CN101143834A - N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如分子式I所示的化合物的多晶形物，及其制备方法。本发明还公开了以A型多晶形物或B型多晶形物为活性成分的药物组合物及其在治疗自身免疫疾病中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及化合物晶体，尤其涉及N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的晶体及其制备方法。
背景技术
化合物II(来氟米特)的结构及其抗炎作用由Kmerer等人于1979年12月31日申请专利保护，并于1981年8月18日被美国专利局批准专利号为4,284,786。
来氟米特
N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺(A771726)
来氟米特的免疫抑制作用是通过其体内活性代谢物A771726起作用的，结构如化合物III所示。A771726的制备方法主要分为两种：
美国专利US9404045和US5728721阐述了由来氟米特直接开环，酸化制得。
另一种是以对三氟甲基苯胺为主要原料经过氰乙酸反应制得酰胺，再由酰胺进一步与
基团反应制得。
专利WO0056703，WO9954286，US20040186173，WO2004085383中有详尽阐述。
A771726的生物利用度不是很好，血药浓度达峰时间需要4小时，而其钠盐将达峰时间缩短为15分钟，生物利用度很高。这可能与药物在水中的溶解性有关，研究发现A771726在水中的溶解性差，而其钠盐在水中具有很好的溶解。
但目前所得到的N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐都为无定形产品，纯度不够高，如图10-12显示的差热分析图谱；有的晶型室温下存放一天即吸潮结块，影响产品制剂的稳定性，产品的有效期也受到影响；同时对包装材料的要求高，贮存条件苛刻的，成本增加。
因此，本领域迫切需要提供N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的结晶体以提高产品纯度，减少副作用；而且所提供的晶体须有良好的稳定性，易于贮存。
发明内容
本发明旨在提供一种N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶形物。
本发明的另一个目的是提供所述多晶形物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供以所述多晶形物为活性成分的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供所述多晶形物的用途。
在本发明的第一方面，提供了一种如分子式I所示的化合物的多晶形物：
所述的多晶形物具有以下特性：
(a)多晶形物中的水分含量为4-8wt％(更佳地5-7wt％)；和
(b)在20-25℃条件下放置4周，仍为白色晶体；
(c)与第0周的晶体相比，在20-25℃条件下放置16周，按下式计算出的Q值大于99％：
Q值＝(第16周时所述晶体中如式I所示的化合物的含量/第0周时所述晶体中如式I所示的化合物的含量)×100％。
在另一优选例中，所述的多晶形物是A型多晶形物，所述的A型多晶形物的X射线粉末衍射图在6.84、13.67、15.32、19.72、20.56和27.54度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。
在另一优选例中，所述的多晶形物是A型多晶形物，所述的A型多晶形物的X射线粉末衍射图在6.84、13.67、15.32、19.72、20.56和27.54度±0.1度的衍射角(2θ度)具有特征峰。
在另一优选例中，所述的多晶形物为B型多晶形物，所述的B型多晶形物的X射线粉末衍射图在9.00、15.00、16.42、17.86、19.06、21.30、22.02、23.16、24.55和26.23度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。
在另一优选例中，所述的多晶形物为B型多晶形物，所述的B型多晶形物的X射线粉末衍射图在9.00、15.00、16.42、17.86、19.06、21.30、22.02、23.16、24.55和26.23度±0.1度的衍射角(2θ度)具有特征峰。
在另一优选例中，所述的多晶型物为A型多晶形物和B型多晶形物的混合物。
在另一优选例中，本发明还含有N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐化合物产品，所述产品中，A型多晶形物或B型多晶形物的含量至少为80％。或者，所述产品中所包括的A型多晶形物+B型多晶形物的含量在80％以上。
在本发明的第二方面，提供了一种上述的多晶形物的制备方法，它包括步骤：
