CN101133018A - 甘氨酸转运抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物或其盐或溶剂合物，它们在制备用于治疗神经病学和神经精神病学障碍，特别是精神病、痴呆或注意力缺陷障碍的药物中的用途。本发明还包括制备这些化合物及其药物制剂的方法。
Description
本发明涉及抑制甘氨酸转运蛋白的化合物，它们在制备用于治疗神经病学和神经精神病学疾病，特别是精神病、痴呆或注意力缺陷障碍的药物中的用途。本发明还包括制备这些化合物及其药物制剂的方法。
分子克隆显示在哺乳动物脑中存在两种类型的甘氨酸转运蛋白，称为GlyT1和GlyT2。GlyT1主要在前脑中找到，它的分布相当于谷氨酸能途径和NMDA受体的分布(Smith等，Neuron，8，1992：927-935)。分子克隆进一步显示，GlyT1存在三种变体，称为GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c(Kim等，Molecular Pharmacology，45，1994：608-617)，其每个在脑和外周组织中表现出独特的分布。所述的变体通过差别剪接和外显子使用而产生，并且在它们的N-末端区域不同。相反，GlyT2主要在脑干和脊髓中找到，并且它的分布密切地相应于士的宁敏感的甘氨酸受体的分布(Liu等，J.Biological Chemistry，268，1993：22802-22808；Jursky和Nelson，J.Neurochemistry，64，1995：1026-1033)。和由GlyT1介导的甘氨酸转运情况一样，由GlyT2介导的甘氨酸转运的另一个显著特点是它不被肌氨酸抑制。这些数据与所述的观点一致，即通过调节甘氨酸、GlyT1和GlyT2的突触水平，分别选择性地影响NMDA受体和士的宁敏感的甘氨酸受体的活性。
NMDA受体与记忆和学习非常有关(Rison和Staunton，Neurosci. Biobehav.Rev.， 19 533-552(1995)；Danysz等，Behavioral Pharmacol.，6455-474(1995))；以及，此外，NMDA介导的神经传递减少功能看起来是潜在的，或促进精神分裂症的症状(Olney和Farber，Archives General Psychiatry，52，998-1007(1996)。因此，抑制GlyT1并由此增加NMDA受体的甘氨酸活性的试剂可以用作新的抗精神病药和抗痴呆药，并且治疗认识过程受到损伤的其它疾病，如注意力缺陷障碍和器质性脑病综合征。反之，NMDA受体的过度激活已经牵连到许多疾病，特别是与中风有关的神经元死亡和可能地神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、多发性脑梗死性痴呆、AIDS痴呆、亨廷顿氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症或出现神经元细胞死亡的其它病症，如中风或头部创伤。Coyle&Puttfarcken，Science， 262，689-695(1993)；Lipton和Rosenberg，New Engl.J.of Medicine，330，613-622(1993)；Choi，Neuron，1，623-634(1988)。因此，增加GlyT1活性的药理学药剂将减少NMDA受体的甘氨酸-激活，其活性可以用于治疗这些及相关的疾病。类似地，直接阻滞NMDA受体的甘氨酸部位的药物可以用于治疗这些及相关疾病。
甘氨酸转运抑制剂已经是本领域已知的，例如在公开的国际专利申请WO03/055478(SmithKline Beecham)中公开的那些。
然而，仍然需要识别可以抑制GlyT1转运蛋白的其它化合物，包括抑制GlyT1转运蛋白选择性超过抑制GlyT2转运蛋白的那些化合物。
现已发现，一类新的化合物抑制GlyT1转运蛋白，并因此用于治疗某些神经病学和神经精神病学病症，包括精神分裂症。
因此，在第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其盐或溶剂合物：
其中
Z1选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷基亚磺酰基(sulfoxy)、C1-4烷基磺酰基、溴和氯；
Z2选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；
Z3选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
Z4选自氢、卤素、C1-3烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；
Z5选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；
其中如果Z1-Z5中多于一个是甲氧基，那么仅Z1和Z5是甲氧基；
R3和R4独立地选自氢和任选被一个或多个基团Y取代的C1-4烷基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选被基团Y′取代的饱和或部分不饱和的4-、5-、6-或7-员碳环；
Y选自C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷氧基和C3-5环烷基；
Y′选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-4烷氧基、C3-5环烷基和C5-10芳基，或Y’在4-、5-、6-或7-员碳环上的两个原子之间形成-CH2-或-CH2-CH2-桥；
R5和R6独立地是任选被一个或多个基团X取代的C1-4烷基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个基团X’取代的饱和的5-或6-员碳环，在R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-员饱和碳环的情况中，该环可以任选进一步包含选自O、N和S(O)m的额外杂原子基团；其中m＝0、1或2。
X选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基；和
X′选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基；
其中R3、R4、R5和R6不全部同时是未取代的甲基；
条件是
-当同时Z1是丙氧基，Z3是氯，Z2＝Z4＝Z5＝H，以及R5和R6两个都是甲基时，那么R3和R4与它们所连接的氮原子一起不形成2-甲基吡咯烷基；
-当同时Z1是甲基，Z3是甲氧基，Z2＝Z4＝Z5＝H，以及R5和R6两个都是甲基时，那么R3和R4与它们所连接的氮原子一起不形成吡咯烷基。
在此所使用的术语″烷基″是指全部异构形式的直链或支链烷基。C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在此所使用的术语″环烷基″是指非芳香族环状饱和烃环。C3-6环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在此所使用的术语″烷氧基″是指基团-O-烷基，其中烷基如上所定义。术语″甲氧基″是指基团-O-甲基。
在此所使用的术语″烷硫基″是指基团-S-烷基，其中烷基如上所定义。术语″甲硫基″是指基团-S-甲基。
在此所使用的术语″烷基亚磺酰基″是指基团-S(O)-烷基，其中烷基如上所定义。
在此所使用的术语″烷基磺酰基″是指基团-S(O)2-烷基，其中烷基如上所定义。
在此所使用的术语″C5-10芳基″是指5-或6-员单环芳香族基团或8-至10-员的双环芳香族基团。C5-10芳基的实例包括苯基、茚基、薁基和萘基。
在此所使用的术语″卤素″及其缩写″hal″是指氟、氯、溴或碘。
在此所使用的术语″卤代烷基″是指如上所定义的烷基，其被任何数目的氟、氯、溴或碘原子(包括这些原子的混合情况)取代。卤代烷基例如可以含有1、2或3个卤原子。例如，卤代烷基可以是全部的氢原子被卤原子取代。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
在此所使用的术语″盐″是指由无机或有机酸或碱制得的本发明化合物的任何盐、季铵盐以及内盐。生理学上可接受的盐特别适合于医学应用，因为它们具有比母体化合物更大的水溶性。这些盐必须无疑地具有生理学上可接受的阴离子或阳离子。本发明的化合物的合适地生理学上可接受的盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、羟乙酸、葡萄糖酸、马来酸、琥珀酸、樟脑磺酸、异硫羰酸(isothionic acid)、粘酸、龙胆酸、异烟酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸、藻酸、半乳糖醛酸和芳基磺酸，例如苯磺酸和对甲苯磺酸；与碱金属和碱土金属以及有机碱形成的碱加成盐，所述有机碱如N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因；以及内盐。具有非生理学上可接受的阴离子或阳离子的盐在本发明的范围之内，它们可以作为中间体用于制备生理学上可接受的盐和/或用于非治疗情况，例如体外。所述的盐可以具有任何合适的化学计量。例如，盐可以具有1∶1或2∶1的化学计量。非整数化学计量比也是可能的。
在此所使用的术语“溶剂合物”是指通过溶质(在本发明中，式(I)的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的络合物。对本发明来说，这些溶剂不会干涉该溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括，但不局限于，水、甲醇、乙醇和乙酸。优选地，所使用的溶剂是一种药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的实例包括，水、乙醇和乙酸。最优选地，所使用的溶剂是水。
在一种实施方案中，R3和R4两个同时都是相同的C1-4烷基、相同的被一个或多个基团Y取代的C1-4烷基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选被基团Y′取代的饱和的5-或6-员碳环。
在一种实施方案中，R3和R4两个都是C1-4烷基，例如甲基或乙基，例如甲基。
Y例如可以选自C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基。在一种实施方案中，Y选自C1-4烷氧基、C5-10芳基。
Y′例如可以选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基。在一种实施方案中，Y′选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C5-10芳基。
在一种实施方案中，R3和R4独立地选自氢、任选被基团Y取代的甲基和乙基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选被基团Y′取代的饱和或部分不饱和(例如饱和的)4-、5-、6-或7-员碳环。
在另一种实施方案中，R3和R4选自任选被基团Y取代的甲基和乙基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选被基团Y′取代的饱和的4-、5-或6-员碳环。例如，R3和R4两个都是未取代的甲基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5-或6-员碳环。
Y例如可以选自C1-4烷氧基、羟基和C3-5环烷基。
