CN101141968A - 给予化合物治疗哺乳动物的病况及其应用方法 - Google Patents

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CN101141968A CNA2004800362882A CN200480036288A CN101141968A CN 101141968 A CN101141968 A CN 101141968A CN A2004800362882 A CNA2004800362882 A CN A2004800362882A CN 200480036288 A CN200480036288 A CN 200480036288A CN 101141968 A CN101141968 A CN 101141968A
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Abstract

本发明涉及通过给予氨基糖衍生物及其药物学可接受盐来治疗、预防和减轻状况或疾病的方法，所述状况或疾病选自骨关节炎(OA)、类风湿性关节炎、滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨变性(“OA及相关病症”)。

Description

给予化合物治疗哺乳动物的病况及其应用方法
相关申请
[0001]本申请要求了于2003年11月24日提出的美国临时申请序列号60/524,698的权益，其在此被全部引入作为参考。
技术领域
[0002]本发明涉及通过给予氨基糖衍生物(aminosugar derivative)及其药物学可接受盐来治疗、预防病况或疾病和减轻病况或疾病的严重程度的方法，所述病况或疾病选自骨关节炎(OA)、类风湿性关节炎、滑膜炎、软骨下骨水肿(subchondralbone edema)和软骨变性(cartilage degradation)(在下文中，称为“OA及相关病症”)。
背景技术
[0003]骨关节炎(OA)是一种常见的关节病，具有重要的社会影响(Lawrence et al.，(1998)Arthritis Rheum.41：778；Gabriel et al.，(1997)J.Rheumatol.24：719；March etal.，(1997)Baillieres Clin.Rheumatol.11：817)。用于治疗OA的药物种类包括醋氨酚、非甾体抗炎药(NSAIDS)、可注射关节内皮质甾类(injectable intra-articularcorticosteroids)以及透明质酸。这些药物主要是减轻疼痛，但还未证实它们可以通过减缓或以另外的方式阻止疾病的进展而实现疾病的真正缓解(Altman et al.，(1998)Osteoarthritis Cartilage 6 Suppl.A：22；Hochberg et al.，(1995)Arthritis Rheum.38：1535；Hochberg et al.，(1995)Arthritis Rheum.38：1541)。另外，这些治疗中有很多具有不利的副作用。
[0004]许多形式的关节炎最初用NSAIDS治疗，有时和其它镇痛药一起治疗。在用这些药剂未能充分控制疾病的情况下，可以使用改善疾病的(诱导缓解的)抗风湿药(disease-modifying(remission-inducing)antirheumatic drugs)，例如金盐、D-青霉胺、抗疟剂以及细胞毒剂。最后，可以全身性地或通过关节内途径给予糖皮质素。然而，在大多数患者身上，这些药物无一是对实现疾病的真正缓解是明显有效的。
[0005]Bohne描述了葡糖胺(GlcN)治疗OA的应用(Bohne(1969)Med.Welt 30：1668)。自那时起，GlcN得以普及，并且现在作为补充剂普遍用于治疗OA患者。GlcN盐(硫酸盐和氯化物)被认为具有保护软骨(chondroprotective)或改善疾病(disease-modifying)的性质(Altman et al.，Osteoarthritis Cartilage 6 Suppl.A：22；Lozada et al.，(1997)Bull.Rheum.Dis.46：5；Mevorach et al.，(1994)Isr.J.Med.Sci.30：928)，并且最初被建议用来促进受损软骨的修复。几项研究已经表明，来自OA患者的软骨的特征是软骨基质成分的加速更新(accelerated turnover of the cartilagematrix components)，以及不适当的修复(inadequate repair)(Inerot et al.，(1978)Biochem.J.169：143；Dieppe et al.，(1995)Acta.Orthop.Scand(Suppl.266)66：1)。已经表明，GlcN通过许多不同的机理提供抗炎活性。例如已经表明，GlcN通过诱导糖胺聚糖(GAG)合成的上调(upregulation)而提供抗炎活性。
[0006]GlcN诱导的糖胺聚糖合成上调代表一种复杂的代谢过程，该过程通过几种机理被潜在地调节，例如通过GlcN直接进入GAG生物合成路径，避开来自尿苷-二磷酸N-乙酰-α-D-葡糖胺的负反馈控制(Kornfeld et al.，(1964)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 52：371)，以及上调TGFα1的产生(Kolm-Litty et al.，(1998)J.Clin.Invest.101：160)。最近，提出了GIcN介导的软骨保护的一种新的机理，该机理涉及通过抑制糖基磷脂酰肌醇连接的蛋白质(Sandy et al.，(1999)Arch.Biochemi.Biophys.367：258)来抑制牛软骨外植体和鼠软骨肉瘤细胞中的聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)活性(Sandy et al.，(1998)Arch.Biochem.Biophys.335(Pt1)：59)。
[0007]GlcN可以抑制白介素-1β(IL-1β)信号级联放大中的磷酸化事件，提供抗炎活性。己糖胺途径的终产物之一，UDP-N-乙酰-α-D-葡糖胺，被显示参与蛋白O-糖基化的动态过程，O-糖基化是利用丝氨酸或苏氨酸残基作为锚定位点(Haltiwanger et al.，(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.231：237)。潜在地，丝氨酸/苏氨酸残基的O糖基化作用可以与相同残基的磷酸化作用竞争，导致胞内信号转导级联(signal transduction cascades)的削弱(Chou et al.，(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：4417)。
[0008]已知在培养的人关节软骨细胞中IL-1β诱导氧化氮(NO)的产生(Geng et al.，(1995)J.Cell.Physiol.163：545)。IL-1β介导诱导某些炎症介质，包括NO、环加氧酶-2酶(COX-2)和白介素-6(IL-6)，这种诱导与转录核因子-κB(NF-κB)二聚物从细胞质到核的转移有关，在细胞核处它们与靶基因结合并调节它们的转录(Chu et al.，(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.248：871；Newton et al.，(1997)FEBS Lett.418：135；Parikh et al.，(1997)69：139)。NF-κB活化的过程依赖在κBβ抑制蛋白(IκBβ)的N末端调节结构域中在κBα抑制蛋白(IκBα)中的两个丝氨酸(Ser-32和Ser-36)的磷酸化(Karin(1999)J.Biol.Chem.274：27339)。
[0009]除了GlcN诱导糖胺聚糖合成的上调之外的抗炎机理也可能导致GlcN的抗关节炎活性。GlcN显示出抗炎活性，并保护大鼠免遭由缓激肽、血清素和组胺诱导的掌爪水肿(paw edema)(Setnikar et al.，(1991)Arzneim-Forsch./Drug Res.41：157)。GlcN也保护动物免遭由角叉藻聚糖诱导的浆膜炎、由福尔马林诱导的大鼠腹膜炎，以及由乙酸诱导的小鼠腹膜炎(Setnikar et al.，(1991)Arzneim-Forsch./DrugRes.41：157)。GlcN不抑制发炎的鼠足中的环加氧酶或蛋白水解酶，但其抑制鼠肝脏中的过氧化物产生和溶酶体酶活性(Setnikar et al.，(1991)Arzneim-Forsch./DrugRes.41：157)。
[0010]口服的GlcN也在鼠的高岭土或佐剂诱导的关节炎中表现出抗炎活性(Setnikar et al.，(1991)Arzneim-Forsch./Drug Res.41：542)。然而，当口服时，与口服的乙酰水杨酸或吲哚美辛的相应活性比较，GlcN的抗渗出(anti-exudative)或抗炎活性要低些。
[0011]尽管在了解在OA及相关病症中所涉及的信号途径方面有着这些进展，然而，所述途径(一种或多种)还未被完全揭示。因此，在现有技术领域，需要更好地了解这些机理，以及进而更准确地用具体和特定的氨基糖治疗OA及相关病症。
[0012]很多专利涉及使用GlcN和N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)来治疗特定的关节炎病况。美国专利3,683,076(Rovati)公开了使用GlcN盐治疗OA和类风湿性关节炎；美国专利4,870,061(Speck)公开了通过口腔给药(buccal administration)使用GlcNAc治疗关节变性病(degenerative joint diseases)；美国专利5,840,715和美国专利6,136,795(均为Florio)公开了使用GlcNAc硫酸盐(作为组分之一)作为饮食结构中的营养补充，以提供关节炎的减轻。然而，在本领域，对发现对OA及相关病症的治疗有帮助的额外的化合物，存在着持续的需求。
[0013]目前用于OA治疗的主要药物包括醋氨酚、NSAIDS、可注射关节内皮质甾类和透明质酸。这些药物不能导致真正的缓解，并且具有很多负面的副作用，这些在后面被讨论。因此，对更安全和有效的OA治疗存在着需求。
[0014]醋氨酚是用于治疗由OA所引发的疼痛的止痛药。醋氨酚并不改变在OA中发生的软骨损坏的根本过程，并且不影响炎症。使用醋氨酚的一个可能的副作用包括肝损害，这是由以高剂量(大于每天4,000mg)或低剂量在长期酗酒或慢性肝病的人身上长期使用引起的。
[0015]NSAIDs，例如异丁苯丙酸和甲氧萘丙酸，被用于减少由OA引起的疼痛、炎症和僵硬。NSAIDs的副作用可能包括哮喘发作、恶心、胃痛、胃出血、溃疡以及其它问题。长期使用这些药物可能伤害肾，导致继发性高血压。
[0016]COX-2抑制剂(例如Vioxx、Bextra和Celebrex)也是NSAIDs，并且被用于减少由OA引起的疼痛、炎症和僵硬。尽管它们可能不像其它NSAIDs一样引起胃溃疡，但一些最近的发现表明，它们可能具有一些非常严重的副作用。在研究显示长期使用加倍心脏病发作和中风的风险之后，Vioxx最近被制造商Merck&Co.从市场撤回。另外，Pfizer最近公开，将有可能对Bextra的标签增加“黑盒(blackbox)”警告——这是一种最强的警告。根据Pfizer，Bextra可能引起一种被称为斯-约综合症的罕见的但有时会致命的药物反应，其中皮肤、嘴和眼睛会严重地起疱。其它的药物包括Celebrex也可能引起这种情况——但是，似乎在用Bextra时比其它药物更常见。服用Bextra而出现这种情况的患者往往是在治疗的头两周出现这种情况。在高危患者中，Bextra也与心脏病有关联。
