CN101157735B - 一种n,n,n-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的合成方法 - Google Patents

Abstract

一种N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明以脱乙酰度＞90％的壳聚糖为原料，用两步反应合成目标产物。第一步，壳聚糖与甲酸和醛以水为溶剂进行反应，得到中间体N，N-二甲基壳聚糖；第二步N，N-二甲基壳聚糖与硫酸二甲酯以有机溶剂进行反应制得目标产物。与原料壳聚糖相比，TMCS不仅具备壳聚糖相似的理化性质和生理功能，且其水溶性良好，抑菌性更强，因此应用领域更广；由于甲酸、甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛和硫酸二甲酯来源丰富，价格便宜，对工业化生产而言本发明是一种更为环保、经济的方法。

Description

一种N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的合成方法

技术领域

一种N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

壳聚糖是由甲壳素经脱乙酰基制得，化学名称为(1，4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖，具有良好的生物适应性、生物降解性和生物黏附性，以及良好的吸湿、保湿和抑菌性能，且安全、无毒副作用，在医药、食品、化妆品等领域有很高的应用价值。但其水溶性差，一般不溶于水，也不溶于硫酸、硝酸等强酸，在乙酸等有机弱酸性条件下可发生溶胀或部分溶解，在稀的盐酸中可完全溶解，因此需对其进行改性，提高水溶性以拓宽其应用范围。

季铵化是对壳聚糖进行改性以制备水溶性衍生物的一种重要方法，主要是制备N，N，N-三甲基壳聚糖碘化铵，传统的制备方法有三种：(1)壳聚糖与碘甲烷反应；(2)壳聚糖与过量醛类反应后用NaBH₄还原得N，N-二甲基壳聚糖，然后与碘甲烷反应；(3)壳聚糖和醛反应生成希夫碱后用NaBH₄还原成仲胺，再与碘甲烷反应。此外，也有在氨基上接入一外来的季铵盐分子，如壳聚糖与环氧丙基三甲基氯化铵反应制备N-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖，但该改性产物与N，N，N-三甲基壳聚糖季铵盐相比可能有较大的毒性，且降解性能差。

国外一篇文献报道了应用硫酸二甲酯与壳聚糖一步反应制备TMCS(Britto，D.，& Assis，O.B.G.A novel method for obtaining a quateanary salt of chitosan，Carbohydrate Polymers[J]，2007，69，305-310.)。虽然该方法为一步法合成，但是硫酸二甲酯既为季铵化试剂又为甲基化试剂，用量很大，成本比本方法高。

发明内容

本发明的目的是提供一种N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)的合成方法，用简捷的化学合成法，经两步反应合成TMCS。

本发明的技术方案：

合成工艺条件的选择

(1)壳聚糖与醛和甲酸反应制备N，N-二甲基壳聚糖

溶剂的选择：利用甲酸水溶液的弱酸性，加热后可溶解壳聚糖，使反应在均相中进行，因此水即为适用的溶剂，控制水的用量为原料壳聚糖质量的50倍。

反应时间和温度：温度过高使壳聚糖降解较为严重，且产物颜色变深；反应时间过长，会使壳聚糖降解增多，反而导致产率降低。反应温度在40～80℃，反应时间在3～7h为宜。

反应物料比：甲酸和甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛的用量过量一点，以提高甲基化度。反应物料摩尔配比以壳聚糖∶醛＝1∶2～1∶10，壳聚糖∶甲酸＝1∶2～1∶10为佳。

合成工艺为：按配比称取壳聚糖于三口烧瓶中，加入甲酸和水，加热至40～80℃，搅拌溶解，加入醛，40～80℃下搅拌反应3～7h。

(2)N，N-二甲基壳聚糖与硫酸二甲酯反应制备产物TMCS

溶剂的选择：以选择能溶解N，N-二甲基壳聚糖的有机溶剂为反应介质。可选用二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氧六环、乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚等溶剂。以二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜等较好，控制有机溶剂用量(以毫升计)为中间体N，N-二甲基壳聚糖质量(以克计)的12.5倍。

反应时间和温度：相同温度下，延长反应时间有利于提高产率。反应温度在35～60℃，反应时间为12～24小时为宜。

反应物料摩尔配比：为提高季铵化度，硫酸二甲酯需过量，以N，N-二甲基壳聚糖∶硫酸二甲酯＝1∶1.2～1∶1.8为佳。

合成工艺为：按配比称取N，N-二甲基壳聚糖于三颈烧瓶中，加入有机溶剂，在45℃下溶胀，用滴液漏斗滴加硫酸二甲酯，在35～60℃下搅拌反应12～24h，得到黄色粘状液体；

纯化工艺的选择

(1)N，N-二甲基壳聚糖的纯化

分离纯化：加入5％～15％浓度的碱溶液，调pH值到9～12，使N，N-二甲基壳聚糖沉淀析出，静置15～30min保证其完全析出，抽滤，去离子水洗至中性，70℃以下烘干，得粉末状浅黄色的N，N-二甲基壳聚糖中间体。析出的产物为透明凝胶状，含水量较大，最好在低于70℃下干燥，以免产品颜色加深。

