CN101137672A - 前列腺癌的诊断 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于诊断前列腺癌、辨别前列腺癌以区分于其它前列腺并发症的方法；和所述方法的应用；以及淋巴结转移的诊断与监测；术后检查；和放射治疗、抑制细胞生长和雄激素治疗期间或之后的检查。该方法包括注射示踪标记的PSA或hK2特异抗体；借助于显像方法对产生PSA或hK2的组织进行显像；以及通过显像的差异诊断前列腺癌。

Description

前列腺癌的诊断
技术领域
本发明一般是关于抗体领域、用于诊断方法的抗体、以及诊断和区分前列腺癌与其它前列腺并发症如良性前列腺增生和前列腺炎的诊断方法。更确切地说，本发明是关于上述方法的应用。
背景技术
前列腺癌是目前男性中最常见的癌症类型。前列腺是男性的一种胡桃大小的腺体，产生精液中的一种液体成分。前列腺具有两个或两个以上的被组织外层包裹的腺叶(lobe)或切片(section)。前列腺位于直肠的前方，膀胱的下方，围绕着尿道。
前列腺癌在欧洲西北部和美国的发病率最高。该肿瘤的生长通常是一个长期的过程。前列腺癌通常是一种温和类型的癌症。事实上，大多数确诊患有前列腺癌的人能够活下来，仅有少数人患上更急类型的前列腺癌，其在早期就已经转移。这种类型的前列腺癌只有在早期作出诊断，在肿瘤扩散到囊外组织之前，才能被治愈。
最常见的前列腺问题不是前列腺癌，而是称为前列腺炎的前列腺炎症或感染，以及前列腺肥大(良性前列腺增生或BPH)。
通常不同的前列腺问题具有相似排尿的症状，例如尿频和尿急。也有人在前列腺癌的早期根本没有任何症状。这种混乱的症状致使全面的医学检查和测试显得非常重要。
现今可以通过测定病人血液中前列腺特异性抗原(PSA)的浓度而进行前列腺癌的诊断和监测。如果PSA的浓度在几个不同时间点的连续测量中显著地升高，估计有患前列腺癌的可能性。在该时间点的活组织检查可以用来检查前列腺癌。
PSA是一种由237个氨基酸的单链构成的蛋白质，该蛋白质在前列腺分泌细胞中产生。这种分泌细胞在整个前列腺中都可以发现。PSA是开展良好的并进行了透彻研究的与前列腺癌相关的标签。与健康细胞相比，PSA的产量在恶化细胞中较低，在增生细胞中较高。因此这与前列腺癌患者血液中PSA浓度较高的事实相矛盾。然而，一种解释可能是恶化细胞具有恶化的细胞结构，因此渗透出更多的PSA。
良性前列腺增生(BPH)的患者血液中也具有升高的PSA浓度。BPH患者血液中PSA浓度的升高与前列腺的体积的增加成正比。前列腺炎和前列腺损伤的患者血液中也具有升高的PSA浓度。
在不同的前列腺并发症的诊断和监测中存在问题。不通过前列腺的活组织检查就不可能辨别不同的并发症。活组织检查是一种外科手术方法，会引起疼痛和不适。等待活组织检查的病人在外科手术前可能产生焦虑，因此病人通常在外科手术前不得不服用某种抗焦虑药。活组织检查的其它问题有：未取到肿瘤导致错误的诊断；感染的危险；活组织检查后PSA浓度的升高，这是由于细胞结构受损，因此PSA的渗透性升高；以及形成伤疤，这会造成前列腺组织的结构改变，给将来的活组织检查带来困难。活组织检查的再一个问题是短暂的血尿症(尿中带血)及需要使用抗凝血剂。
另一种可适用于诊断前列腺异常的重要丝氨酸蛋白酶是人类腺体激肽释放酶2(hK2)。编码hK2的基因与编码PSA的基因都位于19号染色体上。正像PSA一样，hK2主要在前列腺组织中表达。hK2有关的免疫组织化学研究表明hK2的表达与分化水平有关。这意味着hK2在低分化的组织中表达量较高，例如患前列腺癌组织；在高分化的组织中表达量较低，例如患BPH组织。