(1)将N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐溶解于溶剂后结晶、养晶，其中所述的溶剂选自水、醇类、卤代烷烃、醚类、酯类、酮类、苯芳香烃，或其混合；
(2)过滤得上述的多晶形物。
在另一优选例中，所述的溶剂包括无水乙醇，95％乙醇，甲醇，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，甲苯或其混合。
在另一优选例中，所述的溶剂是pHl1-14的水溶液，更佳地pH13-14。
在另一优选例中，N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐与溶剂的重量比为1∶1-500，更佳地为1∶10-100。
在另一优选例中，所述的降温速度为0.1℃/min-5℃/min；更佳地，降温速度为0.3℃/min-2℃/min。
在另一优选例中，降温使晶体析出，所述的结晶温度为5-55℃，更佳地10-45℃。
在另一优选例中，所述结晶保温时间为1-10小时，更佳地3-5小时。
在另一优选例中，所述的养晶温度为5-50℃，更佳为15-45℃。
在另一优选例中，所述的养晶时间为1-48小时，更佳地养晶4-24小时。
在另一优选例中，将N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐溶解于溶剂后，滴加另一种溶剂使晶体析出。
在另一优选例中，滴加溶剂的速度为0.4ml/min-10ml//min；更佳地滴加速度为1.5ml/min-5ml/min。
在另一优选例中，将N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐在溶剂中进行搅拌溶解，搅拌转速为100-1000r/min，更佳地搅拌转速为400-800r/min。
在另一优选例中，步骤(2)后还包括步骤：对晶体进行干燥，干燥温度为40-100℃，较佳地45-90℃。
在另一优选例中，进行鼓风干燥或减压干燥。
在另一优选例中，步骤(1)前还包括步骤：将式III化合物和氢氧化钠混合进行反应得N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐
在另一优选例中，式III化合物与氢氧化钠的摩尔比为1∶1-10，较佳地为1∶1-5，更佳地为1∶1-2。
在另一优选例中，式III化合物与氢氧化钠的反应温度为25-80℃，更佳地50-65℃。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它包含以上所述的多晶形物作为其活性成分以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、锭剂、袋剂、悬浮液、粉末、糖锭或酏剂。
在本发明的第四方面，提供了上述多晶形物的用途，所述的多晶形物用于制备治疗自身免疫系统疾病的药物。
在本发明的第五方面，提供了一种如分子式I所示的化合物的多晶形物：
所述的多晶形物是A型多晶形物，所述的A型多晶形物的X射线粉末衍射图在6.84、13.67、15.32、19.72、20.56和27.54度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。
在本发明的第六方面，提供了一种如分子式I所示的化合物的多晶形物：
所述的多晶形物为B型多晶形物，所述的B型多晶形物的射线粉末衍射图在9.00、15.00、16.42、17.86、19.06、21.30、22.02、23.16、24.55和26.23度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。
据此，本发明提供了N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的结晶体以提高产品纯度，减少副作用；而且所提供的晶体具有良好的稳定性，易于贮存。
附图说明
图1是化合物I的A型多晶形物的差热分析图谱，以10.00℃/分钟的速率从50.00℃升温至295.00℃。
横坐标(X轴)显示温度，纵坐标(Y轴)显示热量变化强度(毫瓦)；onset表示外推起始点。
图2是化合物I的B型多晶形物的差热分析图谱，以10.00℃/分钟的速率从50.00℃升温至285.00℃。
横坐标(X轴)显示温度，纵坐标(Y轴)显示热量变化强度(毫瓦)；onset表示外推起始点。
图3是化合物I的A型多晶形物的X射线粉末衍射图谱，其纵坐标显示X射线强度cps，横坐标显示衍射角度2θ。
图4是化合物I的B型多晶形物的X射线粉末衍射图谱，其纵坐标显示X射线强度cps，横坐标显示衍射角度2θ。
图5是化合物I的A型多晶形物的红外图谱。
图6是化合物I的B型多晶形物的红外图谱。
图7是化合物I的结晶形C的差热分析图谱，以10.00℃/分钟的速率从50.00℃升温至280.00℃。横坐标(X轴)显示温度，纵坐标(Y轴)显示热量变化强度(毫瓦)。