Y′例如可以选自卤素和C1-4烷基或Y′可以在5-或6-员碳环上的两个原子之间形式-CH2-桥。
在一种实施方案中，R5和R6两个同时都是相同的C1-4烷基、被一个或多个基团X取代的相同的C1-4烷基，或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选被基团X′取代的饱和的5-或6-员碳环，该5-或6-员饱和碳环任选进一步包含选自O、N和S(O)m的一个其它杂原子基团(其中m是0、1或2)；
在另一种实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成饱和的5-或6-员碳环，例如5-员碳环。
X例如选自卤素、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基。
在一种实施方案中，R5和R6独立地选自任选被一个或多个基团X取代的甲基和乙基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成饱和的5-或6-员碳环，并且在R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-员饱和碳环的情况中，该环可以任选进一步包含氧杂原子。在一种实施方案中，R5和R6之一是乙基，另一个是甲基。
例如，在一种实施方案中，R5和R6独立地选自甲基和乙基，或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成一个饱和的5-员碳环。例如，在另一种实施方案中，R5和R6两个都是甲基，或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成饱和的5-员碳环。
X例如可以选自羟基和C1-4烷氧基。
X′例如可以选自羟基和C1-4烷氧基。
在一种实施方案中，基团对R3/R4和R5/R6中的至少一对与它们分别所连接的氮原子或碳原子形成环状基团。例如，所述的环状基团可以是5-员碳环。
在本发明的一种实施方案中，Z1选自氯、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基和卤代苯基；
Z2选自氢、碘、溴、氯、氟、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、苯基和卤代苯基；
Z3选自氢、碘、溴、氯、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
Z4选自氢、碘、溴、氯、氟、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、苯基和卤代苯基；和
Z5选自氢、碘、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、苯基和卤代苯基；
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过三个是氢。
在另一种实施方案中，Z1选自氯、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、苯基和卤代苯基，以及Z2、Z3、Z4和Z5是氢。
在另一种实施方案中，
Z1选自氯、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
Z2选自氢、卤代C1-4烷基和C1-4烷基；
Z3是氢；
Z4是氢；以及
Z5选自氢和C1-4烷基；
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中不超过三个是氢。
在一种实施方案中，Z1选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、溴和氯。
在一种实施方案中，Z1选自C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基和氯；
例如，Z1选自C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基和氯，特别是选自C1-4烷基和C1-2烷氧基。例如，Z1可以选自甲基、甲硫基、乙氧基和甲氧基。
在一种实施方案中，Z2选自氢、卤素、C1-4烷基、苯基和卤代C1-4烷基。例如，Z2可以选自氢、卤素和C1-4烷基。例如，Z2可以选自氢、溴和甲基。例如，Z2可以是氢。
在一种实施方案中，Z3选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基。例如，Z3可以选自氢、卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。例如，Z3可以选自氢、氟、氯和三氟甲基。
在一种实施方案中，Z4选自氢、卤素、C1-3烷基、苯基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基。例如，Z4可以选自氢和卤素。例如，Z4可以是氢。
在一种实施方案中、Z5选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；Z5可以选自氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基。例如，Z5可以选自溴、甲基和三氟甲基。
在一种实施方案中，Z1和Z5两个同时都不是氢。在另一种实施方案中，Z1、Z3和Z5全部同时都不是氢。
因此，在一种实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物或其盐或溶剂合物：
其中
Z1选自C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基和氯；
Z2选自氢、卤素、卤代C1-4烷基和C1-4烷基；
Z3选自氢、卤素、卤代C1-4烷基和C1-4烷基；
Z4选自氢和卤素；
Z5选自溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
R3和R4独立地是未取代的甲基或乙基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5-或6-员碳环；
R5和R6独立地是甲基或乙基，或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成饱和的5-员碳环；
基团对R3/R4和R5/R6中的至少一对与它们分别所连接的氮原子或碳原子形成环状基团。
可以理解，描述关于一个参数的本发明实施方案的特征可以与另一个实施方案的特征结合。因此，本发明的公开包括任何一种实施方案的特征与所述的任何其它实施方案的特征的组合。式(I)化合物的全部实施方案和特征适用于式(Ia)的化合物。
本发明化合物的实例包括如下所示的实施例1至260以及它们的盐和溶剂合物。
式(I)的化合物可能具有超过一种形式的晶体。此特征被称为多晶型现象，可以理解，这些多晶型形式(“多晶型物”)在式(I)的范围之内。多晶型现象通常可能以对温度或压力或两者改变作出反应的形式出现，还可以是由结晶过程的变化所引起。多晶型物可以通过本领域已知的各种物理特性来表征，如X射线衍射图、溶解度和熔点。
在此所述的某些该化合物可以以立体异构体的形式存在(即，它们可以含有一个或多个不对称碳原子或可以显示出顺-反式异构现象)。各个立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及这些的混合物都包括在本发明的范围内。同样，可以理解，除式中所示的形式外，式(I)的化合物可以以互变异构的形式存在，这些也包括在本发明的范围内。
关于上述，可以制备式(I)化合物的各个对映异构体。在一种优选实施方案中，需要一种光学纯的对映异构体。术语“光学纯的对映异构体”是指含有大于约90重量％所需异构体的化合物，优选大于约95重量％的所需异构体，以及最优选大于约99重量％的所需异构体，所述的重量百分比基于化合物异构体的总重量。在一些情况中，特定结构的一种对映异构体比另一个相同结构的对映异构体可以具有显著更高的活性。手性纯的、或手性富集的化合物可以通过手性选择性合成或通过对映异构体分离进行制备。对映异构体的分离可以用最终产物进行，或者可以用合适的中间体进行。
本发明化合物可以通过各种方法包括标准的化学方法制备。除非另有说明，任何以前定义的变量仍将具有之前所定义的含义。下面介绍说明性的一般合成方法，并且在实施例中制备具体的本发明的化合物。
通式(I)的化合物可以通过有机合成领域已知的方法制备，其部分地通过下列合成方案进行说明。还可以理解，在如下所述的所有方案中，如有必要，根据化学的一般原则，使用敏感的或活性基团的保护基。保护基根据有机合成的标准方法进行使用(T.W.Greene和P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons)。这些基团在化合物合成的合适阶段使用本领域熟练技术人员显而易见的方法除去。方法和反应条件以及实现顺序的选择应该与制备式(I)的化合物相符。本领域熟练技术人员将会知道式(I)的化合物是否存在立构中心。因此，本发明包括可能的立体异构体和包括外消旋化合物以及各个对映异构体。如果所述的立体化学以在某些位置处是可变的，可以获得立体异构体的混合物，如果表明，此混合物已经分离。立体异构体可以通过高效液相色谱或其它适当手段进行分离。当化合物需要以单一对映异构体的形式时，可以通过立体有择合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体获得。最终产物、中间体或起始物料的拆分可以通过本领域已知的任何合适的方法进行。参见，例如，Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel，S.H.Wilen，和L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)。
制备如上文所定义的式(I)的化合物的典型反应路线表示在下面方案中。起始物质和试剂是本领域熟练技术人员已知的和/或可以使用本领域已知的方法制备。
式(I)的化合物可以通过已知方法合成；例如通过，但不局限于，下面方案中所列的合成路线。
方案1
其中R3、R4、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如式(I)的化合物所定义。
步骤(i)例如通过酮与胺或胺盐在无机氰化物如氰化钾存在下在溶剂如水中反应进行，或通过酮与胺和三甲基甲硅烷基氰在不存在溶剂或在溶剂如乙酸中反应进行。
步骤(ii)可以通过与合适的有机金属试剂如苯基锂在合适的惰性溶剂如四氢呋喃中反应，接着用还原剂如硼氢化钠在合适的溶剂如甲醇中反应实现。
酰化步骤(iii)可以通过与式(III)的化合物反应实现：
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如式(I)中所定义，L代表合适的离去基团。离去基团的实例包括卤素、羟基、OC(＝O)烷基、OC(＝O)O-烷基和OSO2Me。L可以是卤素，并且步骤(iii)中的酰化可以在惰性溶剂如二氯甲烷中在碱如三乙胺存在下进行。当L表示羟基时，该反应优选在惰性溶剂如二氯甲烷中在偶合剂如二亚胺(diimide)试剂如N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-(二甲氨基)丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、聚合物负载的EDC、聚合物负载的DCC或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)存在下进行。