当今，正电子发射断层显像(PET)被用作放射诊断方法以检测和评估肿瘤形成。PET利用了恶化组织中糖基化水平的升高。放射性标记的葡萄糖类似物被注射至静脉中。其后，检测伽马射线来确定葡萄糖的消耗量。含有高水平消耗葡萄糖的细胞的区域可视作高消糖区。可以通过添置通过断层显像生成的显像屏(picture screen)创造三维显像。该技术可以结合计算机化断层显像(CT)或者核磁共振断层显像(MRT)获得衰减结构的准确解剖位置。
因此，需要一种新的诊断方法来确定和区分前列腺癌与其它前列腺并发症，例如，前列腺炎和良性前列腺增生。
因此，改进的用于确定和辨别前列腺癌的诊断方法将是有益的，尤其是一种能够区分前列腺癌与其它前列腺并发症，例如，前列腺炎和良性前列腺增生的方法将是有益的；该诊断方法也可以用于转移的研究，例如，淋巴结转移；术后检查；以及放射治疗、抑制细胞生长和雄激素治疗期间或之后的检查，所述方法消除了上述活组织检查的缺陷。
发明内容
因此，本发明优选为根据权利要求书提供一种诊断方法，试图减轻、减弱或消除一种或多种上述确定的现有技术中的单一的或任意组合的缺陷和不足，以及解决至少上述问题。
根据本发明的一方面，提供了抗体和用于显像方法和诊断方法的抗体，该抗体能够显像、诊断和辨别前列腺癌，以区别于其它前列腺并发症，例如，前列腺炎和良性前列腺增生。
根据本发明的一方面，提供了一种诊断方法，该方法能够诊断和辨别前列腺癌，以区别于其它前列腺并发症，例如，前列腺炎和良性前列腺增生，该方法包括通过示踪标记的PSA和hK2的特异性抗体，使产生PSA和/或hK2的组织显像。
根据本发明的另一方面，提供了一种诊断方法，该方法可以用于研究转移，例如，淋巴结转移。
根据本发明的另一方面，提供了一种诊断方法，该方法可以在放射治疗、抑制细胞生长和雄激素治疗期间或之后进行检查。
根据本发明的另一方面，提供了对PSA和/或hK2特异的示踪标记抗体，该标记的抗体用于显像产生PSA和/或hK2的组织。
根据本发明的另一方面，提供了所述方法的应用。
根据本发明的诊断方法具有好于现有技术的优点，它能用于诊断前列腺癌并区别前列腺癌与其它前列腺并发症，例如，良性前列腺增生和前列腺炎，同时消除了活组织检查的上述缺陷，所述诊断方法也可以用于转移的研究，例如，淋巴结转移；术后检查；以及放射治疗、抑制细胞生长和雄激素治疗期间或之后的检查。
附图说明
通过以下本发明实施方式的描述，并参考附图对本发明的这些和其它方面、以及特征和优点进行阐述和说明，在附图中：
图1为癌化的前列腺中产生PSA的组织和产生hK2的组织显像的结合示意图；
图2为未癌化的前列腺中产生PSA的组织和产生hK2的组织显像的结合示意图；
图3为癌化的前列腺中只产生PSA的组织的显像的示意图；和
图4为癌化的前列腺中只产生PSA的组织的显像的示意图。
具体实施方式
下面的描述集中在应用于前列腺癌诊断方法的本发明实施方式。然而，应该理解为本发明并不限于这种应用，可以应用到许多其它的医学检查和诊断研究，例如，包括为淋巴结转移研究；术后检查；以及放射治疗、抑制细胞生长和雄激素治疗期间或之后的检查。关于转移的诊断研究，在淋巴结和淋巴管中的转移由于PSA和hK2经过这些区域而可见。
本发明的一实施方式中，将示踪标记的对PSA的特异抗体注射入体内，例如，静脉。然后，在PSA的情形下，对PSA特异的示踪标记抗体与产生相应抗原的组织结合。与示范标记的PSA特异抗体结合的生物结构通过合适的放射显像方法显像，例如，PET扫描或者其它利用示踪标记的显像方法。
其后，示踪标记对hK2特异的抗体。然后静脉注射这些抗体。这些示踪标记的对hK2特异的抗体与产生相应抗原的组织结合。与标记的hK2特异抗体结合的生物结构可以通过合适的放射显像方法显像，例如，PET扫描或者其它利用示踪标记的显像方法。
在另一实施方式中，顺序可以反过来，即，在产生hK2的组织显像前，显像产生PSA的组织。