图8是化合物I的C型多晶形物的X射线粉末衍射图谱，其纵坐标显示X射线强度cps，横坐标显示衍射角度2θ。
图9是化合物I的C型多晶形物的红外图谱。
图10是N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐无定形产品1的差热分析图谱。
横坐标(X轴)显示温度，纵坐标(Y轴)显示热量变化强度(毫瓦)；onset表示外推起始点。
图11是N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐无定形产品2的差热分析图谱。
横坐标(X轴)显示温度，纵坐标(Y轴)显示热量变化强度(毫瓦)；onset表示外推起始点。
图12是N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐无定形产品3的差热分析图谱。
横坐标(X轴)显示温度，纵坐标(Y轴)显示热量变化强度(毫瓦)；onset表示外推起始点。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现能够获得一种N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶形物，如分子式I所示：
与原有的不定形产品相比，多晶形物纯度高，更符合产业上的需要。此外，发明人还意外地发现本发明提供的多晶形物具有优良的储存稳定性。
本领域现有的常规N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐(式I)是无定形产品。在本发明中，N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐晶体或多晶型物为式I化合物的晶体或多晶形物。
其X射线粉末衍射图在6.84、13.67、15.32、19.72、20.56 和 27.54度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰(以下简称“A型多晶形物”)；
其X射线粉末衍射图在9.00、15.00、16.42、17.86、19.06、21.30、22.02、23.16、24.55和26.23度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰(以下简称“B型多晶形物”)。
本发明提供的化合物I的A或B型多晶形物含结晶水，水份含量4-8wt％，更佳地5-7wt％。进一步对A或B型多晶形物进行了差热分析、热重分析、傅立叶变换红外光谱、卡氏水分测定和气相分析，显示出化合物I的A或B型多晶形物含有结晶水，表现出独特的特征。
差热分析显示A型多晶形物在91℃左右有吸收峰，B型多晶形物在159℃左右有吸收峰。差热分析仪器是Perkin-Elmer DSC7，以10.00℃/分钟的速率加热。
傅立叶变换红外光谱显示A型多晶形物具有以下特性：3666、3414、2188、1625-1545、1414-1386、1333-1015、977-638cm-1处有红外吸收特征峰。
傅立叶变换红外光谱显示B型多晶形物具有以下特性：3654、3464、3105、2194、1644-1535、1442-1391、1324-1012、988-639cm-1处有红外吸收特征峰。
本发明提供的化合物I可以通过如下方法制备：将N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐溶解于溶剂后结晶、养晶，其中所述的溶剂选自水、醇类、卤代烷烃、酯类、酮类、苯芳香烃，或其混合；再过滤、干燥得本发明提供的多晶形物。
所述的N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐可由化合物III和氢氧化钠反应得到，N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐在一种适宜的溶剂中溶解，并在一定的温度下结晶析出多晶形物，过滤得到式I化合物。
化合物III，即N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺，可以由本领域熟知的方法获得，如美国专利US9404045和US5728721，以及专利WO0056703，WO9954286，US20040186173，WO2004085383中所公开的程序制备该无定形物质。
A型多晶形物的一种优选的制备方法是将化合物III在水中与氢氧化钠加热反应，搅拌降温析出晶体，再过滤、干燥。
化合物III与氢氧化钠的摩尔比为1∶1-5，更佳地为1∶1-2。化合物III在水中与氢氧化钠反应的温度为25-80℃，更佳地50-65℃。
在另一优选例中，还可将N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐溶解于pHll-14(更佳地为pH13-14)的水溶液中，加热、搅拌、降温析出晶体。
