，多用于治疗冠状血管及外周血管狭窄等良性疾病，但临床实践中，常有实体肿瘤压迫侵犯重要血管或直接长入血管形成癌栓的情况，放置常规血管内支架固然可以扩张支撑血管，但无法控制肿瘤生长。对于已经侵入重要血管的肿瘤，即使使用覆膜的血管内支架，也仅能对肿瘤起压迫屏蔽作用。目前已知的膜材料组织相容性不佳，易形成血栓。已知的放射性血管内支架，多通过放射性离子注入、反应堆活化、或与高聚物溶液混合后直接涂覆等方式获得，前两种方式成本高利用率低，后一种方式放射剂量不易控制。鉴于上述现有的血管内支架存在诸多缺陷，研制更切合实际使用要求的医用金属血管内支架已为本领域有关研究人员所关注。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的金属血管内支架不能有效抑制肿瘤生长且易形成血栓等诸多缺陷，提供一种覆有内膜的适形放射NiTi合金血管内支架，本支架设计结合临床工作实际需要，更切合实际使用要求。

该NiTi合金血管内支架在其植入人体血管后，由于采用了新型成膜材料聚氨酯，有良好的生物相容性和弹性，不易形成血栓，能够有效的扩张支撑血管，保证血流的通畅，而且内膜外支架骨架上依适形放射要求嵌置放射性同位素粒子能对围血管区域肿瘤组织的生长起到抑制作用，同时减少正常组织的放射性损伤，内膜涂覆化疗药物抗肿瘤效果更佳。本发明支架加工制造容易，成本低。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案实现的。

本发明提出的适形放射NiTi合金血管内支架，包括：NiTi合金血管内支架，其特征在于在支架内层被覆一新型聚氨酯膜，且膜外支架上嵌有放射性粒子。所述的膜上涂覆或不涂覆抗肿瘤药物。

本发明所采用的技术方案具体通过以下步骤实现：

本发明所用支架为自膨胀式NiTi合金血管内支架，是由厚0.1-0.3mm的NiTi合金板制成的管状网式结构支架，分多个规格，管直径为0.2-2cm，长度2-3cm。用于肝脏门静脉支撑时可选取大规格支架其膨胀后管径达2cm。

所述支架内壁覆一层聚氨酯膜，所用材料为聚碳酸酯型聚氨酯，采用下述方法制备：

材料准备：1，6一己二醇碳酸酯二醇(PHMCD)，M_n＝2000，羟值为(56±3)mg KOH/g(上海和氏壁化工有限公司)，在90℃真空干燥24h后密封保存备用；IPDI，工业级(德固赛中国有限公司)，减压蒸馏后备用；TMP，纯度＞95.5％(上海试剂一厂)，经乙酸乙酯重结晶；N、N一二甲基甲酰胺(DMF)，分析纯(天津大学科威公司)，无水MgSO4脱水24h，减压蒸馏精制后使用；二月桂酸二丁基锡(DBTDL)，化学纯(天津市瑞金特化学品有限公司)。

合成PCU：在装有搅拌器，温度计和氮气保护装置的三颈瓶中，加入计量的PHMCD、IPDI和DBTDL质量分数为0.1％的DMF溶液，控制温度在60℃，反应10h。再加入交联剂TMP，升温至80℃，反应一定时间，制得固体质量分数约为30％的PCU溶液。将反应物倒入外径等同于NiTi血管内支架内径的聚四氟乙烯双环形模具，放人80℃烘箱中干燥48h成膜，膜厚为0.2～0.3mm。

成膜后修饰：聚碳酸酯型聚氨酯膜冷却至常温后，采用喷涂方式，将化疗药物均匀涂布于膜之内面。所选喷枪为固瑞克无气或静电喷枪，喷涂药物可选择任何静脉用化疗药，根据肿瘤敏感性的差异选取：氟脲嘧啶、丝裂霉素、吡柔比星、表阿霉素、羟基喜树碱等，喷涂后推送聚碳酸酯型聚氨酯膜至机械扩张后的NiTi合金血管支架内腔，血管内支架自然回缩即完成内膜制备。

所述的聚碳酸酯型聚氨酯(PCU)与传统型多元醇所合成的聚氨酯材料相比，具有优良的力学性能、耐水解性、耐热性、耐氧化性及耐磨性。同时PCU还具有优良的耐体内氧化性和微生物降解性，是一类环境友好型材料，适用于在水相环境，尤其是体内环境。