在本发明的另一实施方式中，可以通过其它方式将所述示踪标记的抗体注射入血流或淋巴系统中，例如动脉灌注等。
衰减变化与PSA和hK2的产量和浓度直接相关。随后，这些变化可用于获得诊断信息。
将通过上述放射显像方法获得的PSA同hK2抗体结合物的可视显像结合起来。通过衰减，可能直接鉴定所检查的组织是否产生PSA，是否产生hK2，或两者都有产生。关于这种鉴定，可能将辨别前列腺癌，以区别于其它前列腺病变，例如，良性前列腺增生和前列腺炎。
根据图1，在一个实施例中，产生PSA的组织显像显示，前列腺的A部位的PSA产量比B部位高。将此显像和显示A部位的hK2产量比B部位低的产生hK2的组织显像结合起来，医师将能够确定前列腺癌在B部位。
根据图2，在另一个实例中，产生PSA的组织显像显示前列腺具有均匀的且相对较高的PSA产量。当此显像与前列腺中hK2产量均匀且较低的产生hK2的组织显像结合起来时，医师将能够确定无前列腺癌。
在本发明的另一实施方式中，产生PSA的组织的显像或产生hK2的组织的显像可分别用于显像前列腺中PSA和hK2的产量差异。该实施方式显示与进行两次抗体静脉注射和进行两次前列腺的显像相比，具有节省时间的优点。然而，将产生PSA的组织的显像与产生hK2的组织的显像结合起来，由于获得了两个与抗原产量有关的可能病变的指标，将会呈现更可靠的关于前列腺癌和其它前列腺病变的诊断和辩别，例如，良性前列腺增生和前列腺炎。
根据图3，在仅借助于对PSA特异的示踪标记抗体的显像实例中，前列腺的C部位的PSA产量比D部位高。由于D部位的PSA的产量与C部位有差异，医师将能够确定前列腺癌位于D部位。
根据图4，在仅借助于对hK2特异的示踪标记抗体的显像实例中，前列腺的E部位的hK2产量比F部位低。由于F部位的PSA的产量与E部位有差异，医师将能够确定前列腺癌位于F部位。
根据本发明实施方式的显像方法能够反映出PSA和hK2的产量。这些方法是为了显现恶化和未恶化的病理生物学状况、解剖学特性、肿瘤大小和恶化程度。根据以上所述，可以进行关于转移和淋巴结的检查。
在另一实施方式中，放射导向手术(RGS)可用于鉴定在手术期间或之前通过示踪标记的PSA和/或hK2-抗体。在该实施方式中，首先注射示踪标记抗体，例如PSA和/或hK2-抗体。然后，在手术中或之前，通过伽马检测设备，RGS可用于鉴定产生PSA/hK2的组织。RGS为本领域技术人员所公知的手术技术，能够使外科医生识别出用放射性核素“标记”的组织。
在本发明的另一实施方式中，根据上述得到的显像可以与其它放射显像方法相结合，例如，计算机化断层显像(CT)、计算机化轴向断层显像(CAT)、以及核磁共振断层显像(MRT)。
术语PSA是指包括各种已知形式的PSA，例如游离PSA、前体形式的PSA、内部有缺失形式的PSA、低分子量游离PSA、标准分子量游离PSA、无活性成熟体PSA(inactive mature PSA)、截短形式的PSA、PSA的糖基化修饰体、BPSA、无活性前体-PSA、和各种PSA复合物，例如，与α1-抗糜蛋白酶(ACT)、α1-蛋白酶抑制剂(API)和α2-巨球蛋白(AMG)相结合的PSA。
与BPH组织分泌的PSA相比，癌细胞分泌的PSA处于更活跃的阶段。细胞外流动的PSA可被蛋白酶水解降解，导致活性和复合体形式的丧失。
因此，与PSA结合或复合的标记化合物或复合物也在本发明的范围内，例如，ACT、API和AMG。
术语hK2是指包括hK2的所有同质异构形式的Kk2，和与hK2复合的任何分子或蛋白质。多数精液中发现的hK2为无活性的并且与蛋白C抑制剂(PCI)复合在一起。hK2也可能与其它细胞外的蛋白酶抑制剂形成复合物。体外研究表明hK2可以与α2-抗纤溶酶(AP)、ACT、AMG、抗凝血酶III(ATIII)、C1灭活剂(C1-inactivator)和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)相结合。