在该方案中，可以将基团R3转化为另一种基团R3，对于基团R4、R5和R6，以及Z1、Z2、Z3、Z4和Z5，也可以进行这样的转化。
因此，在第二方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法，包括下述步骤：
使式(II)的化合物：
其中R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义，与式(III)的化合物反应：
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如式(I)中所定义，L代表合适的离去基团；
以及此后，任选：
·除去任何保护基和/或
·将式(I)的化合物转化为别的式(I)的化合物，和/或
·形成盐或溶剂合物。
合适的离去基团L包括卤素、羟基、OC(＝O)烷基、OC(＝O)O-烷基和OSO2Me。
使用标准技术，式(I)的化合物可以转化为式(I)的其它化合物。例如，通过说明而不是限制，可能的转化反应包括用合适的酰化剂如乙酰氯进行酰化，用合适的烷基化试剂如甲基碘进行烷基化，以及用磺酰化试剂如甲磺酸酐进行磺酰化，以及用酮或醛在如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂存在下通过还原性胺化进行N-烷基化。
药学上可接受的盐可以通过与合适的酸或酸衍生物反应常规制备。
在另一方面中，本发明提供式(II)的化合物：
其中R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义，条件是式(II)的化合物不是所述的化合物，其中同时R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成未取代的哌啶环以及R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成未取代的环戊基环。
式(II)的化合物在合成本发明的化合物的中用作中间体。
本发明的化合物抑制GlyT1转运蛋白。本发明的化合物可以选择性地抑制GlyT1转运蛋白超过抑制GlyT2转运蛋白。
这些化合物将适合于治疗某些神经病学和神经精神病学病症。在此所使用的术语“治疗”是指确定的症状减轻和/或治愈以及预防。
本发明化合物对GlyT1转运蛋白的亲和力可以通过下列试验进行测定：
在37℃下和5％CO2中，将表达甘氨酸(1型)转运蛋白的HEK293细胞生长在细胞培养基[DMEM/NUT混合物F12，含有2mM L-谷氨酰胺，0.8mg/ml G418和10％加热失活的胎牛血清]。收获在T175瓶中生长至70-80％融合的细胞，并将其以1.32×106细胞/mL再悬浮在试验缓冲液[140mM NaCl、5.4mM KCl、1.8mM CaCl2、0.8mM MgSO4、20mM HEPES、5mM葡萄糖和5mM丙氨酸，pH7.4]中。化合物用DMSO从2.5mM的最高浓度连续稀释2.5倍，每种化合物给出11个数据点剂量-反应。将每一浓度的100nL化合物加入到试验板中。将等体积的LeadseekerTM WGA SPA珠(12.5mg/ml悬浮在试验缓冲液中)加入到细胞悬浮液(1.32×106)中，接着将5μL细胞/珠悬浮液转入到384孔白色固体底板(3300细胞/孔)的含有100nL测试化合物的每孔中。将底物(5μL)加入到每孔[1∶100稀释度的在含有2.5μM甘氨酸的试验缓冲液中的[3H]-甘氨酸储备液)中。最终DMSO浓度是1％v/v。使用Perkin Elmer Viewlux收集数据。使用ActivityBase确定pIC50值。
还可以使用以下试验：
表达甘氨酸(1型)转运蛋白的HEK293细胞在细胞培养基(DMEM/NUT混合物F12)中在37℃下在5％CO2中生长，所述的细胞培养基含有2mM L-谷氨酰胺、0.8mg/mL G418和10％热灭活的胎牛血清(Gibco BRL)。收获在T175瓶中生长至70-80％融合的细胞，并将其以4×105细胞/ml再悬浮在试验缓冲液[NaCl(140mM)、KCl(5.4mM)、CaCl2(1.8mM)、MgSO4(0.8mM)、HEPES(20mM)、葡萄糖(5mM)和丙氨酸(5mM)，pH7.4]中。将等体积的LeadseekerTM SPA珠(12.5mg/ml悬浮在试验缓冲液中)加入到细胞悬液中。将化合物制成在DMSO中的10mM储备液。由最高浓度2.5mM用DMSO制备2.5倍系列稀释的化合物。使用hummingbird分液器将每一浓缩的100nL化合物加入到试验板(384-孔白色固体底板)中。然后，使用多滴分液器(multidrop dispenser)将5uL的细胞/珠混合物加入到化合物的上面。然后，将底物(5uL)加入到每孔(H3-甘氨酸在含有2.5 uM甘氨酸的试验缓冲液中以1∶100倍稀释)中，曝露5分钟时使用PerkinElmer Viewlux收集数据。使用Activity Base确定pIC50数据值。
化合物可以以它们游离碱形式或以盐如盐酸盐或甲酸盐的形式被测试。如上所述的试验通常被考虑用于提供校正至±3标准偏差＝±0.5的数据。
对GlyT1转运蛋白的pIC50大于或等于5.0的化合物被认为是对GlyT1转运蛋白有效的。发现下面实施例的化合物对GlyT1转运蛋白具有大于或等于5.0的pIC50。
因此，在本发明的另一方面中，本发明提供用于治疗的式(I)的化合物或其盐或溶剂合物。
在本发明的另一方面中，本发明提供上文所述的式(I)的化合物或其盐或溶剂合物，其用于治疗由GlyT1介导的疾病。
在此所使用的术语“由GlyT1介导的疾病”是指可以通过给药一种改变GlyT1转运蛋白活性的药物进行治疗的疾病。如上文所述，GlyT1转运蛋白的作用影响NMDA受体周围甘氨酸的局部浓度。由于一定数量的甘氨酸对NMDA受体的有效功能是需要的，其局部浓度的任何改变都可能影响NMDA介导的神经传递。如上文所述，NMDA介导的神经传递的变化与某些神经精神病有关，所述神经精神病如痴呆、抑郁症和精神病，例如精神分裂症以及学习和记忆疾病，例如注意力缺陷障碍和孤独症。因此，预期GlyT1转运蛋白活性的改变能影响这些疾病。
由GlyT1介导的疾病在此是指包括神经障碍和神经精神病，包括精神病如精神分裂症，痴呆以及其它形式的认知缺损如注意力缺陷障碍和器质性脑病综合征。其它神经精神病包括药物引起的(苯环利定、氯胺酮以及其它分裂麻醉药(dissociative anesthetics)、苯丙胺以及其它精神兴奋剂和可卡因)精神病，与心境障碍有关的精神病，短暂的反应性精神病，分裂情感性精神病和未有特殊说明的精神病(psychosis NOS)，“精神分裂症谱”疾病如精神分裂样或分裂型人格障碍，或与精神病有关的疾病(如严重抑郁症、躁狂抑郁(双相性)疾病，阿尔茨海默氏病和外伤后应激综合征)，以及与NMDA受体有关的疾病如孤独症、抑郁症、良性健忘症、童年学习障碍和闭合性头部外伤。
式(I)的化合物例如在治疗精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样疾病、精神病性抑郁症、躁狂症、急性躁狂、偏执性精神障碍和妄想(类偏执狂)性(精神)障碍中可以用作抗精神病药。
在本发明的上下文中，在此使用的术语按由the American PsychiatricAssociation(DSM-IV)出版的the Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，4th Edition和/或the International Classification of Diseases，10thEdition(ICD-10)进行分类。在此所述的疾病的各种亚型都作为本发明的一部分被考虑。在下面所列疾病后面的括号内的数字是指DSM-IV中的分类代码。
特别地，式(I)的化合物用于治疗精神分裂症包括包括偏执型精神分裂症(Paranoid Type)(295.30)、错乱型精神分裂症(Disorganised Type)(295.10)、紧张型精神分裂症(Catatonic Type)(295.20)、混合型精神分裂症(UndifferentiatedType)(295.90)和残余型精神分裂症(Residual Type)(295.60)的亚型；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)包括双相性精神障碍(Bipolar Type)和抑郁性精神障碍(Depressive Type)的亚型；妄想(类偏执狂)性(精神)障碍(297.1)包括色情狂型(Erotomanic Type)、夸大型(Grandiose Type)、嫉妒型(Jealous Type)、迫害型(Persecutory Type)、躯体型(Somatic Type)、混合型(Mixed Type)和未指明型的亚型；短时精神障碍(298.8)；分享性精神障碍(297.3)；由于一般医学状况导致的精神障碍(Psychotic Disorder Due to aGeneral Medical Condition)包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质引起的精神障碍包括具有妄想(293.81)和具有幻觉(293.82)的亚型；及未有特殊说明的精神障碍(298.9)。
式(I)的化合物还可以用于治疗心境障碍包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(Mixed Episode)和轻躁狂发作；抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未有特殊说明的抑郁症(311)；双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性(精神)障碍(301.13)和未有特殊说明的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍包括由于一般医学状况导致的心境障碍(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(Major Depressive-likeEpisode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)，物质引起的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有特殊说明的心境障碍(296.90)。
式(I)的化合物还用于治疗焦虑障碍包括恐慌发作、广场恐怖、惊恐性障碍、没有惊恐性障碍史的广场恐怖(300.22)、特异性恐怖症(300.29)包括动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型(Blood-Injection-Injury Type)、处境型(Situaional Type)和其它类型的亚型)、社交恐怖症(300.23)、强制性障碍(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、泛化性焦虑症(300.02)、由于一般医学状况导致的焦虑症(293.84)、物质引起的焦虑性障碍和未有特殊说明的焦虑性障碍(300.00)。