本发明所述的内支架骨架上嵌置有放射性粒子，尤其调整放射性粒子的嵌植距离。

所述的放射性粒子是指钛合金外壳降低能量的放射性同位素密封制成短杆状固体放射源。

本发明采用的粒子有碘-125粒子、铱-192粒子、钯-103粒子等，粒子的钛合金外壳隔绝了能参与人体新陈代谢的放射元素与人体内环境的接触，避免了放射源的丢失以及对环境的核污染，因而能精确控制放射源的治疗剂量。不同的放射性粒子，其特性有明显的区别，根据治疗需要选取下述不同的粒子：

碘-125：半衰期59.6天，粒子平均能量30KeV，组织穿透能力1.7cm，临床应用的为密封在钛合金外壳内的碘粒，长度4.5mm，目前多应用吸附在直径为0.5mm银棒上的碘-125，外壳为钛。其初始剂量率为7.7cGy/hr，生物相对效应(RBE)为1.4，对铅的半价层为0.025mm。

铱-192：半衰期为70天，平均能量为380KeV，形式有丝状和籽状。丝源有大、小两种，直径分别0.5，0.3mm，小号可以按要求切成任意长度和形态。大号可以在核活化前按应用需要做成发夹或者大头针形。铱籽长3-6mm，外壳为不锈钢，直径为0.15mm，具有γ能相对较弱，易于防护，可塑性强的特点，使用方便。

铯-137：半衰期为30.18年，平均γ能为0.622MeV。铯-137在组织中具有和镭相似的穿透能力，由于铯放射性比度不能做得太高，得到小体积高强度的铯比较困难，更适宜腔内治疗。临床应用形式为管形、针形和籽形。

本发明放射性粒子嵌于内支架上植入体内与放射性核素治疗不同之处是：放射源不直接与组织接触，以金属外壳包住。放射性粒子通过其钛合金外壳两端相连的搭钩固定并嵌置于内支架骨架的网格之间。按照“放射剂量与距离的平方成反比”的规律，粒子周围的靶区可以得到较高的放射量，而周围正常组织的受量很低，有利于保护正常组织。

放射性血管内支架植入的核心技术就是治疗靶区及治疗剂量适形分布区域的确定。根据功能影像学的研究，本发明将适形放射治疗的原理与内支架相结合。

X线、CT以密度改变为主要基础，主要反映形态解剖结构变化，属解剖影像学范畴，而MRI、PET是反映器官、组织、细胞功能和代谢的图像，属功能影像学范畴。解剖影像和功能影像的图像结合技术应用于放射治疗计划制定之中，更科学的规范肿瘤的治疗靶区。将患者的CT和MRI图像输入TPS系统内，依据肿瘤体积和应用单位粒子的剂量(一般0.6~0.9mCi)，通过内支架放射性粒子植入剂量定位测算立体成像系统，计算出肿瘤的放射剂量和所需粒子数，并根据不同层面CT或MRI图像明确所需放置于支架上的每枚粒子的空间定位，据此在内支架上各所需位置安置放射性粒子，然后在CT或B超引导下或术中直视下将嵌有放射性粒子的支架放置到血管内准确位置。

剂量定位测算立体成像系统实施方法为：首先根据肿瘤靶区的位置和大小以及及治疗剂量适形分布区域的要求，根据某种选定的布源规则，即先固定放射性粒子的数目和排列间距，根据靶区内特定点的剂量要求，进行剂量优化计算，正向计算相应位置放射性粒子的表面活度，并可进一步调整放射源间距，使得符合治疗剂量适形分布的要求。根据计算结果，确定放射性粒子数目、活度、规格以及空间排列。其次人工设定靶区内特定点的剂量要求，进行逆向剂量优化计算，自动计算在不同位置放置活度相等或不等的放射性粒子，使得符合治疗剂量适形分布的要求。印证所确定粒子数目、活度、规格以及空间排列的合理性准确性。

本发明所述的放射性粒子植入体内后可以持续发出低能量的γ射线(即体内伽玛刀)，可使乏氧细胞再氧化，增加肿瘤细胞对方射线的敏感性，同时低剂量照射可以抑制肿瘤的有丝分裂，使肿瘤细胞因辐射效应受到最大程度的杀伤，从而达到治愈的目的。细胞的增值分为四个时相：DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G0期)、有丝分裂期(G2期)。肿瘤生长过程中，仅有小部分细胞处于增殖状态(即活跃期细胞)，而这些活跃期细胞只有在DNA合成后期和有丝分裂期对放射线有高敏感性，少量γ射线(3cGy)即能破坏肿瘤细胞核的DNA，使肿瘤细胞失去繁殖能力，其他阶段的肿瘤细胞，对γ射线敏感度较差，静止期的肿瘤细胞对γ射线相对不敏感。