因此，与hK2结合或复合的标记化合物、分子、蛋白质或者任何复合物也在本发明的范围内，例如，PCI、α2-抗纤溶酶(α2-AP)、ACT、AMG、抗凝血酶III(AT III)、C1灭活剂(C1-inactivator)和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)。
术语“示踪标记”是指包括所有可以与PSA或hK2结合的放射性同位素或同类物；和通过正电子照相机如伽马正电子照相机，或者其它放射显像技术能够用于检测的放射性同位素或同类物。锝99m是一个示踪标记的例子，但使用其它能够满足对PSA和hK2特异抗体进行标记要求的其它合适的示踪标记也在本发明的范围内。
术语“抗体”是指包括人类和非人类的抗体，例如，与PSA相关的4D4、5C3、241、2E9、H117和5A10、或者它们的片段；和与hK2相关的11B6和7G1、或者它们的片段。当然使用其它能够满足PSA和hK2特异抗体要求的其它合适的抗体也在本发明的范围内。
在本发明的另一实施方式中，在待显像组织或器官的附近进行示踪标记抗体的注射。该实施方式具有将示踪标记抗体一定程度集中在待显像区域的优点。更多的示踪标记抗体可出现在感兴趣的区域。
本发明能够以任何合适的方式来实施。然而，优选情况下，实施本发明作为前列腺癌的诊断方法，以及区分前列腺癌与其它前列腺并发症的方法，例如，良性前列腺增生和前列腺炎。例如，关于显像的临床领域应用可以为前列腺癌与其它前列腺并发症如良性前列腺增生和前列腺炎的鉴定和监测，以及关于转移和治疗的检查。本发明也可以用于其它泌尿科临床应用，例如淋巴结转移治疗、放射治疗、抑制细胞生长和雄激素治疗的过程中或之后，主要治疗和治疗查验的术后评价。本发明实施方式的成分和组分可以按照实际情况、依功能和符合逻辑的进行实施。事实上，可以通过单个组合(unit)、多个组合或者作为其它功能组合的一部分的形式实现功能。例如可以通过单个组合实施本发明，或者可以按照实际情况和依功能选用不同的组合。
尽管参考具体实施方式对本发明进行了上述描述，但是并不受限于此处的具体方式。更合适地，本发明仅通过权力要求进行限定，上述具体实施方式外的其它实施方式也在所附权利要求的范围之内。
权力要求中，所述术语“含有”、“包括”不排除其它成分或步骤的存在。另外，尽管实施方式是单独列出的，但是可以通过列举单一组分或处理设备来实施多种方式、成分或方法步骤。另外，尽管在各权利要求中可能包含了单个特征，但是这些特征可能更好地组合，包含在不同的权利要求中，并不意味着这些特征的组合不可行以及/或者没有优点。另外，单数并不排除复数的情况。术语“一种”、“第一”、“第二”等不排除多种的情况。权利要求中使用的参照标记只是作为阐明的例子，不应认为以任何方式限制权利要求的范围。

Claims (24)

1.一种示踪标记的PSA或hK2特异抗体。
2.根据权利要求1所述的示踪标记的PSA或hK2特异抗体，其中，所述抗体选自由与PSA相关的4D4、5C3、241、2E9、H117和5A10，或者它们的片段；以及与hK2相关的11B6和7G1，或者它们的片段所组成的组中。
3.根据权利要求1或2所述的示踪标记的PSA或hK2特异抗体，其中，所述PSA或hK2特异抗体通过锝-99m进行示踪标记。
4.一种用于诊断前列腺癌的试剂盒，该试剂盒包括示踪标记的PSA或hK2特异抗体，该抗体能够注入体内。
5.根据权利要求4所述的试剂盒，该试剂盒包括示踪标记的PSA和hK2特异抗体，该抗体能够注入体内。