[0017]尽管皮质甾类对降低炎症可能是有帮助的，但它们具有一些令人厌恶的副作用，例如继发性高血压(快速发作的高血压，通常是可治疗的，并且来自可识别的原因)、消化不良、食欲增强、体重增加以及神经过敏或坐立不安。长期使用皮质甾类可导致库欣综合症。库欣综合症是皮质醇过量的结果，皮质醇可来自药物，例如泼尼松。过量的皮质醇可以引起很多变化，包括：在脸部的脂肪堆积增加(满月脸)、颈和躯干的脂肪堆积增加；情绪不稳定；体重增加；高血压；虚弱；糖尿病；和骨质疏松。此外，皮质甾类的使用例如泼尼松不能被突然停止，因为肾上腺被长期的泼尼松给药抑制，而肾上腺为身体制造天然的皮质甾类。如果患者已经服用大剂量的皮质甾类很长时间，患者的身体可能需要一年时间来调整为逐渐减少的剂量。
[0018]由于目前这些OA治疗存在许多副作用，以及它们不能导致OA的真正缓解，因为它们不能阻止或减缓OA的进展，所以，非常需要更安全且更有效的治疗。
发明概述
[0019]本发明涉及对OA及相关病症的治疗有用的结构的发现。所述结构是相对于现有技术的改进，其中治疗化合物包括氨基糖葡糖胺(GlcN)和N-乙酰-D-葡糖胺(GlcNAc)。所述结构具有特定部分(moieties)，所述部分使得它们具有用于治疗OA及相关病症的改进的性质。本发明的结构包括但不限于：葡糖胺的衍生物、半乳糖胺的衍生物、环多醇的衍生物以及亚氨基环多醇的衍生物。
[0020]本发明的一个实施方案涉及在上文的技术领域部分中所述的结构的抗炎和保护软骨的性质，并且进一步涉及在表1中的结构的子集的抗炎和保护软骨的性质，以及进一步涉及在表2中的结构的子集的抗炎和保护软骨的性质。根据本实施方案，这些氨基糖和糖蛋白通过干扰软骨细胞中细胞因子诱导的基因表达，可表现出其抗炎和保护软骨的性质。当与现有技术的化合物比较时，所述结构具有改进的蛋白(包括胞内和胞外受体)结合、改进的软骨细胞穿透，以及增加的疏水性。因此，本发明的结构可用作OA及相关病症的新型治疗。
[0021]本发明优选的实施方案涉及通过给予患者治疗有效量的化合物来治疗、预防滑膜炎、软骨下骨水肿(subchondral bone edema)和软骨变性(cartilagedegradation)以及减轻它们的严重程度的方法，所述化合物选自本发明的结构的化合物及其药物学可接受盐，例如表1和表2中的那些化合物，以及它们的药物学可接受盐。优选地，将治疗上有效量的所述结构关节内给予患者。更优选地，将包含在基质中作为控释制剂(controlled release formulation)的治疗上有效量的结构关节内给药。
[0022]在本发明的另一个优选的实施方案中，关节内给予患者所述结构，在具有不太严重的软骨变性的患者身上惊人地显示出出乎意料的和明显的对软骨变性的阻滞，并且在肉眼(macroscopic)和显微镜(microscopic)水平都显示出滑膜炎症的减少。在给予本发明的制剂之后看见的软骨变性的阻滞和滑膜炎症的减少使得这些制剂在治疗上有用，它们可以用于在需要此类治疗的患者中治疗滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨变性。
[0023]在本发明的另一个优选的实施方案中，本发明涉及一种方法，包括单独地或与现有的抗炎药或氨基己糖苷酶抑制剂相联合给予患者含有治疗上有效量的结构的组合物。优选地，给予本发明的制剂的方法包括但不限于关节内、局部和肌内方法。更优选地，所述结构的控释制剂被关节内给予需要此类治疗的患者。
发明详述
缩写和术语
[0024]根据本发明，并且如此处所用，用下列含义来定义下面的术语和缩写，除非另有明确说明。这些解释的目的仅仅是示例性的。当它们在整个说明书中被描述或提及时，这些解释并不构成对这些术语的限制。相反，这些解释意欲包括术语的任何另外的方面和/或例子，如本文所述的和所要求保护的。
在本文中使用了下面的缩写：
BrdU＝5-溴-2′-脱氧尿苷；
GAGs＝糖胺聚糖；
GalNAc＝N-乙酰半乳糖胺；
GlcN＝葡糖胺；
GlcNAc＝N-乙酰葡糖胺；
HA＝透明质酸；
IL-1β＝白介素-1β；
IL-6＝白介素-6；
MMP＝基质金属蛋白酶；
NSAID＝非甾体类抗炎药；
OA＝骨关节炎；
PBS＝磷酸缓冲盐溶液；
PEG＝聚乙二醇；
PMSF＝苯甲基磺酰氟；
RA＝类风湿性关节炎；和
SGAG＝硫酸化糖胺聚糖(sulfated glycosaminoglycan)
[0025]词语“有效成分(active ingredient)”指的是治疗上有效量的药物或其制剂。优选地，本发明的有效成分是那些在表1中描述的化合物，结构A-J以及它们的衍生物。
[0026]词语“海藻盐胶(alginate gel)”指的是天然的多糖聚合物，其包括不同比例的1，4-连接的β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸残基。海藻盐能够形成稳定的凝胶，特别是在某些二价阳离子存在的情况下，例如钙、钡和锶。
[0027]词语“氨基酸衍生物(amino acid derivative)”指的是已经被修饰以包括不同取代基的氨基酸。
[0028]词语“氨基糖(aminosugar)”指的是任何合成或天然存在的糖，其中一个或多个碳原子用氨基基团(-NR1R2)取代。这样的取代可以不考虑存在于糖中的任何不对称碳的方向或构型而发生。除非另有说明，词语“氨基糖(aminosugar)”指的是环状或开链氨基糖的任一端基异构体(α或β)。氨基糖可以是用烷基或酰基基团N-取代的，其中侧悬的(pendant)氨基基团的一个氢原子被烷基或酰基部分(-COR，其中R＝低级烷基)代替。
[0029]词语“氨基糖衍生物(aminosugar derivative)”指的是具有至少一个氨基取代基的糖的衍生物。
[0030]词语“关节炎(arthristis)”指的是特征为关节炎症的任何特定疾病，尽管炎症的病因在各种病况中可能不同。相对普遍的关节炎疾病包括类风湿性关节炎、幼年关节炎、强直性脊椎炎、银屑病关节炎和骨关节炎。这些也被称为“关节变性病(degenerative joint disease)”。
[0031]词语“关节软骨(articular cartilage)”或“软骨(cartilage)”指的是覆盖骨的末端并形成关节表面的物质。软骨可以耐受压力，并为关节的滑动创造出低摩擦表面。关节软骨包括软骨细胞和包括蛋白质和糖胺聚糖多糖的基质。
[0032]词语“软骨变性(cartilage degradation)”指的是在包括软骨的组织中的变性。
[0033]词语“壳多糖(chitin)”指的是以β-1，4方式连接的(聚)GlcNAc。壳多糖被广泛发现于自然界中，例如在昆虫和甲壳动物的外骨骼中。
[0034]词语“脱乙酰壳多糖(chitosan)”指的是脱乙酰化的壳多糖或以β-1，4方式连接的(聚)N-葡糖胺。
[0035]词语“软骨细胞(chondrocyte)”指的是在关节软骨中发现的细胞。软骨细胞产生胶原、胶状蛋白质和蛋白聚糖，其为与蛋白质连接的糖胺聚糖(也被称为粘多糖(mucopolysaccharide))。
[0036]词语“偶联物(conjugate)”指的是被化学键合的两个或更多个不同分子的组合。本发明的偶联物的键特征包括但不限于酰胺、缩醛、硫缩醛、酯和硫酯，或主要是用亲核试剂处理反应活性羰基组分而形成的任何此类的键。
[0037]词语“持续释放(continuous release)”仅仅被用于描述释放图，该释放图看起来是单相的，具有平滑曲线式的释放对时间图。本领域技术人员将理解，所述释放图实际上可对应于指数或对数时间-释放图。
[0038]词语“环多醇(cyclitol)”指的是在三个或更多个环原子的每一个上含有一个羟基基团的环烷。
[0039]词语“环多醇的衍生物(derivative of cyclitol)”指的是已经被修饰以包括不同取代基的环多醇，所述取代基包括但不限于氨基基团。
[0040]词语“亚氨基环多醇(iminocyclitol)”指的是其中环氧被氮原子取代的糖衍生物。
[0041]词语“亚氨基环多醇的衍生物(derivative of iminocyclitol)”指的是已经被修饰的亚氨基糖，这些包括氨基己糖苷酶抑制剂亚氨基环多醇。
[0042]词语“半乳糖胺的衍生物(derivative of galactosamine)”指的是已经被修饰以包括不同取代基的半乳糖胺，包括但不限于N-乙酰半乳糖胺。
[0043]词语“葡糖胺的衍生物(derivative of glucosamine)”指的是已经被修饰以包括不同取代基的葡糖胺，包括但不限于N-乙酰葡糖胺。
[0044]词语“包囊效率(encapsulation efficiency)”指的是被包含、掺入、装填、联合、结合或以其它方式包埋在可注射的聚合物凝胶、脂质体、微球体、纳米粒子或类似物之中的化合物或有效成分的量。一般而言，“收率(yield)”被表示为有效成分的包囊百分率。
[0045]词语“包埋(entrapped)”或“胶囊化(encapsulated)”指的是配制有效成分的任何方法，其限制、隔离或以其它方式抑制有效成分在基质例如溶液或固相中的自由溶解。包埋或胶囊化有效成分的优选例子包括但不限于，包埋在基质中的制剂，其中所述基质选自颗粒、植入物或凝胶。
[0046]词语“糖胺聚糖(glycosaminoglycan)”指的是含有重复的二糖单元的长的杂多糖分子。所述二糖单元可以包括修饰的氨基糖：D-N-乙酰半乳糖胺或D-GlcNAc，和糖醛酸，例如D-葡糖醛酸或L-艾杜糖醛酸。在其它功能中，GAGs是作为关节中的润滑液体。生理上重要的特定GAGs是透明质酸、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸角质素。
[0047]词语“己糖胺(hexosamine)”指的是含有醛或酮基团的六碳多羟基醇的任何氨基糖。词语己糖胺包括醛糖、脱氧醛糖和酮糖，而不考虑不对称碳的键的方向或构型。优选的氨基糖为2-、3-、5-或6-脱氧酮糖，优选地，脱氧氨基糖，例如GlcN、甘露糖胺和半乳糖胺。更优选地，氨基糖是N-酰化的，并且选自脱氧酰基氨基糖，例如GlcNAc、N-乙酰甘露糖胺和GalNA。
[0048]词语“氨基己糖苷酶(hexosaminidase)”指的是任何糖苷酶，其将壳多糖或脱乙酰壳多糖部分或完全水解为它们各自的单糖结构单元，例如GlcNAc和GlcN。示例性的酶包括外切类型β-D-glucosoaminidase、β-N-乙酰氨基己糖苷酶、脱乙酰壳多糖酶(chitosanase)、壳多糖酶、溶菌酶等。
[0049]词语“透明质酸(hyaluronan)”指的是N-乙酰葡糖胺和葡糖醛酸的重复分子的聚合物。
[0050]词语“透明质酸(hyaluronic acid)”指的是天然存在的线性多糖(长链生物聚合物)，其通过重复由β(1-4)糖苷键连接的D-葡糖醛酸β(1-3)N-乙酰-D-葡糖胺组成的二糖单元而形成。透明质酸可以从商业上获得，具有几种分子量范围，从大约50,000道尔顿至大约8×106道尔顿。透明质酸也作为钠盐而获得，并且是干燥的高度纯化的物质。透明质酸钠可以用各种本领域中已知的防腐剂储存，所述防腐剂包括但不限于烷基取代的苯甲酸酯、醇、偶联物、掺合物以及它们的混合物。
[0051]词语“IL-1β”指的是白介素-1β，其为调节宽范围的免疫和炎症应答的免疫调节物，包括调节B-细胞和T-细胞的活化。
[0052]词语“IL-6”指的是白介素-6，其为由很多种细胞产生的多功能细胞因子。IL-6的功能是作为免疫应答、急性期反应和血细胞生成的调节物。
[0053]词语“可注射制剂(injectable formulation)”指的是制备为液体溶液或悬液的无菌的可注射的组合物。也可以制备适合于在注射前溶解或悬浮在液体介质中的固体形式。所述制备也可以是乳化或者将有效成分包埋。可注射制剂也可以包括本领域中已知的各种防腐剂，包括但不限于烷基取代的苯甲酸酯、醇、偶联物、掺合物以及它们的混合物。