A型多晶形物的结晶温度为30-50℃，更佳地35-45℃。降温速度为0.1℃/min-5℃/min，更佳降温速度为0.3℃/min-2℃/min。
在另一优选实例中，待晶体析出后养晶1-10小时，更佳地养晶4-6小时；所述的养晶温度为20-50℃，更佳地35-45℃。
可以用本领域熟知的方法进行干燥，优选的干燥条件为减压干燥或鼓风干燥。干燥温度为40-100℃，更佳地45-65℃。
B型多晶形物的一种优选的制备方法是将无定形物质N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐在有机溶剂中溶解，加热至回流，趁热过滤不溶物，缓慢降温，有晶体析出后保温，养晶，再过滤、干燥。
所述的有机溶剂为醇类、卤代烷烃、醚类、酯类酮类、苯芳香烃，或其混合，更佳地为醇类或醇类与卤代烷烃的混合物。
所述的醇类优选为无水乙醇或95％乙醇；卤代烷烃优选为二氯甲烷或氯仿。
其中无定形物质N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐与溶剂的重量比为1∶0.5-10，更佳地为1∶1-5。
其中的降温过程包括搅拌降温和静止降温。降温速度为0.1℃/min-5℃/min，更佳降温速度为0.3℃/min-2℃/min。
B型多晶形物的结晶温度为5-55℃，更佳地15-45℃。
B型多晶形物结晶保温时间为1-10小时，更佳地3-5小时。
B型多晶形物的养晶温度为5-30℃，更佳为15-25℃。
B型多晶形物的养晶时间为1-48小时，更佳地4-24小时。
可以用本领域熟知的方法进行干燥B型多晶形物，优选的干燥条件为减压干燥或鼓风干燥，干燥温度为50-100℃，更佳地70-90℃。
在本发明的另一优选例中所提供的B型多晶形物的制备方法，其包括步骤：将N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐溶解于有机溶剂1中，搅拌使溶解，滴加不同于上述溶剂的另一种有机溶剂2至有晶体析出后继续过量滴加，养晶。
N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐在有机溶剂1中的溶解度大于在溶剂2中的溶解度，所述的溶剂1选自水、醇类、酯类、酮类，或其混合，优选醇类，更优选乙醇；所述的有机溶剂2选自卤代烷烃、醚类、苯芳香烃，或其混合，优选卤代烷烃，更优选二氯甲烷和氯仿。
在另一优选例中，将N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐溶解于乙醇中，升温到40℃，滴加卤代烷烃(优选二氯甲烷和氯仿)析出晶体后，搅拌缓慢降温，养晶。
所述的卤代烷烃的滴加速度为0.4ml/min-10ml/min，更佳滴加速度为1.5ml/min-5ml/min。
所述的搅拌转速为100-1000r/min，更佳搅拌转速为400-800r/min。
所述的溶液结晶温度为5-40℃，更佳地为10-30℃。
所述的养晶温度为5-30℃，更佳为15-25℃。
所述的养晶时间为1-48小时，更佳地4-24小时。
如上获得的A型多晶形物和B型多晶形物，都可按其所显示的图3和4的X射线粉末衍射图谱上的特征的衍射峰进行鉴定：
(1)如图3所示，A型多晶形物在衍射角(2θ度)为6.84、13.67、15.32、19.72、20.56和27.54度显示特征峰；
(2)如图4所示，B型多晶形物在衍射角(2θ度)为9.00、15.00、16.42、17.86、19.06、21.30、22.02、23.16、24.55和26.23度显示特征峰。
化合物I的A型多晶形物和B型多晶形物可在通常储藏条件下，例如，在20-25℃和60-75％相对湿度时长期储存，其结晶型不会改变，还可保持其化学稳定性。A型多晶形物和B型多晶形物具有较佳的流动性能和良好的可操作特性，适宜于进行配制。
本发明的分子式I所表示的A型多晶形物、B型多晶形物或其混合物具有优良的来氟米特的免疫抑制作用，而且作用更加迅速。因此由本发明的A、B型多晶形物或其混合物作为活性成分的药物组合物可以用于治疗自身免疫系统疾病，例如：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，狼疮性肾炎，肾病综合症，强直性脊柱炎，银屑病，器官移植抗排异反应等。
本发明提供的如分子式I所表示的A型多晶形物、B型多晶形物或其混合物，其化学成分与本领域熟知的N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的无定形产品一样。因此，其配制或使用方法也与其一样，是本领域所熟知的。
在使用含有A、B型多晶形物或其混合物的药物组合物进行医疗处理时，与本领域熟知的有关N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的使用方法一样，施用其不同的剂型，包括，片剂、胶囊、丸剂、锭剂、颗粒剂、微颗粒剂、悬浮液、粉末、糖锭、酏剂、注射剂、液剂、油膏剂、栓剂、贴膏剂等，分别可供经口或非经肠道施用。其中优选片剂、胶囊、丸剂、锭剂、悬浮液、粉末、糖锭或酏剂。