式(I)的化合物还用于治疗与物质有关的障碍(Substance-related disorders)包括应用精神作用物质所致精神障碍(Substance Use Disorders)如物质依赖和物质滥用；物质引起的障碍如物质中毒、物质脱瘾(Substance Withdrawal)、物质引起的谵妄、物质引起的持久性痴呆、物质引起的持久性遗忘障碍、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑性障碍、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精有关的障碍如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持久性痴呆(Alcohol Induced Persisting Dementia)、酒精引起的持久性遗忘障碍、酒精所致的精神病性障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑性障碍、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍及未有特殊说明的酒精有关的病症(291.9)；苯丙胺(或苯丙胺类物质)有关的障碍如苯丙胺(Amphetamine)依赖(304.40)、苯丙胺滥用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺脱瘾(292.0)、苯丙胺中毒性谵妄、苯丙胺引起的精神障碍、苯丙胺引起的心境障碍、苯丙胺引起的焦虑性障碍、苯丙胺引起的性功能障碍、苯丙胺引起的睡眠障碍及未有特殊说明的苯丙胺有关的障碍(292.9)；咖啡因有关的障碍如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑性障碍、咖啡因引起的睡眠障碍和未有特殊说明的咖啡因有关的障碍(292.9)；大麻有关的障碍如大麻类依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的大麻有关的障碍(292.9)；可卡因有关的障碍如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑性障碍、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍及未有特殊说明的可卡因有关的障碍(292.9)；致幻剂有关的障碍如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的致幻剂有关的障碍(292.9)；吸入剂有关的障碍如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂引起的持久性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的吸入剂有关的障碍(292.9)；尼古丁有关的障碍如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(Nicotine Withdrawal)(292.0)及未有特殊说明的尼古丁有关的障碍(292.9)；阿片样物质(Opioid)有关的障碍如类阿片依赖(OpioidDependence)(304.00)、类阿片滥用(Opioid Abuse)(305.50)、阿片中毒(OpioidIntoxication)(292.89)、阿片脱瘾(Opioid Withdrawal)(292.0)、阿片中毒性谵妄、阿片引起的精神障碍、阿片引起的心境障碍、阿片引起的性功能障碍、阿片引起的睡眠障碍及未有特殊说明的与阿片有关的障碍(292.9)；苯环利定(或苯环利定类物质)有关的障碍如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的苯环利定有关的障碍(292.9)；镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍如镇静剂、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾(292.0)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾性谵妄(Withdrawal Delirium)，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性痴呆，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性遗忘障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的精神障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的心境障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的焦虑性障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的性功能障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的睡眠障碍和未有特殊说明的镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍(292.9)；多物质有关的障碍(Polysubstance-Related Disorder)如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质有关的障碍如促蛋白合成类固醇、硝酸盐吸入剂(NitrateInhalants)和氧化亚氮。
式(I)的化合物还可以用于治疗睡眠障碍，其包括原发性睡眠障碍如睡眠障碍如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未有特殊说明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍如深眠状态如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有特殊说明的深眠状态(307.47)；涉及另外的精神障碍的睡眠障碍如涉及另外的精神障碍的失眠症(307.42)和涉及另外的精神障碍的睡眠过度(307.44)；由于一般医学状况导致的睡眠障碍；和物质引起的睡眠障碍，包括失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型的亚型。
式(I)的化合物还用于治疗进食障碍例如神经性厌食(307.1)包括限制型(Restricting Type)和狂饮-进食型(Binge-Eating)/催泻型(Purging Type)的亚型；神经性贪食(307.51)包括催泻型和非催泻型(Nonpurging Type)的亚型；肥胖症；强迫性进食障碍；和未有特殊说明的进食障碍(307.50)。
式(I)的化合物还可以用于治疗孤独症(299.00)；注意力缺陷/多动症包括注意力缺陷/多动症结合型(Hyperactivity Disorder Combined Type)(314.01)、注意力缺陷/多动症占优的注意迟钝型(Hyperactivity Disorder PredominantlyInattentive Type)(314.00)、注意力缺陷/多动症活动过度冲动型(HyperactivityDisorder Hyperactive-Impulse Type)(314.01)和未有特殊说明的注意力缺陷/多动症(314.9)的各种亚型；运动过度性障碍(Hyperkinetic Disorder)；分裂行为障碍(disruptive behaviour disorder)如行为紊乱包括儿童期发作型(321.81)、青年期发作型(312.82)和未指明发作型(312.89)，对立违抗性障碍(313.81)和未有特殊说明的分裂行为障碍的各种亚性；以及抽搐障碍如图雷特(氏)精神疾病(307.23)。
式(I)的化合物还可以用于治疗人格障碍，包括偏执型人格障碍(ParanoidPersonality Disorder)(301.0)、分裂样人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301，22)、反社会型人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋型人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖型人格障碍(301.6)、强迫型人格障碍(301.4)以及未有特殊说明的人格障碍(301.9)的亚型。
式(I)的化合物还可用于增强认知，包括在其它疾病如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症、其它与认知缺损有关的精神错乱和精神病中治疗认知缺损。在本发明的上下文中，术语认知缺损例如包括认知功能损伤的治疗，认知功能包括注意力、定位力(orientation)损伤、学习障碍、记忆(即记忆障碍、健忘症、遗忘障碍、短暂完全性遗忘综合征(transient global amnesiasyndrome)和与年龄有关的记忆缺陷)和语言功能损伤；由中风、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、皮克病、与爱滋有关的痴呆或其它痴呆状态例如多发性硬化性痴呆、酒精性痴呆、与甲状腺功能减退(hypotiroidism)相关的痴呆、以及与其它变性疾病例如小脑萎缩和肌萎缩性脊髓侧索硬化症有关的痴呆引起的认知缺损；其它可引起认知下降的急性或亚急性病症，例如谵妄或抑郁(假性痴呆病症)损伤、头部创伤、与年龄相关的认知下降、中风、神经变性、药物诱导的病症、神经毒性剂、轻度认知缺损、与年龄相关的认知缺损、与孤独症相关的认知缺损、唐氏综合症、与精神病相关的认知缺陷、以及与电惊厥治疗后相关的认知障碍；以及运动障碍例如帕金森氏病、精神安定药诱发的帕金森综合征、和迟发性运动障碍。
式(I)的化合物还可以用于治疗性功能障碍，其包括性欲障碍如机能减退的性欲障碍(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起障碍如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍(orgasmic disorders)如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和射精过早(302.75)；性交痛障碍如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.5 1)；未有特殊说明的性功能障碍(302.70)；性欲倒错如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童癖(302.2)、性受虐癖(302.83)、性施虐癖(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)及未有特殊说明的性变态(302.9)；性身份障碍如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85)；及未有特殊说明的性功能障碍(302.9)。
本发明还提供上文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗精神分裂症、心境障碍、焦虑障碍、与物质有关的障碍、睡眠障碍、进食障碍、孤独症、注意力缺陷/多动症、分裂行为障碍、抽搐障碍、人格障碍、其它疾病中的认知缺损、性功能障碍、帕金森氏病、运动障碍、抑郁症、双相性精神障碍、认知缺损、肥胖症、呕吐、运动失调、强迫性神经失调、健忘症、攻击行为(aggression)、眩晕、痴呆和昼夜节律障碍。
本发明还提供上文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗精神障碍、物质滥用、认知缺损、肥胖症和胃能动性疾病(gastric motility disorders)。