[0054]词语“可注射聚合物凝胶(injectable polymer gel)”指的是用于包埋或包囊本发明的有效成分的聚合物基质载体。基于聚合物的可注射制剂允许药物剂量和定时可以通过对各种有效成分/聚合物组合的选择和配制而实现定制。药物的总剂量和释放动力学是可以被调整的变量。例如，通过改变溶剂含量、共聚物比例和共聚物分子量以及聚合物溶剂极性，药物传送参数可以被最优化。基于聚合物的系统也可以增加有效成分的使用期限。在制剂中使用包括聚交酯和丙交酯-乙交酯共聚物的聚合物体系提供了某些优点，例如生物相容性和生物可降解性。根据本领域中已知的工艺，可注射聚合物凝胶可以被制备，例如被加工、混合、过滤、加热或灭菌。
[0055]词语“关节内(intra-articular)”指的是将药物直接传送给关节的方法。传统的药物传送途径例如经口、静脉内或肌内给药依赖于滑膜的脉管灌输(vascularperfusion)来将药物运输到关节。这是缺乏效率的，因为小分子从滑膜毛细管到关节空间的跨滑膜传递通常是通过被动扩散发生的，这随靶分子的尺寸增加而变得不太有效。因此，将分子例如葡糖胺(GlcN)导入到关节空间的途径基本上被限制。药物的关节内注射或灌注克服了这些局限性。
[0056]词语“较不严重(less severe)”指的是患者的软骨变性的具体级别。优选地，较不严重级别位于1级至3级的范围内。更优选地，较不严重级别位于1级至2级的范围内。
[0057]词语“脂质体(liposome)”指的是例如当磷脂分散于水或含水介质中时而自发形成的囊泡(vesicle)，其是由于脂质头基团(lipid head group)与水的亲水相互作用以及类似于生物膜的单或多层系统(multilamellar system)(囊泡)的产生而产生的。在单层脂质体中，双分子层结构形成了中空的球形，其具有面向内部水室和外部大批水的极性面。形成脂质体的几种可接受的方法在本领域中是已知的。一般而言，用含水层分离脂质双分子层，形成多层同心双分子层小泡。这种类似洋葱的结构被称为多层囊泡(MLV)。通过在合适的条件下对MLVs进行超声处理或挤压，可以产生较小的单层囊泡(unilamellar vesicle)。可以用Chol配制脂质体，以增加稳定性，并且可以包括其它材料，例如中性脂质和表面改性物，例如带正电或带负电的化合物。优选的脂质体是小的单层双分子层球形壳。脂质体可以将亲脂的和亲水的药物包囊。当通过合适的方法被制备时，它们可以在延长的期间内释放药物。另外，不存在与磷脂有关的毒性。很多天然和合成的磷脂是商业可得的，它们可用于制备脂质体。本领域中已知的并由缩写描述的例子包括但不限于DSPC、DSPE、DSPE-Con、DSPG和DPPS。
[0058]词语“基质(matrix)”指的是固体、凝胶或液体组合物，其能够在其中包埋氨基糖和可选的另外的物质，例如抗炎药。
[0059]词语“微球体(microsphere)”指的是用于包埋或包囊化本发明的有效成分的聚合物基质载体。基于微球体的制剂允许药物剂量和定时可以通过对各种有效成分/聚合物组合的选择和配制而实现定制。药物的总剂量和释放动力学是可以被调整的变量。例如，通过改变共聚物比例和共聚物分子量，药物传送参数可以被最优化。基于微球体的系统也可以增加有效成分的使用期限。在制剂中使用包括丙交酯-乙交酯共聚物的微球体提供了某些优点，例如生物相容性和生物可降解性。根据本领域中已知的工艺，微球体可以被制备，例如被加工、机械加工、碾磨、磨碎或挤压。
[0060]词语“骨关节炎相关病症(osteoarthritis related disorders)”指的是下述状况或疾病：骨关节炎、类风湿性关节炎、滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨变性。
[0061]词语“药物学可接受的(pharmaceutically acceptable)”或“药理学可接受的(pharmacologically acceptable)”指的是当被适当地(例如由医师或兽医)给予哺乳动物时不产生有害的、过敏的或其它不利的反应的制剂。
[0062]词语“聚乙二醇(polyethylene glycol)”和“PEG”指的是包括亚单位HO-(CH2CH2O)nH的水溶性聚合物。PEG可以是用烷基基团封端的。
[0063]词语“聚合的(polymeric)”或“聚合物载体(polymeric carrier)”指的是透明质酸、聚乙二醇、聚乙二醇和聚(乳酸/乙醇酸)的共聚物、乳酸的聚合物以及聚(乙二醇-γ-(DL-乳酸-共-乙醇酸))的共聚物、海藻盐胶、脱乙酰壳多糖或它们的药物学可接受盐。
[0064]词语“持续释放(sustained release)”指的是这样的时间期间，在该时间期间内，药物被释放为可利用，或者以其它方式变为可被生理上吸收。持续释放的时间期间之前可以有诱导期，在诱导期内只有少许或没有药物被释放，或者持续释放的时间期间可以是两阶段的，包括起始时间期间，在该期间内一些药物被释放，和第二时间期间，在该期间内另外的药物被释放。
[0065]词语“滑膜炎(synovitis)”指的是关节衬(joint lining)(滑膜)的炎症。滑膜炎存在于各种关节相关病况中，包括但不限于骨关节炎、物理或外伤性损伤、类风湿性关节炎以及其它自身免疫病。
[0066]词语“治疗上有效量(therapeutically effective amount)”指的是导致期望的药理效应所必需的生物活性物质的量。根据具体活性物质的效力；个体的年龄、重量以及反应；以及个体症状的属性和严重程度，该量可以变化很大。因此，活性物质的量不存在严格的上限或下限。在本发明中所使用的治疗上有效量可以容易地被本领域技术人员确定。
[0067]本发明涉及通过给予氨基糖及其药物学可接受盐来治疗、预防状况或疾病和减轻状况或疾病的严重程度的方法，所述状况或疾病选自骨关节炎(OA)、类风湿性关节炎、滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨变性(在下文中称为“OA及相关病症”)。
[0068]本发明涉及对OA及相关病症的治疗有用的结构的发现。所述结构是较现有工艺的改进，其中治疗化合物包括氨基糖葡糖胺(GlcN)和N-乙酰-D-葡糖胺(GlcNAc)。所述结构具有特定部分，所述部分提供了用于治疗OA及相关病症的改进的性质。本发明的结构包括但不限于葡糖胺的衍生物、半乳糖胺的衍生物、环多醇的衍生物以及亚氨基环多醇的衍生物。显示在下面的氨基糖结构(在下文中称为“结构(structures)”)的相关家族是特别感兴趣的。
       式I
[0069]本文所要求保护的化合物包括式I的那些化合物，其中：
[0070]R1是：CHO、CH2OH或CO2H；
[0071]R2是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0072]R3是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R2，R3＝O；
[0073]R4是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0074]R5是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R4，R5＝O；
[0075]R6是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0076]R7是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R6，R7＝O；
[0077]R8是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0078]R9是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R8，R9＝O；
[0079]R10是：H、CH3、CH2OH、CH2OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2SH、CH2SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2NH2、CH2NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或CH2NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；和
[0080]当化合物具有R1＝CHO时，如果R8是OH、SH、NH2或NHR14，或R6是OH、SH、NH2或NHR14，则该化合物可以以环状形式存在。
       式II
[0081]本文所要求保护的化合物包括式II的那些化合物，其中：
[0082]X是：O、S、CH2、NH或NR20(其中R20是环状或无环烷基、芳基、杂环基团)；
[0083]Y是：O、S、CH2或NH；
[0084]R17是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0085]R2是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0086]R3是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R2，R3＝O；
[0087]R4是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0088]R5是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R4，R5＝O；
[0089]R6是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0090]R7是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R6，R7＝O；
[0091]R9是：H、C-连接的环状或无环烷基、芳基或杂环基团；和
[0092]R10是：H、CH3、CH2OH、CH2OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2SH、CH2SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2NH2、CH2NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或CH2NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)。
Figure A20048003628800321
     式III
[0093]本文所要求保护的化合物包括式III的那些化合物，其中：
[0094]X是：O、S、CH2、NH或NR20(其中R20是环状或无环烷基、芳基、杂环基团)；
[0095]Y是：O、S、CH2或NH；
[0096]R17是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0097]R2是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0098]R3是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R2，R3＝O；
[0099]R4是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0100]R5是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R4，R5＝O；
[0101]R7是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基或杂环基团；
[0102]R8是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0103]R9是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基或杂环基团；和