本发明所述的放射性粒子植入优于现有技术的短时照射的外放疗，后者只能对部分肿瘤细胞作用，照射间歇期其他细胞能很快恢复增殖能力，而且这样可致更多的静止期细胞转化为活跃期细胞，且使细胞倍增时间缩短，严重影响治疗效果。而本发明放射粒子植入虽产生γ射线能量低，但是可持续不断杀死肿瘤干细胞。另外，调整放射性粒子的嵌植距离，使γ射线重叠有效覆盖肿瘤细胞，以及肿瘤边缘“正常组织”内的亚临床区域(临床可发现1cm3的肿瘤，约含100~108瘤细胞，而小于此的病灶即为亚临床病灶)。

本发明的有益效果是，第一：由于应用新型成膜材料聚碳酸酯型聚氨酯，有良好的生物相容性和弹性，不易形成血栓，能够有效的扩张支撑血管，保证血流的通畅。第二：根据患者肿瘤部位和大小，利用体内血管腔道，优化设计嵌置放射性粒子的血管内支架的结构，并依据适形放射需要设计放射性粒子数目、活度、规格以及空间排列，使放射性粒子能超选择性对围血管区域肿瘤组织的生长起到有效的抑制作用，同时减少周围正常组织的放射性损伤，达到精确定位、精确设计、精确治疗的目的，达到最佳的放射治疗效果。

本发明在材料、结构、制造技术、修饰方式等方面确属创新，较之目前使用的产品结构和功能方面又较大改进和创新，且实用性强，具有广阔的市场前景。

附图说明

附图1是本发明的构造示意图，其中，

1：NiTi合金血管内支架，2：内膜—聚碳酸酯型聚氨酯膜—普通膜或药物膜，

3：内支架上嵌置的放射性粒子，4：放射性粒子两端的搭钩。

附图2是本发明的剖面图。

附图3是本发明中放射性粒子截面图。

下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。

具体实施方式

实施例1

结合附图及具体实施例详细说明本发明。

采用支架为自膨胀式NiTi合金血管内支架，是由厚0.1-0.3mm的NiTi合金板制成的管状网式结构支架，分多个规格，管直径为0.2-2cm，长度2-3cm。用于肝脏门静脉支撑时可选取大规格支架其膨胀后管径达2cm。

所述支架内壁覆一层聚氨酯膜，所用材料为聚碳酸酯型聚氨酯，采用喷涂方式，将化疗药物均匀涂布于膜之内面。所选喷枪为固瑞克无气或静电喷枪，喷涂药物选用任何静脉用化疗药，根据肿瘤敏感性的差异选取：氟脲嘧啶、丝裂霉素、吡柔比星、表阿霉素或羟基喜树碱，喷涂后推送聚碳酸酯型聚氨酯膜至机械扩张后的NiTi合金血管支架内腔，血管内支架自然回缩，完成内膜制备，所述的内支架骨架上经调整放射性粒子的嵌植距离后嵌置放射性粒子，采用的粒子选自碘-125粒子、铱-192粒子或钯-103粒子；将患者的CT和MRI图像输入TPS系统内，依据肿瘤体积和应用单位粒子的剂量.6～0.9mCi，通过本放射性内支架植入剂量定位测算立体成像软件系统，计算出肿瘤的总放射剂量和所需粒子总数，并根据不同层面CT或MRI图像明确所需放置于支架上的每枚粒子的定位，据此在内支架上各所需位置安置放射性粒子，然后在CT或B超引导下或术中直视下将嵌有放射性粒子的支架放置到血管内准确位置。