在本发明的另一方面中，本发明提供一种患有或易患有由GlyT1介导的疾的哺乳动物包括人的治疗方法，其包括给药有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或其盐或溶剂合物。
本发明还提供一种治疗精神分裂症、心境障碍、焦虑障碍、与物质有关的障碍、睡眠障碍、进食障碍、孤独症、注意力缺陷/多动症、分裂行为障碍、抽搐障碍、人格障碍、其它疾病中的认知缺损、性功能障碍、帕金森氏病、运动障碍、抑郁症、双相性精神障碍、认知缺损、肥胖症、呕吐、运动失调、强迫性神经失调、健忘症、攻击行为、眩晕、痴呆和昼夜节律障碍的方法，其包括给药需要的哺乳动物有效量的如上文所述的式(I)的化合物或其盐或溶剂合物。
本发明还提供一种治疗精神障碍、物质滥用、认知缺损、肥胖症和胃能动性疾病的方法，其包括给药需要的哺乳动物有效量的上文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
式(I)的化合物还被用作抗惊厥药。因此，式(I)的化合物可在哺乳动物中用于治疗惊厥，特别是用于治疗人的癫痫症。″癫痫症″是用来包括下列癫痫发作：简单部分发作、复杂部分发作、继发性全身发作、全身发作包括癫痫小发作、肌阵挛性癫痫发作、阵挛发作、强直性癫痫发作、强直阵挛发作(tonicclonic seizures)和失张力发作(atonic seizures)。本发明还提供一种治疗惊厥的方法，其包括给药需要的哺乳动物有效量的上文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。癫痫症的治疗可以通过如下进行：给药如上文所定义的无毒的抗惊厥的有效量的式(III)的化合物或药学上可接受的盐或组合物。
式(I)的化合物还可用于治疗神经性疼痛，例如糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特异性下背痛、多发性硬化疼痛、纤维肌痛、与HIV相关的神经病、神经痛例如疱疹后神经痛和三叉神经痛以及由身体创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。
在本发明的另一方面中，本发明提供如上文所定义的式(I)的化合物或其盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗由GlyT1介导的疾病。
优选地，由上文所述的用途或方法所治疗的由GlyT1介导的疾病是一种精神病，包括精神分裂症、痴呆和注意力缺陷障碍，特别是精神分裂症。
本发明还提供上文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗精神分裂症、心境障碍、焦虑、与物质有关的障碍、睡眠障碍、进食障碍、孤独症、注意力缺陷/多动症、分裂行为障碍、抽搐障碍、人格障碍、其它疾病中的认知缺损、性功能障碍、帕金森氏病、运动障碍、抑郁症、双相性精神障碍、认知缺损、肥胖症、呕吐、运动失调、强迫性神经失调、健忘症、攻击行为、眩晕、痴呆和昼夜节律障碍。
本发明还提供上文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗精神障碍、物质滥用、认知缺损、肥胖症和胃能动性疾病。
在此所使用的术语″有效量″是指药物或药剂的数量，该数量将引起所寻求的(例如，由研究人员或临床医生所寻求的)组织、系统、动物或人的生物学或医学反应。
本发明使用的化合物可以以原材料的形式给药，但是活性组分优选以药物组合物的形式给药。
因此，在本发明的另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含上文所述的式(I)的化合物或其盐或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
这些药物组合物可以用于治疗临床病症，例如，精神分裂症其中被表明所述组合物是一种GlyT1抑制剂。所述的载体对接受者来说必须是药学上可接受的，并且必须与组合物中的其它组分相容，即没有有害作用。所述的载体可以是固体或液体，并且优选与至少一种式(I)的化合物或其盐或溶剂合物配制成单位剂量制剂。如果需要的话，其它生理学活性组分还可以加入到本发明的药物组合物中。
本领域熟练技术人员可以理解，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其它治疗剂一起使用，例如，各种抗抑郁药例如5HT3拮抗剂、血清素激动剂、NK-1拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂(selective serotonin reuptakeinhibitors)(S SRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(noradrenaline re-uptakeinhibitors)(SNRI)、三环抗忧郁药、多巴胺能抗抑郁药、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1B拮抗剂、5HT1D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂和/或抗惊厥药、以及非典型抗精神病药和认知增强剂(cognitive enhancers)。
可以与本发明的化合物组合(combination)使用的合适的5HT3拮抗剂例如包括昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的血清素激动剂包括舒马普坦、萝芙素、育亨宾、甲氧氯普胺。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的SSRIs包括氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、吲达品、舍曲林、齐美定。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的SNRIs包括文拉法辛和瑞波西汀。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的三环抗忧郁药包括丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明和去甲替林。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的多巴胺能抗抑郁药包括丁氨苯丙酮(bupropion)和阿米庚酸。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的抗惊厥药例如包括双丙戊酸钠(divalproex)、卡马西平和地西泮。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的非典型抗精神病药例如包括利培酮、奥氮平、齐拉西酮、阿立哌唑和氯氮平。
可以理解，组合的化合物或组合物可以同时(以相同或不同的药物制剂)、单独或依次给药。
式(I)的化合物及其它们药学上可接受的盐和溶剂合物还适合于与其它典型的和非典型的抗精神病药组合使用以提供对精神病的改善治疗。与式(I)的化合物及其它们的药学上可接受的盐和溶剂合物的组合、使用和治疗方法有关的具体优点包括：与通常单独组分使用的那些剂量相比，在给药更低剂量时，具有相等或改善的效力。还可以观察到精神障碍的阳性症状和/或阴性症状和/或认知症状的改善治疗。本发明的组合、用途和治疗方法还可以在患者的治疗中提供好处，所述的患者没有充分响应或抗某些安定药治疗。
本发明的组合治疗优选辅助给药。术语辅助给药是指以单独的药物组合物或装置的形式连接或交错给药每一种组分。两种或多种治疗剂的这种治疗给药方案一般是本领域熟练技术人员所已知的，并且在此被称为辅助性治疗给药；它还被称为附加(add-on)治疗给药。任何和全部治疗方案，其中患者接受单独的但连接的或交错的治疗给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种安定药，都在本发明的范围之内。在一种在此所述的辅助性治疗给药实施方案中，通过治疗给药一种或多种组分一段时间以后，然后接受另一组分的给药，患者一般被稳定。在本发明的范围内，优选式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以辅助性治疗的形式给药患者，该患者接受至少一种安定药的给药，但是本发明范围也包括接受给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的患者至少一种安定药的辅助性治疗给药。
本发明的组合治疗还可以同时给药。术语同时给药是指一种治疗方案，其中各个组分一起给药，以单个药物组合物或包含或含有两种组分的装置的形式，或以单独组合物或装置的形式，每一包含组分之一，同时给药。用于同时给药的各个单独组分的这些组合可以提供一种试剂盒的形式。
因此，在另一方面中，本发明提供一种精神病的治疗方法，通过给药接受至少一种安定药治疗给药的患者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的辅助治疗给药。在另一方面中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述的药物用于在接受至少一种安定药治疗给药的患者中辅助治疗给药以治疗精神病疾病。本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于在接受治疗给药至少一种安定药的患者中治疗精神病。
在另一方面中，本发明提供一种通过辅助治疗性给药接受治疗给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的患者至少一种安定药来治疗精神障碍的方法。在另一方面中，本发明提供至少一种安定药在制备药物中的用途，所述的药物用于辅助性治疗给药，以便用于治疗在患者中的精神障碍，所述的患者接受治疗性给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明还提供用于辅助性治疗给药至少一种安定药，用于治疗在患者中的精神障碍，所述的患者接受治疗性给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一方面中，本发明提供一种精神障碍的治疗方法，通过同时治疗性给药式(I)的化合物或或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种安定药。本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种安定药的组合在制备药物中的用途，所述的药物在治疗精神障碍中用于同时治疗性给药。本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述的药物用于在精神障碍的治疗中与至少一种安定药同时治疗性给药。本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于在精神障碍的治疗中与至少一种安定药同时治疗性给药。本发明还提供至少一种安定药在制备药物中的用途，所述的药物用于在精神障碍的治疗中与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐同时治疗性给药。