各种药物组合物的配制方法，可与本领域熟知的有关N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的配制方法一样，将作为活性成分的本发明提供的A、B型多晶形物或其混合物与药学上或食品上可接受的载体混合。载体可以是固态的或液态的，一般根据所用的给予方式而选择类型。活性成分可以粉末，颗粒，团粒形式或任何其它固体形式，或者以液体形式一起给予。固态载体的例子包括(但并不限于)：乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可以容易地制备，并且便于吞咽或咀嚼；其他的固体形式包括颗粒。片剂可含有适当的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂等。液体剂型的例子包括：在水、药学上可接受的脂肪或油、醇或其他有机溶剂(包括酯)中的溶液或悬浮液、乳剂、糖浆、酏剂、用非泡腾颗粒再生的溶液和/或悬浮液、以及用泡腾颗粒再生的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有，例如，适当的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和助溶剂。口服剂型可含调味剂和着色剂。肠胃外和静脉内给予的剂型还可含有矿物质和其他物质，以便使它们与注射或所选的释放系统类型相配伍。
在使用本发明的药物组合物进行医疗处理时，可与本领域熟知的有关N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的使用方法一样，根据患者个体的年龄、性别、体重、病情程度、须处理的具体条件等因素，相应地确定分子式I所示的A、B型多晶形物或其混合物的剂量。供成年人经口施用的标准剂量范围，约为1-500毫克/天。对于供成年人非经肠道施用的标准剂量范围，约为1-500毫克/天。上述剂量可以每天一次施用，或者分成1至数次施用。A、B型多晶形物或其混合的最优给药途径是口服。
对于分子式I所示的A型多晶形物、B型多晶形物或其混合物与其它药剂配伍施用于各种自身免疫系统疾病时，与本领域熟知的有关N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的使用一样，药物组合物可通过将其有效成分分别与药学上或食品学上可接受的载体配制。这类载体包括：赋形剂类、崩解剂类、黏结剂类、润滑剂类、稀释剂类、等渗剂类、防腐剂类、润湿剂类、乳化剂类、分散剂类、稳定剂类、增溶剂类等。可以是以经口服或经肠道的剂型，分别或同时施用。对于分别配制的各种药物组合物，可用适宜的稀释剂将其混合一起同时施用。或者，对于分别配制的各种药物组合物，也可以分别、同时、或以小同的间隔来施用。
本发明的主要优点在于：
1、可以提供纯度高的如式I所示的化合物多晶形物，更符合产业上是需要；
2、提供的多晶形物具有优良的稳定性，便于所制成的药物的储藏及运输；
3、提供的多晶形物具有优良的稳定性，可延长所制成的药物的有效期，从而降低成本。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
制备N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐A型多晶形物
取50g N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺置于500ml三口瓶中，称量氢氧化钠9.5g溶于170ml纯净水中，将氢氧化钠溶液加入反应瓶中，搅拌，加热到60℃，待完全溶解后，保温继续搅拌30min。搅拌下以0.3℃/min的速度降温，至室温后过滤，干燥，得A型多晶形物(43g，86％)。
结果：白色晶体；
X射线粉末衍射(XRD)图谱(图3)：在6.84、13.67、15.32、19.72、20.56和27.54度的衍射角(2θ度)具有特征峰(仪器：Rigaku D/max 2550VB/PC X射线多晶衍射仪)；
卡尔费休水份测定：水份为6.87％。
结果表明，用实施例1的方法制备得到的是A型多晶形物。
实施例2
制备N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐A型多晶形物
取10g N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺置于125ml三口瓶中，称量氢氧化钠1.9g溶于34ml纯净水中，将氢氧化钠溶液加入反应瓶中，搅拌，加热到60℃，待完全溶解后，保温继续搅拌30min。趁热过滤，搅拌下缓慢降温，降至44℃有晶体析出，在44℃保温4hr，再降至室温，过滤，干燥，得A型多晶形物(8.2g，82％)。
结果：白色晶体；
X射线粉末衍射(XRD)：在6.88、13.72、15.40、19.80、20.56和27.61度的衍射角(2θ度)具有特征峰(仪器：Rigaku D/max 2550VB/PC X射线多晶衍射仪)；