[0104]R10是：H、CH3、CH2OH、CH2OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2SH、CH2SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2NH2、CH2NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或CH2NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)。
Figure A20048003628800331
      式IV
[0105]本文所要求保护的化合物包括式IV的那些化合物，其中：
[0106]Y是：O、S、CH2或NH；
[0107]R17是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0108]R18是：H、O、NH或NR19(其中R19是环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或者酰基连接的环状或无环烷基、芳基或杂环基团)；
[0109]R2是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0110]R3是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R2，R3＝O；
[0111]R4是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0112]R5是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R4，R5＝O；
[0113]R6是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0114]R7是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R6，R7＝O；
[0115]R8是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
[0116]R9是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R8，R9＝O；和
[0117]R10是：H、CH3、CH2OH、CH2OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、CH2C1、CH2Br、CH2F、CH2SH、CH2SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2NH2、CH2NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或CH2NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)。
[0118]具有Y-R17的化合物可以以通过R17官能团连接的单体、低聚或聚合形式存在。通过以R17部分作为连接子，这些化合物可以被共价偶联到另一个分子上，所述另一个分子包括肽、蛋白质或颗粒。通过以R17部分作为锚(anchor)，这些化合物也可以以脂质体或颗粒的形式被非共价结合。
[0119]本发明的一个实施方案涉及上述结构的抗炎和保护软骨的性质，并且进一步涉及在表1中的结构子集的抗炎和保护软骨的性质，还涉及在表2中的结构子集的抗炎和保护软骨的性质。根据本实施方案，通过干扰软骨细胞中细胞因子诱导的基因表达，这些氨基糖和糖蛋白可以表现出抗炎和保护软骨的性质。与现有技术的化合物比较时，所述结构具有改进的蛋白(包括胞内和胞外受体)结合、改进的软骨细胞穿透，并且具有增加的疏水性。因此，本发明的结构可用作OA及相关病症的新型治疗。
[0120]本发明一个优选的实施方案涉及通过给予患者治疗上有效量的化合物来治疗、预防和减轻滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨变性的方法，所述化合物选自本发明结构的化合物及其药物学可接受盐，例如那些在表1和表2中的化合物，以及它们的药物学可接受盐。优选地，将治疗上有效量的结构关节内给予患者。更优选地，将包含在基质内作为控释制剂的治疗上有效量的结构关节内给药。
[0121]在本发明另一个优选的实施方案中，关节内给予患者所述结构在具有不太严重的软骨变性的患者身上惊人地显示出出乎意料的和明显的对软骨变性的阻滞，并且在肉眼和显微镜可见的水平显示出滑膜炎症减少。在施予本发明的制剂之后看到的软骨变性的阻滞和滑膜炎症的减少使得它们可以在治疗上用于治疗需要此类治疗的患者的滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨变性等病况。
[0122]在本发明的另一个优选的实施方案中，本发明涉及一种方法，包括单独地或与现有的抗炎药或氨基己糖苷酶抑制剂相联合给予患者含有治疗上有效量的结构的组合物。优选地，给予本发明的制剂的方法包括但不限于关节内、局部和肌内方法。更优选地，所述结构的控释制剂被关节内给予需要此类治疗的患者。
制剂和方法
[0123]本发明涉及基于其抗炎性质的新型氨基糖的用途。因此，下面的讨论详述了被设计用来确定这些氨基糖的保护软骨和抗炎性质的起因的试验。根据所述研究，获得了用于治疗OA及相关病症的新型结构。并非限制本申请人的发明的范围，下面所示的结构的相关家族作为本发明的化合物是特别有用的。
Figure A20048003628800351
Figure A20048003628800352
        式V         式VI
    其中X可以是O、NH或CH2
式V和VI的这些化合物(结构的子集A-J)通过如在表1中所示的它们的特定模式的取代基而被定义，并参考上文所述。
表1结构的子集(A-J)
Figure A20048003628800361
[0124]筛选化合物的方法以及分析测量方法已经公开，或者是在本领域中熟知。例如，参见PCT出版物WO 02/078445A1，其在此被全部引入作为参考。本发明的结构将进行类似的筛选，以阐明其改进的性质。下面的实施例部分列举了各种可以被实施以筛选本发明的结构的分析方法。
[0125]对本发明的各种修改和变化对于本领域技术人员而言是明显的，并且不脱离本发明的精神和范围。例如，应当注意，在任何方法中所述的步骤不必按照它们被叙述的顺序实施。本领域技术人员在根据这些步骤被叙述的顺序实施所述步骤时，将会认识到变化。进一步例如，在某些实施方案中，可以同时实施所述步骤。前述方法在被构建时应当记住的是这些原则。
[0126]研究已经揭示了可以用作药物组合物来治疗OA及相关病症的具体结构。并不被任何理论束缚，所述结构以及它们的衍生物较现有技术的化合物在下述方面具有改进：所述结构具有改进的疏水性、改进的水解特征、改进的细胞穿透、增强的蛋白和受体(胞内和胞外)结合以及改进的结构。此外，所述结构对于阐释用氨基糖治疗OA及相关病症中所涉及的信号通路是有用的，这又使得可以为更精确地治疗患者的OA或相关病症而对具体结构进行定制化选择。
[0127]仅仅是作为实例，下面的5类具体结构是特别感兴趣的。
表2.结构的子集(1-5类)
1类：GlcNAc/GalNAc的简单烷基糖苷
Figure A20048003628800371
2类：葡糖胺的N-酰基衍生物(GlcNH2)
Figure A20048003628800372
3类：氨基己糖苷酶的底物
Figure A20048003628800373
4类：GlcNAc的多价形式
Figure A20048003628800374
5类：类GlcNAc分子(糖衍生物)
Figure A20048003628800381
药物制剂和给药
[0128]氨基糖或其衍生物作为有效成分可以被制为药物学可接受制剂，例如那些在Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中所述的，该书在此被引入作为参考，并被用于疾病或病理状况的具体治疗，而对健康组织具有极少的影响或没有影响。包括溶解或分散在其中的有效成分的药物组合物的制备不必基于制剂而被限制。这样的组合物可以被制备为可注射的液体溶液或悬液。然而，也可以制备在适于在使用前溶解或重悬浮于液体中的固体形式。制备物也可以被乳化。
[0129]在一个优选的实施方案中，将组合物装在容器中，所述容器包括标签，此标签声明了所述组合物经美国FDA批准用于治疗本文所述的疾病或状况的效果(或者在其它国家的同等标签)。这样的容器将提供治疗上有效量的有效成分来给予宿主。
[0130]可以将对感兴趣的状况起作用的具体氨基糖给予哺乳动物，单独给予或与合适的载体(一种或多种)或赋形剂(一种或多种)混合以药物组合物的形式给予。在治疗表现出感兴趣的状况的哺乳动物时，给予治疗上有效量的一种或多种药剂，例如本发明的结构中的一种(包括但不限于葡糖胺的衍生物、半乳糖胺的衍生物、环多醇的衍生物或中亚氨基环多醇的衍生物)。有效成分可以与赋形剂混合，所述赋形剂是药物学可接受的，并且与所述有效成分是相容的，其量为适合用于本文所述的治疗方法的量。
[0131]通过标准技术可以制备药物学可接受盐。例如，首先将化合物的自由碱形式溶解在合适的溶剂中，例如含有合适的酸的水溶液或水-醇溶液。然后通过蒸发溶液而分离出所述盐。在另一个实施例中，通过使自由碱和酸在有机溶剂中反应而制备所述盐。
[0132]载体或赋形剂可以被用来促进化合物的给予，例如，增加化合物的溶解度。载体和赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖或各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇、水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇和生理学上相容的溶剂。
[0133]本发明的组合物中可以包括组分的药物学可接受盐。所述药物学可接受盐包括用无机酸如盐酸或磷酸、硫酸等，或与有机酸如乙酸、酒石酸、扁桃酸和类似酸形成的酸加成盐(与氨基糖的任何自由氨基基团形成)。与氨基糖的自由羧基基团形成的盐也可以来自无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁和有机碱如异丙基胺、三甲胺、2-氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因和类似物。
[0134]此类化合物的毒性和治疗效果可以通过在细胞培养物或试验动物中采用标准的药物学方法来测定，例如测定LD50(群体的50％的致死量)和ED50(在群体的50％中为治疗上有效的剂量)的方法。毒性效应与治疗效果之间的剂量比值为治疗指数，其可以被表示为LD50/ED50比。优选表现出大的治疗指数的化合物。从这些细胞培养物分析和动物研究中得到的数据可以被用来配制一定范围的用于人的剂量。此类化合物的剂量优选位于循环浓度(circulating concentrations)的范围之内，该范围包括具有极小毒性或无毒的ED50。剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型以及所用的给药途径。
[0135]对于在本发明的方法中使用的任何氨基糖化合物，治疗上有效的剂量可以根据细胞培养物分析进行最初的估计。例如，剂量可以被配制为可在动物模型中获得一个循环血浆浓度范围，该范围包括如在细胞培养物中所测定的IC50(即达到蛋白复合物的半数最大裂解(half-maximal disruption)，或达到复合物组分的细胞内水平和/或活性的半数最大抑制(half-maximal inhibition)的测试化合物浓度)。这样的信息可以被用来更精确地确定在人身上有用的剂量。可以通过例如HPLC测量血浆中的水平。