在另一方面中，本发明提供一种治疗精神障碍的方法，通过同时治疗性给药一种药物组合物，所述的药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种情绪稳定药或抗躁狂药，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种情绪稳定药或抗躁狂药，提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种情绪稳定药或抗躁狂药的药物组合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗精神障碍，以及提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种情绪稳定药或抗躁狂药，其用于治疗精神障碍。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗精神病的试剂盒，其包括含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的第一剂型，以及一种或多种其它的剂型，每种剂型包含同时治疗给药的安定药。
在本发明的上下文内，术语精神疾病包括上述的那些疾病，例如精神分裂症、心境障碍、焦虑症、与物质有关的障碍、睡眠障碍、进食障碍、孤独症、注意力缺陷/多动症、分裂行为障碍、抽搐障碍、人格障碍、其它疾病中的认知缺损、性功能障碍、运动障碍、抑郁症、双相性精神障碍、认知缺损和强迫性神经失调以及在此所述的这些疾病的所有各种形式。所有这些在此构成本发明的一部分。
在本发明中使用的安定药/抗精神病药的实例包括，但不局限于：丁酰苯，例如氟哌啶醇、匹莫齐特和氟哌利多；吩塞秦类(phenothiazines)，例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟丙嗪、丙氯拉嗪和醋奋乃静；噻吨类，例如替沃噻吨和氯普噻吨；噻吩并苯并二氮杂；二苯并二氮杂；苯并异唑；二苯并硫氮杂(dibenzothiazepines)；咪唑烷酮；苯并异噻唑基哌嗪；三嗪例如拉莫三嗪；二苯并氧氮杂类，例如洛沙平；二氢吲哚酮，例如吗茚酮；阿立哌唑；及其具有抗精神病药活性的衍生物。
优选在本发明中使用的安定药的实例表示在表A中。
表A
安定药
| 通用名称 | 商品名 | 给药途径 | 剂型 | 剂量范围和(中间值)a |
| 氯氮平 | CLOZARIL | 口服 | 片剂 | 12.5-900mg/天(300-900mg/天) |
| 奥氮平 | ZYPREXA | 口服 | 片剂 | 5-25mg/天(10-25mg/天) |
| 齐拉西酮 | GEODON | 口服 | 胶囊 | 20-80mg/二次每天(80-160mg/天) |
| 利培酮 | RISPERDAL | 口服 | 溶液片剂 | 2-16mg/天片剂(4-12mg/天) |
| 富马酸喹硫平 | SEROQUEL | 口服 | 片剂 | 50-900mg/天(300-900mg/天) |
| 舍吲哚 | SERLECT | (4-24mg/天) | ||
| 氨磺必利 | ||||
| 氟哌啶醇 | HALDOL | 口服 | 片剂 | 1-100mg/天(1-15mg/天) |
| 癸酸氟哌啶醇 | HALDOLDecanoate | 肠胃外 | 注射液 | |
| 乳酸氟哌啶醇(Haloperidollactate) | HALDOLINTENSOL | 口服 | 溶液 | |
| 肠胃外 | 注射液 | |||
| 氯丙嗪 | THORAZINE | 直肠 | 栓剂 | 30-800mg/天(200-500mg/天) |
| 口服 | 胶囊溶液片剂 | |||
| 肠胃外 | 注射液 | |||
| 氟奋乃静 | PROLIXIN | 0.5-40mg/天(1-5mg/天) | ||
| 氟奋乃静癸酸酯 | PROLIXINDecanoate | 肠胃外 | 注射液 | (约口服所示剂量的一半) |
| 氟奋乃静庚酸酯 | PROLIXIN | 肠胃外 | 注射液 | (与上面相同) |
| 盐酸氟奋乃静 | PROLIXIN | 口服 | 酏剂溶液 |
| 通用名称 | 商品名 | 给药途径 | 剂型 | 剂量范围和(中间值)a |
| 肠胃外 | 注射液 | |||
| 替沃噻吨 | NAVANE | 口服 | 胶囊 | 6-60mg/天(8-30mg/天) |
| 盐酸替沃噻吨 | NAVANE | 口服 | 溶液 | |
| 肠胃外 | 注射液 | |||
| 三氟拉嗪 | STELAZINE | (2-40mg/天) | ||
| 奋乃静 | TRILAFON | 口服 | 溶液片剂 | 12-64mg/天(16-64mg/天) |
| 肠胃外 | 注射液 | |||
| 奋乃静和盐酸阿米替林 | ETRAFONTRIAVIL | 口服 | 片剂 | |
| 硫利达嗪 | MELLARIL | 口服 | 悬浮液溶液片剂 | 150-800mg/天(100-300mg/天) |
| 美索达嗪 | (30-400mg/天) | |||
| 吗茚酮 | MOBAN | 50-225mg/天(15-150mg/天) | ||
| 盐酸吗茚酮 | MOBAN | 口服 | 溶液 | |
| 洛沙平 | LOXITANE | 20-250mg/天(60-100mg/天) | ||
| 盐酸洛沙平 | LOXITANE | 口服 | 溶液 | |
| 肠胃外 | 注射液 | |||
| 琥珀酸洛沙平 | LOXITANE | 口服 | 胶囊 | |
| 匹莫齐特 | (1-10mg/天) | |||
| 三氟噻吨 | ||||
| 丙嗪 | SPARINE | |||
| 三氟丙嗪 | VESPRIN | |||
| 氯普噻吨 | TARACTAN | |||
| 氟哌利多 | INAPSINE | |||
| 醋奋乃静 | TINDAL | |||
| 丙氯拉嗪 | COMPAZINE | |||
| 左美丙嗪 | NOZINAN | |||
| 哌泊塞嗪 | PIPOTRIL | |||
| 阿立哌唑 | ||||
| Hoperidone |
所选安定药(neuroleptic drug)的商品名和供应商的例子如下所示：氯氮平(可以以商品名CLOZARIL从Mylan、Zenith Goldline、UDL、Novartis处得到)；奥氮平(可以以商品名ZYPREX从Lilly处得到)；齐拉西酮(可以以商品名GEODON从Pfizer处得到)；利培酮(可以以商品名RISPERDAL从Janssen处得到)；富马酸喹硫平(可以以商品名SEROQUEL从AstraZeneca处获得)；氟哌啶醇(可以以商品名HALDOL从Ortho-McNeil处获得)；氯丙嗪(可以以商品名THORAZINE从SmithKline Beecham(GSK)处获得)；氟奋乃静(可以以商品名PROLIXIN从Apothecon、Copley、Schering、Teva和American Pharmaceutical Partners，Pasadena处获得)；替沃噻吨(可以以商品名NAVANE从Pfizer处获得)；三氟拉嗪(10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二盐酸盐，可以以商品名STELAZINE从Smith KleinBeckman处获得)；奋乃静(可以以商品名TRILAFON从Schering处获得)；硫利达嗪(可以以商品名MELLARIL从Novartis、Roxane、HiTech、Teva和Alpharma处获得)；吗茚酮(可以以商品名MOBAN从Endo处获得)；和洛沙平(可以以商品名LOXITANE从Watson处获得)。此外，可以使用苯哌利多(Glianimon)、培拉嗪(Taxilan)或美哌隆(Eunerpan)。
其它优选的安定药包括丙嗪(可以以商品名SPARINE获得)，三氟丙嗪(可以以商品名VESPRIN获得)，氯普噻吨(可以以商品名TARACTAN获得)，氟哌利多(可以以商品名INAPSINE获得)，醋奋乃静(可以以商品名TINDAL获得)，丙氯拉嗪(可以以商品名COMPAZINE获得)，左美丙嗪(可以以商品名NOZINAN获得)，哌泊塞嗪(可以以商品名PIPOTRIL获得)，齐拉西酮和hoperidone。
在本发明中使用的特别优选的安定药是奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮和奥沙奈坦。
本领域熟练技术人员可以理解，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其它治疗剂一起组合使用，例如，各种抗抑郁药如5HT3拮抗剂、血清素激动剂、NK-1拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环抗忧郁药、多巴胺能抗抑郁药、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1B拮抗剂、5HT1D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂和/或抗惊厥药、以及非典型的抗精神病药和认知增强剂。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的5HT3拮抗剂例如包括昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的血清素激动剂包括舒马曲坦、萝芙素、育亨宾、甲氧氯普胺。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的SSRIs包括氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、吲达品、舍曲林、齐美定。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的SNRIs包括文拉法辛和瑞波西汀。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的三环抗忧郁药包括丙咪嗪、阿米替林、氟米帕明和去甲替林。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的多巴胺能抗抑郁药包括丁氨苯丙酮和阿米庚酸。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的抗惊厥药例如包括双丙戊酸钠、卡马西平和地西泮。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的非典型抗精神病药例如包括利培酮、奥氮平、齐拉西酮、阿立哌唑和氯氮平。
可以理解，组合的化合物或组合物可以同时(以相同或不同的药物制剂)、单独或依次给药。
对于医学中的用途，本发明的化合物通常以标准的药物组合物的形式给药。因此，另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上文所述的式(I)的化合物或其药学上(即生理学上)可接受的盐以及药学上(即生理学上)可接受的载体。该药物组合物可以用于治疗在此所述的任何病症。
合适的制剂包括适合于口服、舌下、口腔、肠胃外(例如，皮下、肌内或静脉内)、直肠、局部和鼻内给药以及以适合于通过吸入或吹入(通过口腔或鼻)给药的制剂。对于特定的患者来说，最适合的方法将取决于所治疗病症的性质和严重程度以及该活性化合物的性质，但是，如果可能的话，口服给药是优选的。
适合于口服给药的制剂可以以独立单元的形式提供，如片剂、胶囊、扁囊剂或锭剂，每种含有预定数量的活性化合物；粉末或粒剂；如在含水或非含水液体中的溶液或悬浮液；或如水包油或油包水乳化液。例如，本发明的化合物可以制备成具有控制释放特性的制剂。这可以是任何上述的药用形式。例如，它可以是在非水油性赋形剂中的凝胶制剂，例如Miglyol，如果需要的话，含有合适的胶凝剂，例如甲基纤维素或疏水性胶态二氧化硅。