卡尔费休水份测定：水份为6.54％。
结果表明，用实施例2的方法制备得到的是A型多晶形物。
实施例3
制备N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐B型多晶形物
取50g N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐粗品投入150ml反应瓶中，加95％乙醇70ml，加热使之回流10min。趁热过滤掉絮状物质后慢慢降温，至45℃有晶体析出，此温度下保温4hr，然后降温到18℃左右，养晶4hr，过滤，80℃鼓风干燥24hr，得B型多晶形物(40g，80％)。
结果：白色晶体；
X射线粉末衍射(XRD)图谱(图4)：在9.00、15.00、16.42、17.86、19.06、21.30、22.02、23.16、24.55和26.23度的衍射角(2θ度)具有特征峰(仪器：Rigaku D/max 2550VB/PC X射线多晶衍射仪)；
卡尔费休水份测定：水份为6.22％。
结果表明，用实施例3的方法制备得到的是B型多晶形物。
实施例4
制备N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐B型多晶形物
取50g N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐粗品投入150ml反应瓶中，加95％乙醇88ml，加热使之回流10min。趁热过滤掉絮状物质，静止状态下以0.5℃/min的速度降温到18℃，养晶18hr，过滤，80℃鼓风干燥24hr，得B型多晶形物(41g，82％)。
结果：白色晶体；
X射线粉末衍射(XRD)：在8.98、15.06、16.42、17.86、19.06、21.28、22.00、23.19、24.53和26.22度的衍射角(2θ度)具有特征峰(仪器：RigakuD/max 2550VB/PC X射线多晶衍射仪)；
卡尔费休水份测定：水份为6.73％。
结果表明，用实施例4的方法制备得到的是B型多晶形物。
实施例5
制备N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐B型多晶形物
取50g N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐粗品投入500ml反应瓶中，加无水乙醇200ml，二氯甲烷100ml，加热使之回流，完全溶解后，停止加热及搅拌，缓慢降至室温，养晶20hr。过滤，80℃鼓风干燥24hr。得B型多晶形物。
结果：白色晶体；
X射线粉末衍射(XRD)：在8.96、14.98、16.38、17.82、19.02、21.22、21.94、23.18、24.48和26.19度的衍射角(2θ度)具有特征峰(仪器：RigakuD/max 2550VB/PC X射线多晶衍射仪)；
卡尔费休水份测定：水份为6.60％。
结果表明，用实施例5的方法制备得到的是B型多晶形物。
实施例6
制备N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐B型多晶形物
称取N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐5g，加入50ml无水乙醇中室温搅拌至完全溶解，在500r/min的搅拌速度下滴加二氯甲烷540ml(滴加速度：2ml/min)，室温下养晶20hr，过滤，80℃鼓风干燥24hr，得B型多晶形物(3.9g，78％)。
结果：白色晶体；
X射线粉末衍射(XRD)：在9.00、15.05、16.44、17.86、19.08、21.22、22.00、23.19、24.52和26.22度的衍射角(20度)具有特征峰(仪器：RigakuD/max 2550VB/PC X射线多晶衍射仪)；
卡尔费休水份测定：水份为5.98％。
结果表明，用实施例6的方法制备得到的是B型多晶形物。
实施例7
制备N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐B型多晶形物
称取N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐2g，加入20ml无水乙醇升温至40℃，搅拌下滴加二氯甲烷120ml(滴加速度：2ml/min)，缓慢降至室温，搅拌养晶20hr。过滤，80℃鼓风干燥24hr，得B型多晶形物(1.7g，77％)。
结果：白色晶体；
X射线粉末衍射(XRD)：在9.01、15.03、16.42、17.90、19.09、21.30、22.03、23.18、24.51和26.27度的衍射角(2θ度)具有特征峰(仪器：RigakuD/max 2550VB/PC X射线多晶衍射仪)；
卡尔费休水份测定：水份为6.83％。
结果表明，用实施例7的方法制备得到的是B型多晶形物。