[0136]本发明另一个优选的实施方案涉及有效成分GlcNAc的改进的制剂。将GlcNAc包囊或包埋在脂质体或其它包埋剂(entrapping agent)中，这将改变其被关节内注射时的药物动力学图。优选地，GlcNAc被包埋在基质中。更优选地，GlcNAc被包埋在选自颗粒、植入物或凝胶的基质中。
[0137]确切的制剂、给药途径和剂量可以由各个医师视哺乳动物的状况而进行选择。(例如参见Fingl等，在The Pharmacological Basis of Therapeutics，1975，Ch.1p.1中)。应当注意，考虑到毒性或器官功能障碍，主治医师知道如何以及何时终止、中断或调整给药。相反地，如果临床反应是不充分的(排除毒性)，主治医师也知道将治疗调整到更高的水平。在感兴趣的病症的处理中，所给予的剂量的数量将随待治疗的状况的严重程度和给药途径而变。例如，通过标准的预后评价方法(prognostic evaluation methods)可以对状况的严重程度作出部分的评价。而且，剂量和可能的剂量频率也将根据各个动物的年龄、体重和反应而变。在兽医学中，可以使用与上述程序类似的程序。
[0138]取决于被治疗的具体状况，这样的药剂可以被配制，并被全身或局部给予。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中可以找到用于配制以及给药的技术，其在此被引入作为参考。
[0139]对于注射，可以在水溶液中配制本发明的药剂，优选在生理学相容的缓冲液中，例如在Hanks′s溶液、Ringer′s溶液或生理盐水缓冲液中。
[0140]使用药物学可接受载体来将本文所公开的用于实践本发明的化合物配制为适于全身给药(systemic administration)的剂量是在本发明的范围之内。通过恰当地选择载体和合适的生产实践，本发明的组合物，特别是那些被配制为溶液的组合物可以被肠胃外投药，例如通过静脉注射。
[0141]适合用在本发明中的药物组合物包括这样的组合物，其中包含有效量的有效成分，以达到其期望的目的。对有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，尤其是在考虑到本文所提供的详细公开的情况下。除有效成分之外，这些药物组合物可以含有合适的药物学可接受载体，包括赋形剂和助剂，它们有助于将活性化合物加工成为在药学上可以被使用的制备物。本发明的药物组合物可以以本身已知的方式被制造，例如通过常规的混合、溶解、粒化、糖衣制作、漂浮(levitating)、乳化、胶囊化、包埋或冻干工艺。
[0142]用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬液可以被制备为合适的油性注射悬液。合适的亲脂性溶剂或介质包括脂肪油例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酸酯或脂质体。含水注射悬液可以含有增加悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖苷。可选地，悬液液可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解性的试剂，以便制备高度浓缩的溶液。
[0143]糖衣丸核被提供以合适的包衣。为了此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆用溶液(lacquer solutions)以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入片剂或糖衣丸包衣中用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
实施例
[0144]通过描述本发明的具体实施方案，提供了下面的实施例，这并非要以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
用氨基糖处理培养的骨关节炎人关节软骨细胞
[0145]在常规的全膝替换之后，人骨关节炎软骨由已告知的捐献者获取。对来自股骨骨节和胫骨平台(tibial plateaus)的关节软骨进行无菌解剖。收获软骨刮屑，并将其放置在组织培养基中(DMEM、10％FBS、青霉素、链霉素)，储存在4℃，直到它们被处理。
[0146]在顺序地用链霉蛋白酶(Roche，10g/l)消化30分钟和用胶原酶IV型(Sigma，1g/l)消化6小时——此两种消化都在0.9％NaCl中进行——之后，从软骨中分离软骨细胞。在补充以10％胎牛血清(BioWhittaker)、60U/ml青霉素、60μg/ml链霉素和2mmol/l谷氨酰胺(BioWhittaker)的DMEM(BioWhittaker)中，在37℃，存在5％的CO2的情况下，让软骨细胞生长为汇合。
[0147]用第一或第二代细胞进行试验。在用不同水平的本发明的各种氨基糖衍生物温育人软骨细胞之后，测定软骨细胞增殖和细胞调亡，所述氨基糖衍生物包括但不限于葡糖胺的衍生物、半乳糖胺的衍生物、环多醇的衍生物和亚氨基环多醇的衍生物。在被指明的情况下，细胞用等摩尔浓度的每种结构预温育。通过染色观察宏观地和用BrdU染色通过生物化学方法来评价细胞形态学和存活。
实施例2
在培养的软骨细胞中氨基糖对IL-1β诱导的·NO的影响
[0148]根据Griess反应的方法(Hevel，et.al.MethodsEnzymol.233：250)，并通过蛋白质ELISA(R&D Systems，Minneapolis，MN)，测量IL-1β诱导的炎症介质·NO。
[0149]已知氨基糖如GlcN和GlcNAc抑制骨关节炎人关节软骨细胞中IL-1β和TNFα诱导的氧化氮(·NO)产生(PCT公开WO 02/078445A1)。因此，将根据Griess反应的方法测量本发明的氨基糖衍生物对IL-1β诱导的·NO产生的影响，并进行比较，所述氨基糖衍生物包括但不限于葡糖胺的衍生物、半乳糖胺的衍生物、环多醇的衍生物和亚氨基环多醇的衍生物。
[0150]在充氧的溶液中，·NO分解形成NO2 -和NO3 -，如在式子(1)-(3)中所示。
2·NO+O2→2·NO2                      (1)
              H2O
·NO+·NO2→N2O3→2NO2 -               (2)
            H2O
2·NO2→N2O4→NO2 -+NO3 -                (3)
[0151]使用不连续分光光度测定可以检测这些稳定的终产物。通过观察由NO2 -和Griess试剂形成的红紫色偶氮染料，可以直接检测亚硝酸盐。另一方面，如果使用在线(in-line)低压泵送系统，则必须首先用硝酸还原酶或者镀铜镉柱将NO3 -还原为NO2 -。在别处已经详细地描述了该自动化系统(Green et al.Anal.Biochem.126：131)，但是该系统的某些方面在下面予以讨论。
[0152]在存在1％的FBS的情况下，可以将培养的细胞例如在上面的实施例1中描述的骨关节炎人关节软骨细胞，以40,000个细胞/孔铺在96孔板中。48小时后，更换培养基(该培养基不应当含有酚红，因为酚红在与Griess反应产物相同的区域发生吸收)。然后在本发明的上述氨基糖存在的情况下，用5ng/ml IL-1β刺激细胞24小时。·NO的产生将被检测为细胞培养物上清液中的NO2 -累积。
[0153]应该通过在5％磷酸中混合等体积的0.1％二盐酸萘基乙二胺(NEDD)和1％磺胺，制备新鲜的Griess试剂。硝酸还原酶(曲霉属种类)和L-谷氨酸脱氢酶(Candida utilus)是商业可得的。镉粉(100目)可以购自Aldrich(Milwaukee，WI)，并且应当如Green等中所述地进行处理，其中改动如下。将少量的镉(2-3g)在250ml锥瓶中用水清洗，以除去细粉。然后将镉用2％CuSO4·H2O洗两次。洗涤应快速进行，因为如果停留在溶液中太长时间，镉将会变为红棕色，导致还原能力降低。将镀铜镉轻轻倒空，并用水充分洗涤，然后用1％磷酸洗涤。在具有尽可能少的顶部空间的情况下将所述镀铜镉储存在1％磷酸中。
[0154]在一次性的半微量比色池中，组合下列物质：210μl细胞培养物上清液、60毫单位(milliunits)硝酸还原酶和25μm NADPH。在室温下，将样品温育30分钟，以将NO3 -还原为NO2 -，然后加入下列物质：200毫单位L-谷氨酸脱氢酶、100mM NH4Cl和4mM新鲜制备的α-酮戊二酸。然后将样品在室温下再温育10分钟，以使任何残余的NADPH被消耗，因为NADPH干扰Griess反应。然后，加入250μl Griess试剂，使总反应体积达到500μl。将样品在37℃温育5分钟。然后记录相对于空白的543mm处吸光度，空白应当含有缓冲液和Griess试剂。使用由已知浓度的NO2 -和NO3 -所产生的标准曲线，可以确定样品中的NO2 -和NO3 -的浓度。
实施例3
氨基糖对IGF-刺激的硫酸化糖胺聚糖(SGAG)合成的影响
[0155]通过类似于在别处所述(Scharstuhl et al.Ann.Rheum.Dis.61：1095)的方法，可以测定体外和体内的基础硫酸化糖胺聚糖(SGAG)合成和IGF-刺激的硫酸化糖胺聚糖(SGAG)合成。在胞外组分中可以测定35S-硫酸钠(ICN Radiochemicals，Irvine，CA)掺入SAGA的水平。这可以在本发明的氨基糖衍生物存在或不存在的情况下进行，所述氨基糖衍生物包括但不限于葡糖胺的衍生物、半乳糖胺的衍生物、环多醇的衍生物和亚氨基环多醇的衍生物。
体内SGAG合成：
[0156]可以用在补充以0.1％牛血清白蛋白的PBS中的IGF和本发明的氨基糖衍生物注射年龄为3个月至18个月的鼠的右膝关节，所述氨基糖衍生物包括但不限于葡糖胺的衍生物、半乳糖胺的衍生物、环多醇的衍生物和亚氨基环多醇的衍生物。可以在间隔日(1、3和5天)给予三次注射。二左膝关节可以被注射以在补充有0.1％牛血清白蛋白的PBS中的IGF，作为内部对照(internal control)。
[0157]在最后的注射后一天，可以离体测量SGAG的合成。处死鼠，并将具有标准量的周围组织的膝盖骨剖离，如在别处所述(van den Berg et al.Reumatol.Int.6：273)。然后用35S-硫酸盐对膝盖骨进行脉冲标记(20μCi，2小时，37℃)。然后是用生理盐水充分洗膝盖骨，并在96％的乙醇中在室温下固定24小时。之后，膝盖骨在5％甲酸中被脱石灰质，室温下进行4小时。然后，从底部的骨中剥下关节软骨，并将其溶解在60℃的Lumasolve中(Lumac，Groningen，The Netherlands)。对于每个膝盖骨，使用液体闪烁计数器分别测量35S的掺入。
体外SGAG合成：
[0158]将年龄为3到5个月或12到21个月之间的鼠处死。以标准方式解剖具有周围组织的膝盖骨，并将其放置在RPMI1640培养基中(Dutchmodification，Flowlaboratories，Irvine，UK)。将膝盖骨分为6个处理组(每组中最少六个膝盖骨)：(1)无处理，(2)IGF，(3)IGF+葡糖胺衍生物，(4)IGF+半乳糖胺衍生物，(5)IGF+环多醇衍生物，和(6)IGF+亚氨基环多醇衍生物。每24小时更换一次组织培养基。经过48小时处理之后，将膝盖骨在补充以庆大霉素(50mg/l)和2mM/L-谷氨酰胺的RPMI1640(Dutchmodification)中，在37℃和5％CO2中用20μCi放射性硫酸盐标记2小时。剩余的标记步骤如上述进行。所有吸光度和35S掺入水平可以被转化为相对于对照处理(＝100％)的百分比。通过方差分析(ANOVA)可以对结果进行统计学分析。
实施例4
[0159]氨基糖对培养的软骨细胞中IL-1诱导的IL-6和基质金属蛋白酶(MMPs)的影响
通过蛋白质ELISA测量培养的软骨细胞中的IL-6：