适合于舌下或口腔给药的制剂包括包含活性化合物以及一般调味基质的锭剂，所述的调味基质如糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶，以及在惰性基质中包含活性化合物的软锭剂，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。
适合于肠胃外给药的制剂一般包含含有预定浓度的活性化合物的无菌水溶液；该溶液优选是与指定接受者的血液是等渗的。虽然这些溶液优选静脉内给药，但是它们也可以通过皮下或肌内注射给药。
适合于直肠给药的制剂优选以单位剂量栓剂的形式提供，其包含所述的活性组分以及一种或多种制备栓剂的固体载体基质，例如，可可脂。
适合于局部或鼻内使用的制剂包括软膏、乳剂、洗液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂和油剂。这些制剂的合适的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇及其组合。
本发明化合物的制剂可以，例如，这样组成，以便改善本发明化合物的曝露特性(exposure profile)。
适合于经皮给药的组合物(composition)包括软膏、凝胶剂和贴片。
优选地，所述的组合物以单位剂型的形式存在，例如片剂、胶囊或安瓿剂。
本发明的制剂可以通过任何合适的方法制备，典型地通过将活性化合物与液体或精细粉碎的固体载体或两者以需要的比例均匀并紧密混合，然后，如有必要，将所得混合物制成所需的形状。
例如，片剂可以通过将包含活性组分和一种或多种任选组分的粉末或颗粒的均质混合物压缩制备，所述的一种或多种任选的组分例如是粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或表面活性分散剂，或通过将粉末状活性组分和惰性液体稀释剂的精细混合物模制。
肠胃外给药的水溶液典型地通过如下制备：将所述的活性化合物溶解在足够的水中，得到所需的浓度，然后将所得溶液灭菌和等渗。
可以理解，所给药的精确剂量将取决于患者的年龄和状态以及给药途径和频率，这最终将由主治医师来确定。化合物可以以单一剂量或分开剂量给药，并且可以每日给药一次或多次，例如每日1-4次。
本发明所使用的活性组分用于人(约70kg体重)口服、舌下、肠胃外、口腔、直肠、鼻内或局部给药的推荐剂量，以治疗由GlyT1抑制剂介导的神经病学和神经精神病学疾病，包括精神分裂症，可以约1-约1000mg，优选约5-约500mg，更优选约10-约100mg的活性组分每单位剂量，其例如可以每日1-4次给药。
本发明化合物可以用作PET配体(例如用碳-11或氟-18标记)或用作SPECT配体(例如用碘-123或亚稳的锝-99标记)，用于GlyT1转运蛋白的体内显像和量化。例如，它们可以在脑的PET或SPECT成像中使用。在本专利的上下文中，PET是指：正电子发射断层显像以及SPECT(＝SPET)是指：单光子发射(计算机化)断层显像。
在本说明书中引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们整个引入作为参考，就象每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述。
本发明通过下面的非限制性实施例进一步进行说明。
缩写：
THF 四氢呋喃
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
EDC N-(3-(二甲氨基)丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOAt 3H-(1，2，3)-三唑并(4，5-b)吡啶-3-醇
NMP N-甲基吡咯烷酮
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
HOBt 1-羟基苯并三唑水合物
分析LC/MS色谱分离条件：
方法A
柱： Waters Atlantis 50mm×4.6mm，3um粒径
流动相： A：0.05％甲酸+水
B：乙腈+0.05％甲酸
梯度： 5-min运行时间：3％B-97％B在4min内
流速： 3ml/min
UV波长范围：220-330nm
温度： 30℃
方法B*
柱： Waters Atlantis 20mm×4.6mm，3um粒径
流动相： A：0.1％甲酸+水
B：乙腈+0.1％甲酸
梯度： 5.5-min运行时间：3％B-97％B在5.3min内
流速： 1ml/min
UV波长范围：210-350nm
温度： 环境温度
质量控制自动提纯系统色谱分离条件：
柱： Waters Atlantis 19mm×100mm或30mm×100mm，5um粒径
流动相：A：0.1％甲酸+水
B：乙腈+0.1％甲酸
梯度： 13.5min运行时间，其中10min梯度取决于分析保留时间
流速： 20或40ml/min
一般性规定：
在整个实施例部分，关于手性化合物采用下列术语：当制得两个对映异构体的混合物时，该化合物被称作(±)。当制得单个对映异构体时(即以一种对映异构体富集的手性混合物)，它被称为“手性”。在提交申请的时候，还没有确定绝对的立体化学。所制备的某些物质的各个对映异构体通过旋光性确认，并且这些物质被确定为(+)或(-)对映异构体。如果旋光性信息还是不能获得的，产物的各个对映异构体分别通过胺中间体的手性HPLC特性进行识别。
如果反应被描述成已经按与之前的类似方式进行，更彻底描述的反应，所使用的一般反应条件大体上是相同的。所使用的后处理条件是本领域标准的类型，但是反应之间可以有一些改变。
描述1：1-(二甲氨基)环戊腈
在10min内，向二甲胺盐酸盐(8.15g；0.1mol)在冷却(冰浴)下的环戊酮(8.4g；0.1mol)中的悬浮液中滴加氰化钾(6.5g；0.1mol)在水(50ml)中的溶液。在室温下剧烈搅拌18h后，粗反应混合物用乙醚(3×200ml)萃取三次，合并的萃取液用水(2×50ml)洗涤两次，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到浅黄色油状的标题产物(12.5g)，其在没有进一步提纯的情况下就使用。1H NMR(CDCl3)δ：1.7-2.0(6H，m)，2.15-2.3(2H，m)，3.3(6H，s)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值112(MH+-HCN)。C8H14N2计算值138。
可选方法：
在10min内，向搅拌下冰冷却的二甲胺盐酸盐(26.32.g；0.323mol)和环戊酮(27.15g；0.323mol)的混合物中滴加氰化钾(21.02g；0.323mol)在水(170ml)中的溶液。将所述的混合物在室温下搅拌过夜。然后，所述的混合物萃取到乙醚(2×200ml)中，合并的有机物用盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，得到无色液体的标题产物(43g，96.5％)。
描述2：(±){1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺
在-70℃下，在氩气中，向1-(二甲氨基)环戊腈D1(4g；28.9mmol)在THF(30ml)中的溶液中滴加苯基锂在二丁基醚中的溶液(17.7ml的1.8M溶液；32mmol)。将反应混合物在3h内温热至室温，再冷却至0℃并加入甲醇(30ml)，接着小心地加入硼氢化钠(3.3g；87mmol)。在室温下搅拌18h后，将反应混合物冷却至0℃，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液。将有机相蒸发，所得淤浆用DCM(3×150ml)萃取三次。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，蒸发，得到黄色油状的粗产物(6.8g)。将一半的粗产物进行硅胶色谱分离，用DCM-甲醇(9/1)和DCM-2M氨在甲醇中的混合物(95/5至9/1至8/2)洗脱，得到无色油状的标题产物(2.3g)。将此油溶于乙醚(20ml)中，接着在0℃下加入氯化氢的乙醚溶液。20min后，将悬浮液过滤，得到白色固体的标题产物的二盐酸盐(2.8g)。1H NMR(DMSO)δ：1.25(2H，bs)，1.36(2H，bs)，1.66-2.13(4H，m)，2.64(3H，s)，2.79(3H，s)，4.92(1H，bs)，7.32(3H，m)，7.54(2H，m)，8.95(3H，bs)，10.82(1H，bs)。
可选方法：
在-70℃下，在氩气中，在10分钟内，向1-(二甲氨基)环戊腈D1(43g；311mmol)在THF(1L)中的溶液中滴加苯基锂在二丁基醚中的溶液(346ml的1.8M溶液；622mmol)。反应混合物在-70℃下搅拌2h，然后将其温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在冰中冷却，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物搅拌30分钟，分离层，然后用乙醚萃取水层。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到一种油。
将该油溶于甲醇(1.2L)中并在冰中冷却。在5分钟内分四批加入硼氢化钠(20g)，接着将混合物在冰冷却下搅拌半小时。然后，移去冷却，在室温下连续搅拌一个半小时。然后，将反应混合物在冰中冷却，接着加入水。所得混合物在真空中蒸发，接着在2N HCl和乙酸乙酯之间进行分配。有机物用2N HCl萃取。将合并的酸萃取液用乙酸乙酯洗涤，用NaOH碱化并萃取到DCM中。将合并的DCM萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，得到浅绿液体的产物(64.66g，95.4％)。
描述3：{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺对映异构体1和对映异构体2
方法1.
外消旋的{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺D2(0.6g；2.75mmol)通过半制备性手性HPLC分离，使用如下所述的条件，得到标题产物，对映异构体1，(0.27g)；手性HPLC：98％ee；1H NMR(CDCl3)δ：0.42(1H，m)，1.32(3H，m)，1.49(1H，m)，1.63(1H，m)，1.76(1H，m)，1.95(3H，m)，2.29(6H，s)，4.39(1H，s)，7.28(3H，m)，7.50(2H，d)；质谱(电喷雾LC/MS)：实测值219(MH+)。C14H22N2计算值218；和对映异构体2(0.28g)；手性HPLC：98％ee；1H NMR(CDCl3)δ：0.42(1H，m)，1.32(3H，m)，1.49(1H，m)，1.63(1H，m)，1.76(1H，m)，1.95(3H，m)，2.29(6H，s)，4.39(1H，s)，7.28(3H，m)，7.50(2H，d)；质谱(电喷雾LC/MS)：实测值219(MH+)。C14H22N2计算值218。
半制备性HPLC条件：
柱： Chiralpak AD-H 5μm，250×21mm
流动相： A：正己烷；B：乙醇+0.1％异丙胺
梯度： 等浓度的5％B
流速： 7ml/min
UV波长范围： 225nm
洗脱时间： 30min
分析色谱条件：
柱： chiralpak AD-H 5um，250×4.6mm
流动相： A：正己烷；B：乙醇+0.1％异丙胺
梯度： 等浓度的5％B
流速： 1ml/min
UV波长范围： 200-400nm
分析时间： 10min
保留时间： 5.9min(对映异构体1)；7.6min(对映异构体2)
方法2.