实施例8
制备N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐C型多晶形物
取50g N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐粗品投入500ml反应瓶中，加四氢呋喃190ml，加热使之回流10min。趁热过滤掉絮状物质后，慢慢降至18℃，养晶20hr后，过滤，80℃鼓风干燥24hr，得N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐结晶形C(26g，52％)。
X射线粉末衍射(XRD)图谱(图8)显示：在6.96、13.92、16.84、20.96和28.08度的衍射角(2θ度)具有特征峰(仪器：Rigaku D/max 2550VB/PC X射线多晶衍射仪)；
卡尔费休水份测定显示：水份为1.33％。
结果表明，用实施例8的制备方法所得到的不是A或B型多晶形物，而是另一种即C型多晶形物。
实施例9
多晶形的红外分析
对实施例1、3、8所得的多晶形物进行红外图谱检测(仪器：NICOLET-670-FTIR)，见表1和图5、6、9。
表1三种晶体的特征带(单位：cm-1)
| 形式 | 实施例1(A型) | 实施例3(B型) | 实施例8(C型) |
| 特征带的波长 | 3666341421881625-15451414-13861333-1015977-638 | 36543464310521941644-15351442-13911324-1012988-639 | 3432300921901636-15431413-13851331-1015974-640 |
结果表明，三种晶体主要特征峰的位置基本相同，但A型多晶形物在约3666cm-1处为窄峰，B型多晶形物在3654cm-1处为窄峰，C型则无此特征。
实施例10
多晶形稳定性分析
将A、B和C型多晶形物分别置于敞开培养皿中，然后将培养皿放入温度25℃，相对湿度60％的生化培养箱中，观察晶型外观变化及其含量变化，含量用HPLC检测。
色谱条件：
色谱柱：Waters，Symmetry C18，3.9×150mm；
流动相：乙腈-0.025mol/l的KH2PO4(50∶50)；
检测波长：247nm.。
结果见表2和3。
表2三晶型在20-25℃条件下放置测试外观变化
| 时间(周) | 实施例1(A型) | 实施例3(B型) | 实施例8(C型) |
| 0 | 白色晶体，疏散 | 白色晶体，疏散 | 白色晶体，疏散 |
| 1 | 白色晶体，疏散 | 白色晶体，疏散 | 白色晶体，部分结块 |
| 2 | 白色晶体，疏散 | 白色晶体，疏散 | 白色晶体，结块 |
| 4 | 白色晶体，疏散 | 白色晶体，疏散 | 晶体表面发黄，结块 |
表3三晶型在20-25℃条件下测试稳定性数据如下
| 时间(周) | 实施例1(A型)含量(％) | 实施例3(B型)含量(％) | 实施例8(C型)含量(％) |
| 0 | 99.3 | 99.5 | 98.5 |
| 1 | 99.5 | 99.6 | 98.0 |
| 2 | 99.2 | 99.3 | 97.8 |
| 4 | 99.4 | 99.1 | 97.2 |
| 6 | 99.6 | 99.7 | 96.7 |
| 8 | 99.1 | 99.5 | 95.0 |
| 10 | 99.4 | 99.4 | 93.8 |
| 12 | 99.3 | 99.3 | 92.0 |
| 14 | 99.1 | 99.1 | 90.3 |
| 16 | 99.2 | 99.6 | 88.6 |
结果表明，C型多晶形物在室温下存放一天即吸潮结块，卡尔费休水份测定仪测得水份由1.33％增加到16.89％。这影响了该产品制剂的稳定性，对包装材料的要求提高，贮存条件苛刻，同时产品的有效期也会受到影响。一系列的苛刻要求造成了成本的提高。
而A型多晶形物和B型多晶形物具有优良的稳定性。
实施例11
多晶形的红外分析
对实施例2、4-7所得的多晶形物进行红外图谱检测(仪器：NICOLET-670-FTIR)，结果见表4。(单位：cm-1)
| 形式 | 实施例2所得的A型 | 实施例4所得的B型 | 实施例5所得的B型 | 实施例6所得的B型 | 实施例7所得的B型 |
| 特征带 | 3664 | 3653 | 3655 | 3655 | 3653 |
| 的波长 | 341921881627-15481446-13861332-1015977-640 | 3461310021941646-15531442-13911327-1014977-640 | 3462310521931644-15571442-13911329-1014975-640 | 3462310521931644-15571442-13911328-1014975-640 | 3462310521931645-15561442-13911329-1014977-640 |