6.根据权利要求4或5所述的试剂盒，其中，所述抗体选自由与PSA相关的4D4、5C3、241、2E9、H117和5A10，或者它们的片段；以及与hK2相关的11B6和7G1，或者它们的片段所组成的组中。
7.根据权利要求4、5或6所述的试剂盒，其中，所述PSA或hK2特异抗体通过锝-99m进行示踪标记。
8.一种用于对产生PSA或hK2的组织进行显像的示踪标记的PSA或hK2特异抗体。
9.一种用于诊断前列腺癌的示踪标记的PSA或hK2特异抗体。
10.一种示踪标记的PSA或hK2特异抗体在诊断前列腺癌的试剂盒中的应用。
11.一种用于诊断前列腺癌并区分前列腺癌和其它前列腺并发症的方法，所述方法包括以下步骤：
向体内注射示踪标记的PSA或hK2特异抗体；
借助于显像方法对产生PSA或hK2的组织进行显像；和
通过显像的差异，诊断所述体内的前列腺癌。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述诊断是通过产生PSA的组织的显像的差异而获得的。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述诊断是通过产生hK2的组织的显像的差异而获得的。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，将PSA显像和hK2显像相结合，通过产生PSA和hK2的组织的显像的差异进行所述诊断。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，在所述hK2显像之前，进行所述PSA显像。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，在所述PSA显像之前，进行所述hK2显像。
17.根据权利要求11所述的方法，其中，所述显像为包括PET扫描在内的放射显像。
18.根据权利要求11所述的方法，其中，所述示踪标记的PSA抗体与抗原相结合，该抗原选自由游离PSA、前体形式的PSA、内部缺失形式的PSA、低分子量游离PSA、标准分子量游离PSA、无活性成熟体PSA、截短形式的PSA、PSA的糖基化修饰体、BPSA、无活性前体-PSA，以及包括与α1-抗糜蛋白酶、α1-蛋白酶抑制剂和α2-巨球蛋白相结合的PSA在内的PSA复合物所组成的组中。
19.根据权利要求11所述的方法，其中，所述示踪标记的hK2抗体与抗原相结合，该抗原选自由hK2的所有同质异构体和与hK2复合或结合的分子或蛋白质所组成的组中，所述与hK2复合或结合的分子或蛋白质选自由蛋白C抑制剂或包括α2-抗纤溶酶、ACT、AMG、抗凝血酶III、C1-灭活剂和纤溶酶原激活物抑制剂-1在内的其它细胞外蛋白酶抑制剂所组成的组中。
20.根据权利要求11所述的方法，其中，所述抗体为人类抗体。
21.根据权利要求11所述的方法，其中，所述抗体选自由与PSA相关的4D4、5C3、241、2E9、H117和5A10，或者它们的片段；以及与hK2相关的11B6和7G1，或者它们的片段所组成的组中。
22.根据权利要求11所述的方法，其中，所述示踪标记为锝-99m。
23.根据权利要求11所述的方法，其中，所述方法与包括计算机化断层显像、计算机化轴向断层显像或核磁共振断层显像在内的其它放射显像方法相结合。
24.一种用于淋巴结转移的检查或监测，术后检查，以及放射治疗、抑制细胞生长和雄激素治疗期间或之后的检查的方法，所述方法包括以下步骤：
注射示踪标记的PSA或hK2特异抗体；
借助于包括PET-扫描在内的显像方法对产生PSA或hK2的组织进行显像；和
通过显像的差异诊断前列腺癌。
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