所用的5％～15％的碱溶液为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、乙酸钾或乙酸钠的水溶液。

(2)TMCS的纯化

分离纯化：将合成的反应液倒入乙醇中，析出大量白色絮状物，抽滤，得白色固体；将其溶于水中，离心除去少量不溶物；清液再次倒入乙醇中沉淀，抽滤；再水溶、醇析重复一次，真空干燥得N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵产品。

本发明的有益效果：本合成方法以高脱乙酰度的壳聚糖为原料，首次选用甲酸，和甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛为甲基化试剂，硫酸二甲酯为季铵化试剂，两步法合成N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)。与原料壳聚糖相比，TMCS不仅具备壳聚糖相似的理化性质和生理功能，且其水溶性良好，抑菌性更强，因此应用领域更广。

国外只有一篇文献报道了应用硫酸二甲酯与壳聚糖一步反应制备TMCS(Britto，D.，& Assis，O.B.G.A novel method for obtaining a quaternary salt ofchitosan，Carbohydrate Polymers[J]，2007，69，305-310.)。虽然该方法为一步法合成，但是硫酸二甲酯即为季铵化试剂又为甲基化试剂，用量很大，成本比本方法高。由于甲酸、甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛和硫酸二甲酯来源丰富，价格便宜，而碘甲烷和NaBH₄价格高，且碘甲烷毒性极大，NaBH₄的应用条件苛刻。因此本方法与上述方法相比优势明显，对工业化生产而言是一种更为环保、经济的方法。

具体实施方式

实施例1：

(1)中间体N，N-二甲基壳聚糖的制备

称取4g(0.025mol)壳聚糖于三口烧瓶中，加入5mL甲酸(0.088mol)和200mL水，加热至55℃，搅拌至壳聚糖溶解，加入6mL 36％的甲醛(0.078mol)，55℃下搅拌反应6h。反应溶液冷至室温，逐渐加入10％的NaOH溶液，调pH值到11，静置20min使壳聚糖沉淀完全，抽滤，去离子水洗至中性，70℃以下烘干，得粉末状浅黄色产品4.1g。

产物经红外、¹³C-NMR、热重分析和差示扫描量热分析表征，鉴定为N，N-二甲基壳聚糖，其结构单元为：

(2)目标产物N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)的制备

称取4g N，N-二甲基壳聚糖(0.021mol)于三颈烧瓶中，加入50mL二甲基甲酰胺，在45℃下溶胀，用滴液漏斗滴加3mL硫酸二甲酯(0.032mol)，55℃下搅拌反应20h，得到黄色粘状液体。反应溶液冷至室温，倒入100mL乙醇中，析出大量白色絮状物，抽滤，得到白色固体；将固体溶于水中，离心去除少量不溶物；清液再次倒入100mL乙醇中沉淀，抽滤；再重复一次水溶-离心-乙醇沉淀-抽滤步骤，产物经真空干燥得4.2g。

产物经定性检验、红外、¹H-NMR、元素分析、热重分析和差示扫描量热分析表征，鉴定为N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵。其结构单元为：

Claims (1)

1.一种N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的合成方法，其特征是以脱乙酰度＞90％的壳聚糖为原料，以水为反应介质先与甲酸和醛进行反应，得到中间体N，N-二甲基壳聚糖，再与硫酸二甲酯以有机溶剂为反应介质进行反应，制得目标产物N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵；合成工艺条件：

(1)N，N-二甲基壳聚糖的制备

原料：物料摩尔比：壳聚糖∶醛＝1∶2～1∶10，壳聚糖∶甲酸＝1∶2～1∶10；

所用的醛为甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛；

合成：按配比称取壳聚糖于三口烧瓶中，加入甲酸和水，加热至40～80℃，搅拌溶解，加入醛，40～80℃下搅拌反应3～7h；合成中间体N，N-二甲基壳聚糖的反应介质为水，控制水的用量为原料壳聚糖质量的50倍；

分离纯化：加入5％～15％浓度的碱溶液，调pH值到9～12，使N，N-二甲基壳聚糖沉淀析出，静置15～30min，抽滤，去离子水洗至中性，70℃以下烘干，得粉末状浅黄色的N，N-二甲基壳聚糖中间体；

所用的5％～15％的碱溶液为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、乙酸钾或乙酸钠的水溶液；

(2)N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的制备

原料：物料摩尔比：N，N-二甲基壳聚糖∶硫酸二甲酯＝1∶1.2～1∶1.8；

合成：按配比称取N，N-二甲基壳聚糖于三颈烧瓶中，加入有机溶剂，在45℃下溶胀，用滴液漏斗滴加硫酸二甲酯，在35～60℃下搅拌反应12～24h，得到黄色粘状液体；合成N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的有机溶剂为二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氧六环、乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚，控制有机溶剂用量以毫升计为中间体N，N-二甲基壳聚糖质量以克计的12.5倍；

分离纯化：将合成的反应液倒入乙醇中，析出大量白色絮状物，抽滤，得白色固体；将其溶于水中，离心除去少量不溶物；清液再次倒入乙醇中沉淀，抽滤；再水溶、醇析重复一次，真空干燥得N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵产品。