[0160]可以将培养的细胞，例如在上面实施例1中所述的骨关节炎人关节软骨细胞，在1％FBS存在下，以40,000个细胞/孔铺在96孔板中。48小时之后，更换培养基。然后在本发明的氨基糖衍生物存在的情况下，将所述细胞用5ng/ml IL-1刺激24小时，所述氨基糖衍生物包括但不限于葡糖胺的衍生物、半乳糖胺的衍生物、环多醇的衍生物和亚氨基环多醇的衍生物。按照供应商的方案，通过蛋白ELISA(R&D Systems，Minneapolis，MN)测量培养物上清液中的IL-6水平。在450nm处读取结果。
通过蛋白质ELISA测量培养的软骨细胞中的MMPs：
[0161]白介素1(IL1)被认为是关节疾病中最重要的分解代谢因子之一。在OA中，由软骨细胞产生大量IL1，导致软骨变性基质金属蛋白酶(MMPs)的产生。
[0162]可以将培养的细胞，例如在上面实施例1中所述的骨关节炎人关节软骨细胞，在1％FBS存在下，以40,000个细胞/孔铺在96孔板中。48小时之后，更换培养基。然后在本发明的氨基糖衍生物存在的情况下，将所述细胞用5ng/ml IL-1刺激24小时，所述氨基糖衍生物包括但不限于葡糖胺的衍生物、半乳糖胺的衍生物、环多醇的衍生物和亚氨基环多醇的衍生物。通过蛋白ELISA(AmershamBiosciences)，测量IL-1诱导的MMP-1至-13，特别感兴趣的是MMP-3和MMP-13。
其它的实施方案
[0163]在上文中讨论的所有参考文献在此被全部引入用于所有目的。尽管本发明已经参考其优选的实施方案予以特别的说明和描述，但本领域技术人员应当理解，在不背离如所附权利要求书所限定的本发明精神和范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

Claims (92)

1.治疗哺乳动物中的骨关节炎相关病症的方法，包括给予所述哺乳动物化合物，其中所述化合物进一步包括治疗上有效量的氨基糖衍生物，其中所述氨基糖衍生物选自葡糖胺的衍生物、半乳糖胺的衍生物、环多醇的衍生物、亚氨基环多醇的衍生物以及它们的药物学可接受盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述骨关节炎相关病症选自骨关节炎、类风湿性关节炎、滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨变性。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述骨关节炎相关病症是骨关节炎。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述骨关节炎相关病症是类风湿性关节炎。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述骨关节炎相关病症是滑膜炎。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述骨关节炎相关病症是软骨下骨水肿。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述骨关节炎相关病症是软骨变性。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物是葡糖胺的衍生物或其药物学可接受盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述葡糖胺的衍生物选自式V的化合物，其中：
Figure A2004800362880002C1
X是O；
R1选自：甲氧基、苄氧基、对硝基苯氧基、羟基、5-溴-4-氯-吲哚基、十四烷酰-BSA和aminitol；
R2选自：乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、氨基乙酰基和丁酰基；和
R3选自：羟基、(R)-1-羧基乙基和1-羧基乙氧基。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述葡糖胺的衍生物是N-乙酰葡糖胺的衍生物或其药物学可接受盐。
11.根据权利要求10所述方法，其中所述N-乙酰葡糖胺的衍生物选自式V的化合物，其中：
Figure A2004800362880003C1
X是O；
R1选自：甲氧基、苄氧基、对硝基苯氧基、羟基、5-溴-4-氯-吲哚基、十四烷酰-BSA和aminitol；
R2选自：乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、氨基乙酰基和丁酰基；和
R3选自：羟基、(R)-1-羧基乙基和羧基乙氧基。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物是环多醇的衍生物或其药物学可接受盐。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述环多醇的衍生物选自式V的化合物，其中：
X是CH2；
R1选自：甲氧基、苄氧基、对硝基苯氧基、羟基、5-溴-4-氯-吲哚基、十四烷酰-BSA和aminitol；
R2选自：乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、氨基乙酰基和丁酰基；和
R3选自：羟基、(R)-1-羧基乙基和1-羧基乙氧基。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物是半乳糖胺的衍生物或其药物学可接受盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述半乳糖胺的衍生物选自式VI的化合物，其中：
Figure A2004800362880004C1
X是O；
R1选自：甲氧基、苄氧基、对硝基苯氧基、羟基、5-溴-4-氯-吲哚基、十四烷酰-BSA和aminitol；
R2选自：乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、氨基乙酰基和丁酰基；和
R3选自：羟基、(R)-1-羧基乙基和1-羧基乙氧基。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物是亚氨基环多醇的衍生物或其药物学可接受盐。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述亚氨基环多醇的衍生物选自式V的化合物，其中：
Figure A2004800362880004C2
X是NH；
R1选自：甲氧基、苄氧基、对硝基苯氧基、羟基、5-溴-4-氯-吲哚基、十四烷酰-BSA和aminitol；
R2选自：乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、氨基乙酰基和丁酰基；和
R3选自：羟基、(R)-1-羧基乙基和1-羧基乙氧基。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物选自式I，其中：
Figure A2004800362880004C3
R1是：CHO、CH2OH或CO2H；
R2是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R3是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R2，R3＝O；
R4是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R5是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R4，R5＝O；
R6是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R7是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R6，R7＝O；
R8是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R9是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R8，R9＝O；以及
R10是：H、CH3、CH2OH、CH2OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2SH、CH2SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2NH2、CH2NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或CH2NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物选自式II，其中：
Figure A2004800362880005C1
X是：O、S、CH2、NH或NR20(其中R20是环状或无环烷基、芳基、杂环基团)；
Y是：O、S、CH2或NH；
R17是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R2是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R3是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R2，R3＝O；
R4是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R5是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R4，R5＝O；
R6是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R7是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R6，R7＝O；
R9是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基或杂环基团；和
R10是：H、CH3、CH2OH、CH2OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2SH、CH2SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2NH2、CH2NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或CH2NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物选自式III，其中：
Figure A2004800362880007C1
X是：O、S、CH2、NH或NR20(其中R20是环状或无环烷基、芳基、杂环基团)；
Y是：O、S、CH2或NH；
R17是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R2是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13 (其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R3是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R2，R3＝O；
R4是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13 (其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R5是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R4，R5＝O；
R7是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基或杂环基团；