实施例2

如图所示，本发明医用覆膜适形放射NiTi合金血管内支架放置于狭窄段血管内时，自膨胀式NiTi合金血管内支架1会自动扩张，将狭窄或梗阻段撑开，恢复血管的通畅性，改善组织的血液灌注。尤其是放置支架1于肝癌合并门静脉癌栓患者的门静脉或其分支内时，首先对患者的肿瘤部位进行一种或多种影像扫描设备扫描，如CT、MRI或PET扫描，得到相应类型的影像序列。将所得到的影像序列传输至肿瘤放射治疗计划系统，经过影像融合方法，对影像序列进行三维影像重建，精确确定肿瘤靶区，明确体内右上腹区域的天然管道(包括门静脉、胆总管、十二指肠肠腔等)、肿瘤靶区和周围重要器官之间的相对空间位置关系。结合肝脏肿瘤的大小、形状、肿瘤的立体构象、肿瘤距离拟放置支架的血管的距离、肿瘤与血管空间位置关系，将各项参数输入剂量定位测算立体成像软件，根据软件得出的分析结果，明确内支架的长度、内径、放置于血管内的相对位置、支架嵌置的放射性粒子的数目、类型和规格及粒子在支架上的空间排列。根据上述计算分析在选取的适合血管直径的内支架1上准确位置安放放射性粒子3，将内支架1压缩放入推送器，在B超或CT下穿刺血管并将携带内支架1的推送器插至合适位置，退出推送器同时留置内支架1于适当位置，完成操作。

研究结果显示，放射性粒子直接植入体内肿瘤位置，可以起到内放射治疗肿瘤的功效。对于不易切除的(巨)大肝癌和晚期肝癌、尤其是合并门静脉癌栓患者经术中植入粒子亦可获得较长生存期，并明显减轻疼痛等症状。大肝癌和巨大肝癌病人60例，行手术治疗(部分巨大肝癌姑息手术)，术中永久植入碘-125粒子治疗，直径在5～10cm的55个瘤体的治疗有效率为76％(42/55)，直径大于10cm的32个瘤体治疗有效率为69％(22/32)。

表1是植入碘-125粒子治疗87个瘤体的治疗有效率。

表1

	d＝5～10cm	d＞10cm	治疗有效率
				无效组	13	10	76％
有效组	42	22	69％

由此可见，放射性粒子治疗肿瘤的确有疗效高，创伤小，并发症发生率低的优点，而将放射性性粒子与血管内支架有机结合，依据适形放射原理，将更有效的保证血流通畅，控制肿瘤生长。

上述实施例是本发明的最佳实施例，该实施例既扩张支撑了狭窄血管，恢复了血流的通畅，又通过适形放射的方式有效的抑制了围血管区域肿瘤组织的生长。本实施例并非对本发明作任何形式的限制，凡根据本发明的技术实质对上述实施例所做出的任何简单改变、等同变化和修饰，均属本发明的范畴。

Claims (8)

1.一种医用覆膜适形放射NiTi合金血管内支架，其特征在于，其内壁被覆一层聚氨酯膜，支架上嵌有放射性粒子。

2.如权利要求1所述的医用覆膜适形放射NiTi合金血管内支架，其特征在于所述的支架为自膨胀式NiTi合金血管内支架，为厚0.1-0.3mm的NiTi合金板制成的管状网式结构支架，管直径为0.2-2cm，长度2-3cm。

3.如权利要求1所述的医用覆膜适形放射NiTi合金血管内支架，其特征在于，所述的支架内壁覆一层聚碳酸酯型聚氨酯膜，膜上涂覆或不涂覆抗肿瘤药物。

4.如权利要求3所述的医用覆膜适形放射NiTi合金血管内支架，其特征在于，所述的抗肿瘤药物选自氟脲嘧啶、丝裂霉素、吡柔比星、表阿霉素或羟基喜树碱。

5.如权利要求1所述的医用覆膜适形放射NiTi合金血管内支架，其特征在于，所述的放射性粒子选自碘-125粒子、铱-192粒子或钯-103粒子。

6.如权利要求1所述的医用覆膜适形放射NiTi合金血管内支架，其特征在于：所述的放射性粒子依放射适形性嵌置于支架上。

7.如权利要求6所述的支架，其特征在于所述的内支架骨架上嵌置的放射性粒子，通过其钛合金外壳两端相连的搭钩固定并嵌置于内支架骨架的网格之间。

8.如权利要求6所述的支架，其特征在于，所述的内支架骨架上嵌置的放射性粒子在支架上的定位依据围血管区域肿瘤放射的适形性要求确定，即通过内支架放射性粒子植入剂量定位测算系统，计算出肿瘤的放射剂量和所需粒子数，并根据不同层面CT或MRI图像明确支架上放射性粒子的活度、规格及空间位置。