结果与实施例9中有关A型多晶形物和B型多晶形物的红外检测结果类似，进一步证实实施例2所得的是A型多晶形物，实施例4-7所得的是B型多晶形物。
实施例12
多晶形稳定性分析
对实施例2、4-7所得的多晶形物进行稳定性分析，结果类似于实施例10中有关A型多晶形物和B型多晶形物的稳定性数据。
结果表明，A型多晶形物和B型多晶形物具有优良的稳定性。
实施例13
制备药物组合物(片剂)
| 实施例1制得的A型多晶形物(g) | 10g |
| 乳糖 | 40g |
| 淀粉 | 44g |
| 交联羧甲基淀粉钠 | 5g |
| 硬脂酸镁 | 0.5g |
| 胶态二氧化硅 | 0.5g |
| 合计 | 100g |
将上述材料混合，湿法造粒，制得1000片片剂。
实施例14
制备药物组合物(胶囊)
| 实施例1制得的A型多晶形物(g) | 10g |
| 预焦化淀粉 | 59g |
| 微晶纤维素 | 30g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
| 合计 | 100g |
将上述材料混合，干法造粒，制得1000只胶囊。
实施例15
制备药物组合物(片剂)
| 实施例3制得的B型多晶形物(g) | 10g |
| 乳糖 | 40g |
| 淀粉 | 44g |
| 交联羧甲基淀粉钠 | 5g |
| 硬脂酸镁 | 0.5g |
| 胶态二氧化硅 | 0.5g |
| 合计 | 100g |
将上述材料混合，湿法造粒，制得1000片片剂。
实施例16
制备药物组合物(胶囊)
| 实施例3制得的B型多晶形物(g) | 10g |
| 预焦化淀粉 | 59g |
| 微晶纤维素 | 30g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
| 合计 | 100g |
将上述材料混合，干法造粒，制得1000只胶囊。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种如分子式I所示的化合物的多晶形物：
其特征在于，所述的多晶形物具有以下特性：
(a)多晶形物中的水分含量为4-8wt％；和
(b)在20-25℃条件下放置4周，仍为白色晶体；
(c)与第0周的晶体相比，在20-25℃条件下放置16周，按下式计算出的Q值大于99％：
Q值＝(第16周时所述晶体中如式I所示的化合物的含量/第0周时所述晶体中如式I所示的化合物的含量)×100％。
2.如权利要求1所述的多晶形物，其特征在于，所述的多晶形物是A型多晶形物，所述的A型多晶形物的X射线粉末衍射图在6.84、13.67、15.32、19.72、20.56和27.54度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。
3.如权利要求1所述的多晶形物，其特征在于，所述的多晶形物为B型多晶形物，所述的B型多晶形物的X射线粉末衍射图在9.00、15.00、16.42、17.86、19.06、21.30、22.02、23.16、24.55和26.23度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。
4.如权利要求1所述的多晶形物，其特征在于，所述的多晶型物为A型多晶形物和B型多晶形物的混合物。
5.一种如权利要求1所述的多晶形物的制备方法，其特征在于，它包括步骤：
(1)将N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐溶解于溶剂后结晶、养晶，其中所述的溶剂选自水、醇类、卤代烷烃、醚类、酯类、酮类、苯芳香烃，或其混合；
(2)过滤得权利要求1所述的多晶形物。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐溶解于溶剂后，滴加另一种溶剂使晶体析出。
7.一种药物组合物，其特征在于，它包含如权利要求1-4任一所述的多晶形物作为其活性成分以及药学上可接受的载体。
8.一种如权利要求1-4任一所述的多晶形物的用途，其特征在于，所述的多晶形物用于制备治疗自身免疫系统疾病的药物。
9.一种如分子式I所示的化合物的多晶形物：
其特征在于，所述的多晶形物是A型多晶形物，所述的A型多晶形物的X射线粉末衍射图在6.84、13.67、15.32、19.72、20.56和27.54度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。
10.一种如分子式I所示的化合物的多晶形物：
其特征在于，所述的多晶形物为B型多晶形物，所述的B型多晶形物的射线粉末衍射图在9.00、15.00、16.42、17.86、19.06、21.30、22.02、23.16、24.55和26.23度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。
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