R8是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R9是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基或杂环基团；和
R10是：H、CH3、CH2OH、CH2OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2SH、CH2SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2NH2、CH2NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或CH2NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物选自式IV，其中：
Figure A2004800362880008C1
Y是：O、S、CH2或NH；
R17是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13 (其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16 (其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R18是：H、O、NH或NR19(其中R19是环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或者酰基连接的环状或无环烷基、芳基或杂环基团)；
R2是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R3是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R2，R3＝O；
R4是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R5是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R4，R5＝O；
R6是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R7是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R6，R7＝O；
R8是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R9是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R8，R9＝O；和
R10是：H、CH3、CH2OH、CH2OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2SH、CH2SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2NH2、CH2NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或CH2NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)。
22.权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物进一步包括抗炎性质。
23.权利要求22所述的方法，其中所述氨基糖衍生物的所述抗炎性质是所述氨基糖衍生物干扰软骨细胞中细胞因子诱导的基因表达的结果。
24.权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物进一步包括保护软骨的性质。
25.权利要求24所述的方法，其中所述氨基糖衍生物的所述保护软骨的性质是所述氨基糖衍生物干扰软骨细胞中细胞因子诱导的基因表达的结果。
26.权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物进一步包括改进的蛋白质结合。
27.权利要求26所述的方法，其中所述蛋白质是胞内受体。
28.权利要求26所述的方法，其中所述蛋白质是胞外受体。
29.权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物进一步包括改进的软骨细胞穿透。
30.权利要求1所述的方法，其中所述所述氨基糖衍生物进一步包括增加的疏水性。
31.权利要求1所述的方法，其中所述氨基衍生物通过选自关节内给药、局部给药和肌内给药的方式被给予哺乳动物。
32.权利要求31所述的方法，其中所述氨基糖衍生物的所述给药是通过关节内给药。
33.权利要求32所述的方法，其中所述氨基糖衍生物的所述给药是作为控释制剂通过关节内给药。
34.权利要求33所述的方法，其中所述氨基糖衍生物是被包含在基质内作为控释制剂通过关节内给药而被给予。
35.权利要求32所述的方法，其中所述氨基糖衍生物的所述关节内给药导致软骨变性的阻滞。
36.权利要求32所述的方法，其中所述氨基糖衍生物的所述关节内给药导致滑膜炎症减少。
37.权利要求36所述的方法，其中所述滑膜炎症的减少发生在肉眼可见的水平。
38.权利要求36所述的方法，其中所述滑膜炎症的减少发生在显微镜可见的水平。
39.权利要求31所述的方法，其中所述氨基糖衍生物的所述给药是通过局部给药。
40.权利要求31所述的方法，其中所述氨基糖衍生物的所述给药是通过肌内给药。
41.权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物与抗炎药联合进行给药。
42.权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物与氨基己糖苷酶抑制剂联合进行给药。
43.权利要求1所述的方法，其中治疗所述状况的所述方法选自治疗所述状况、预防所述状况和减轻所述状况的严重程度。
44.权利要求43所述的方法，其中治疗所述状况的所述方法由治疗所述状况组成。
45.权利要求43所述的方法，其中治疗所述状况的所述方法由预防所述状况组成。
46.权利要求43所述的方法，其中治疗所述状况的所述方法由减轻所述状况的严重程度组成。
47.用于治疗骨关节炎相关病症的制剂，其包括化合物，其中所述化合物进一步包括治疗上有效量的氨基糖衍生物，其中所述氨基糖衍生物选自葡糖胺的衍生物、半乳糖胺的衍生物、环多醇的衍生物、亚氨基环多醇的衍生物以及它们的药物学可接受盐。
48.根据权利要求47所述的制剂，其中所述骨关节炎相关病症选自骨关节炎、类风湿性关节炎、滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨变性。
49.根据权利要求48所述的制剂，其中所述骨关节炎相关病症是骨关节炎。
50.根据权利要求48所述的制剂，其中所述骨关节炎相关病症是类风湿性关节炎。
51.根据权利要求48所述的制剂，其中所述骨关节炎相关病症是滑膜炎。
52.根据权利要求48所述的制剂，其中所述骨关节炎相关病症是软骨下骨水肿。
53.根据权利要求48所述的制剂，其中所述骨关节炎相关病症是软骨变性。
54.根据权利要求47所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物是葡糖胺的衍生物或其药物学可接受盐。
55.根据权利要求54所述的制剂，其中所述葡糖胺的衍生物选自式V的化合物，其中：
Figure A2004800362880012C1
X是O；
R1选自：甲氧基、苄氧基、对硝基苯氧基、羟基、5-溴-4-氯-吲哚基、十四烷酰-BSA和aminitol；
R2选自：乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、氨基乙酰基和丁酰基；和
R3选自：羟基、(R)-1-羧基乙基和1-羧基乙氧基。
56.根据权利要求54所述的制剂，其中所述葡糖胺的衍生物是N-乙酰葡糖胺的衍生物或其药物学可接受盐。
57.根据权利要求56所述的制剂，其中所述N-乙酰葡糖胺的衍生物选自式V的化合物，其中：
Figure A2004800362880012C2
X是O；
R1选自：甲氧基、苄氧基、对硝基苯氧基、羟基、5-溴-4-氯-吲哚基、十四烷酰-BSA和aminitol；
R2选自：乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、氨基乙酰基和丁酰基；和
R3选自：羟基、(R)-1-羧基乙基和羧基乙氧基。
58.根据权利要求47所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物是环多醇的衍生物或其药物学可接受盐。
59.根据权利要求58所述的制剂，其中所述环多醇的衍生物选自式V的化合物，其中：
Figure A2004800362880013C1
X是CH2；
R1选自：甲氧基、苄氧基、对硝基苯氧基、羟基、5-溴-4-氯-吲哚基、十四烷酰-BSA和aminitol；
R2选自：乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、氨基乙酰基和丁酰基；和
R3选自：羟基、(R)-1-羧基乙基和1-羧基乙氧基。
60.根据权利要求47所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物是半乳糖胺的衍生物或其药物学可接受盐。
61.根据权利要求60所述的制剂，其中所述半乳糖胺的衍生物选自式VI的化合物，其中：
Figure A2004800362880013C2
X是O；
R1选自：甲氧基、苄氧基、对硝基苯氧基、羟基、5-溴-4-氯-吲哚基、十四烷酰-BSA和aminitol；
R2选自乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、氨基乙酰基和丁酰基；和
R3选自：羟基、(R)-1-羧基乙基和1-羧基乙氧基。
62.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖衍生物是亚氨基环多醇的衍生物或其药物学可接受盐。
63.根据权利要求12所述的方法，其中所述亚氨基环多醇的衍生物选自式V的化合物，其中：
Figure A2004800362880014C1
X是NH；
R1选自：甲氧基、苄氧基、对硝基苯氧基、羟基、5-溴-4-氯-吲哚基、十四烷酰-BSA和aminitol；
R2选自：乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、氨基乙酰基和丁酰基；和
R3选自：羟基、(R)-1-羧基乙基和1-羧基乙氧基。
64.根据权利要求47所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物选自式I，其中：
Figure A2004800362880014C2
R1是：CHO、CH2OH或CO2H；
R2是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R3是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R2，R3＝O；
R4是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R5是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R4，R5＝O；
R6是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R7是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R6，R7＝O；
R8是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R9是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R8，R9＝O；和
R10是：H、CH3、CH2OH、CH2OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2SH、CH2SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2NH2、CH2NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或CH2NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)。
65.根据权利要求47所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物选自式II，其中：
Figure A2004800362880015C1
X是：O、S、CH2、NH或NR20(其中R20是环状或无环烷基、芳基、杂环基团)；
Y是：O、S、CH2或NH；
R17是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R2是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R3是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R2，R3＝O；
R4是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R5是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R4，R5＝O；
R6是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R7是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R6，R7＝O；
R9是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基或杂环基团；和
R10是：H、CH3、CH2OH、CH2OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2SH、CH2SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2NH2、CH2NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或CH2NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)。
66.根据权利要求47所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物选自式III，其中：
Figure A2004800362880016C1
X是：O、S、CH2、NH或NR20(其中R20是环状或无环烷基、芳基、杂环基团)；
Y是：O、S、CH2或NH；
R17是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R2是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R3是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R2，R3＝O；
R4是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16 (其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R5是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R4，R5＝O；
R7是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基或杂环基团；
R8是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13 (其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16 (其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；和
R9是：H、C-连接的环状或无环烷基、芳基或杂环基团；和
R10是：H、CH3、CH2OH、CH2OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2SH、CH2SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2NH2、CH2NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或CH2NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)。
67.根据权利要求47所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物选自式IV，其中：
Figure A2004800362880017C1
Y是：O、S、CH2或NH；
R17是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R18是：H、O、NH或NR19(其中R19是环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或者酰基连接的环状或无环烷基、芳基或杂环基团)；
R2是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R3是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R2，R3＝O；
R4是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R5是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R4，R5＝O；
R6是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R7是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R6，R7＝O；
R8是：H、OH、OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、Cl、Br、F、SH、SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、NH2、NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)；
R9是：H，C-连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团，或R8，R9＝O；和
R10是：H、CH3、CH2OH、CH2OR11(其中R11是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2OCOR12(其中R12是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2SH、CH2SR13(其中R13是醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)、CH2NH2、CH2NR14R15(其中R14或R15是H或醚键连接的环状或无环烷基、芳基、杂环基团)或CH2NHCOR16(其中R16是环状或无环烷基、芳基、杂环或氨基酸衍生物)。
68.权利要求47所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物进一步包括抗炎性质。
69.权利要求68所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物的所述抗炎性质是所述氨基糖干扰软骨细胞中细胞因子诱导的基因表达的结果。
70.权利要求47所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物进一步包括保护软骨的性质。
71.权利要求70所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物的所述保护软骨的性质是所述氨基糖干扰软骨细胞中细胞因子诱导的基因表达的结果。
72.权利要求47所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物进一步包括改进的蛋白质结合。
73.权利要求72所述的制剂，其中所述蛋白质是胞内受体。
74.权利要求72所述的制剂，其中所述蛋白质是胞外受体。
75.权利要求47所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物进一步包括改进的软骨细胞穿透。
76.权利要求47所述的制剂，其中所述所述氨基糖衍生物进一步包括增加的疏水性。
77.权利要求47所述的制剂，其中所述氨基衍生物通过选自关节内给药、局部给药和肌内给药的方式被给予哺乳动物。
78.权利要求77所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物的所述给药是通过关节内给药。
79.权利要求78所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物的所述给药是作为控释制剂通过关节内给药。
80.权利要求79所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物是被包含在基质内作为控释制剂通过关节内给药而被给予。
81.权利要求78所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物的所述关节内给药导致软骨变性的阻滞。
82.权利要求78所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物的所述关节内给药导致滑膜炎症减少。
83.权利要求82所述的制剂，其中所述滑膜炎症的减少发生在肉眼可见的水平。
84.权利要求82所述的制剂，其中所述滑膜炎症的减少发生在显微镜可见的水平。
85.权利要求77所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物的所述给药是通过局部给药。
86.权利要求77所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物的所述给药是通过肌内给药。
87.权利要求47所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物与抗炎药联合进行给药。
88.权利要求47所述的制剂，其中所述氨基糖衍生物与氨基己糖苷酶抑制剂联合进行给药。
89.权利要求47所述的制剂，其中所述骨关节炎相关病症的所述治疗选自治疗所述骨关节炎相关病症、预防所述骨关节炎相关病症和减轻所述骨关节炎相关病症的严重程度。
90.权利要求89所述的制剂，其中所述治疗由治疗所述骨关节炎相关病症组成。
91.权利要求89所述的制剂，其中所述治疗由预防所述骨关节炎相关病症组成。
92.权利要求89所述的制剂，其中所述治疗由减轻所述骨关节炎相关病症的严重程度组成。
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