盐的制备：
在50℃下，向外消旋的{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺D2(16.9g；77.5mmol)在异丙醇(170ml)中的溶液中滴加(R)-甲氧基苯乙酸(12.84g；77.5mmol)在异丙醇(75ml)中的溶液。20min后，将混合物冷却至室温并再搅拌4h。过滤收集析出的固体(13.42g)。
手性游离碱的再生：
然后，将该固体用1M NaOH(50ml)和DCM(167ml)处理。分离相，水相用DCM(4×167ml)洗涤。合并的有机相用1M NaOH(2×35ml)洗涤，然后用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到无色油状的标题化合物，对映异构体2，(7.6g)。手性HPLC：＞96％ee；1H NMR(CDCl3)δ：0.42(1H，m)，1.32(3H，m)，1.49(1H，m)，1.63(1H，m)，1.76(1H，m)，1.95(3H，m)，2.29(6H，s)，4.39(1H，s)，7.28(3H，m)，7.50(2H，d)；质谱(电喷雾LC/MS)：实测值219(MH+)。C14H22N2计算值218。
描述4：2-甲基-2-(1-吡咯烷基)丙腈
在10min内，向搅拌下冰冷却的吡咯烷(8.35ml；0.1mol)和丙酮(7.34ml；0.1mol)的混合物中滴加氰化钾(6.51g；0.1mol)在水(50ml)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，粗反应混合物用乙醚(2×250ml)萃取，合并的萃取液用饱和盐水(150ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发，得到浅绿色液体的标题产物(10.7g；78％)，其在没有进一步提纯的情况下就使用。1H NMR(CDCl3)δ：1.51(6H，s)，1.80-1.90(4H，m)，2.70-2.80(4H，m)。
描述5：(±)[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺
在-70℃下，在氩气中，在10分钟内，向2-甲基-2-(1-吡咯烷基)丙腈D4(10.7g；77.54mmol)在THF(400ml)中的溶液中加入苯基锂在二丁基醚中的溶液(86.3ml的1.8M溶液；155mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌2小时，然后将其温热至室温并搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)加入到反应混合物中，同时将反应混合物在冰中冷却。再搅拌30分钟后，分离层，水层用乙醚(200ml)萃取。合并的有机层干燥(MgSO4)，接着蒸发。将残余的琥珀色油溶于甲醇(400ml)中，在冰中冷却并在5分钟内分四批加入硼氢化钠(5.2g；137mmol)。将反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，移去冰，在室温下搅拌1.5小时。将混合物在冰中冷却，加入水(50ml)，接着在真空中浓缩至大约70ml。混合物在2N HCl(100ml)和乙酸乙酯(400ml)之间分配，有机物用2N HCl(2×100ml)萃取。合并的酸性水层用乙酸乙酯(200ml)洗涤，用50％NaOH碱化，接着用DCM(3×150ml)萃取。合并的DCM有机萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，得到无色固体的标题化合物(15g：88％)1H NMR(CDCl3)，δ：0.75(3H，s)，0.99(3H，s)，1.70-1.76(4H，m)，1.80(2H，bs)，2.65-2.70(4H，m)，4.08(1H，s)，7.20-7.42(5H，m)。
描述6：(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺
在10分钟内，在57℃下，将(R)-(-)-α-甲氧基苯乙酸(8.08g；49mmol)在2-丙醇(50ml)中的溶液滴加到搅拌的[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺D5(10.64g；49mmol)在2-丙醇(107ml)中的溶液。加毕后，再继续加热10分钟。然后，移去加热，连续搅拌一小时四十五分钟。再加入2-丙醇(100ml)，将混合物过滤，固体用2-丙醇(3×50ml)、乙醚(100ml)洗涤，然后干燥。所述的固体用沸腾的2-丙醇(1L)重结晶，接着将结晶过滤，用冷的2-丙醇、乙醚洗涤，接着干燥。样品在饱和碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配，将有机层通过相分离柱，用氩气吹，得到无色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3)，δ：0.75(3H，s)，0.99(3H，s)，1.70-1.79(4H，m)，1.85(2H，bs)，2.65-2.70(4H，m)，4.08(1H，s)，7.20-7.42(5H，m)。手性HPLC：97.5％ee，相当于较慢运行的对映异构体2。[α]D＝+28.5°(c＝1，CHCl3在27.5℃)。其余的游离碱可以按类似方式得到(3.55g，66％)。
外消旋体D5的拆分条件如下所示：-
分析色谱条件：
柱： chiralcel OD-H 5um，250×4.6mm i.d.10微米粒径
流动相： 庚烷∶乙醇(90∶10)
梯度： 等浓度的
流速： 1ml/min
UV波长范围：254nm
分析时间： 10min
保留时间： 5.4min(对映异构体1)；7.0min(对映异构体2)
描述7：2-甲基-2-(1-哌啶基)丙腈
标题化合物(2.33g，77％)由哌啶盐酸盐(2.43g，20mmol)、丙酮(1.16g，20mmol)和氰化钾(1.30g，20mmol)在水(10ml)中按类似于D1中所述的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ：1.46(2H，m)，1.50(6H，s)，1.63(4H，m)，2.59(4H，m)。
描述8：(±)2-甲基-1-苯基-2-(1-哌啶基)-1-丙胺
由在THF(15ml)中的2-甲基-2-(1-哌啶基)丙腈D7(1.30g，8.6mmol)和在二丁基醚中的苯基锂(5.2ml的1.8M溶液；9.4mmol)制备，接着与硼氢化钠(0.975g，25.7mmol)在甲醇(20ml)中按类似于D2中所述的方法反应，得到标题化合物(1.16g，56％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.76(3H，s)，0.91(3H，s)，1.44(2H，m)，1.54-1.65(4H，m)，1.95(2H，m)，2.57(4H，m)，4.19(1H，s)，7.20-7.31(3H，m)，7.40(2H，m)。
描述9：1-(1-吡咯烷基)环戊腈
标题化合物(2.50g，76％)由吡咯烷(1.42g，20mmol)、环戊酮(1.68g，20mmol)和氰化钾(1.30g，20mmol)在水(10ml)中按类似于D4中所述的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ：1.80-1.90(10H，m)，2.15(2H，m)，2.71(4H，m)。
描述10：(±)1-苯基-1-[1-(1-吡咯烷基)环戊基]甲胺
标题化合物(0.55g，56％)按类似于D2中所述的方法由1-(1-吡咯烷基)环戊腈D9(0.66g，4mmol))和在二丁基醚中的苯基锂(2.4ml的1.8M溶液在THF(4ml)中反应；4.4mmol)，接着与硼氢化钠(0.456g，12mmol)在甲醇(4ml)中反应制备。1H NMR(CDCl3)δ：0.41(1H，m)，1.17(1H，m)，1.35(2H，m)，1.60(2H，m)，1.73(5H，m)，1.84-2.02(3H，m)，2.64-2.74(4H，m)，4.27(1H，s)，7.21-7.31(3H，m)，7.48(2H，m)。
描述11：1-(二乙氨基)环戊腈
标题化合物(2.06g，62％)由二乙胺盐酸盐(2.14g，20mmol)、环戊酮(1.68g，20mmol)和氰化钾(1.30g，20mmol)在水(10ml)中按类似于D1中所述的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ：1.11(6H，t，J＝7Hz)，1.78-1.88(6H，m)，2.22(2H，m)，2.71(4H，q，J＝7Hz)。
描述12：(±)1-[氨基(苯基)甲基]-N，N-二乙基环戊胺
标题化合物(0.45g，47％)按类似于D2中所述的方法由1-(二乙氨基)环戊腈D11(0.65g，3.9mmol))和在二丁基醚中的苯基锂(2.4ml的1.8M溶液；4.3mmol)在THF(4ml)中反应，接着与硼氢化钠(0.445g，11.7mmol)在甲醇(4ml)中反应制备。1H NMR(CDCl3)δ：0.42(1H，m)，1.10(6H，m)，1.35(3H，m)，1.55(1H，m)，1.66(2H，m)，1.80-2.08(3H，m)，2.53-2.70(4H，m)，4.22(1H，s)，7.20-7.31(3H，m)，7.47(2H，m)。
描述13：1-(1-氮杂环丁烷基)环戊腈
标题化合物(1.29g，43％)由氮杂环丁烷盐酸盐(1.85g，20mmol)、环戊酮(1.68g，20mmol)和氰化钾(1.30g，20mmol)在水(10ml)中按类似于D1中所述的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ：1.70-1.82(6H，m)，1.86(2H，m)，2.07(2H，quin，J＝7Hz)，3.32(4H，t，J＝7Hz)。
描述14：(±)1-[1-(1-氮杂环丁烷基)环戊基]-1-苯基甲胺
标题化合物(0.45g，47％)按类似于D2中所述的方法由1-(1-氮杂环丁烷基)环戊腈D13(0.60g，4mmol))和在乙醚中的苯基锂(2.6ml的1.7M溶液；4.4mmol)在THF(5ml)中反应，接着与在甲醇(5ml)中的硼氢化钠(0.456g，12mmol)反应制备。1H NMR(CDCl3)δ：0.67(1H，m)，1.06(1H，m)，1.32(4H，m)，1.48(2H，m)，1.91-2.03(4H，m)，3.24(4H，m)，3.83(1H，s)，7.20-7.32(3H，m)，7.44(2H，m)。
描述15：2-(3-氮杂双环并[3.1.0]己-3-基)-2-甲基丙腈
标题化合物(583mg，84％)由3-氮杂双环并[3.1.0]己烷盐酸盐(550mg，4.6mmol)[Pestic.Chem：Hum.Welfar Environ.，Proc，Int，Congr.Pestic.Che.，5th，1982，1，159-64，1983]、丙酮(267mg，4.6mmol)和氰化钾(300mg，4.6mmol)在水(2.5ml)中按类似于Dl中所述的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ：0.40(1H，m)，0.58(1H，m)，1.43(8H，m)，2.64(2H，m)，3.10(2H，d，J＝8Hz)。
描述16：(±)2-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-甲基-1-苯基-1-丙胺
标题化合物(393mg，44％)按类似于D2中所述的方法由2-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-甲基丙腈D15(583mg，3.9mmol)和在二丁基醚中的苯基锂(2.15ml的2.0M溶液；4.3mmol)在THF(7ml)中反应，接着与在甲醇(10ml)中的硼氢化钠(445mg，11.7mmol)反应制备。1H NMR(CDCl3)δ：0.38(1H，m)，0.66(1H，m)，0.74(3H，s)，0.93(3H，s)，1.30-1.40(2H，m)，1.74(2H，bs)，2.67(2H，m)，2.91(2H，t，J＝8Hz)，4.03(1H，s)，7.20-7.30(3H，m)，7.38(2H，m)。
描述17：2-乙基-2-(1-吡咯烷基)丁腈
标题化合物(8.8g，100％)由吡咯烷(8.96ml，0.107mol)、3-戊酮(8.61g，0.1mol)和氰化钾(6.51g，0.1mol)在水(50ml)中按类似于D4中所述的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ：0.95(6H，t，J＝7.6Hz)，1.67-1.90(8H，m)，2.67-2.72(4H，m)。
描述18：(±)[2-乙基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丁基]胺
标题化合物(11.5g，88％)按类似于D5中所述的方法由2-乙基-2-(1-吡咯烷基)丁腈D17(8.8g，0.053mol)和在二丁基醚中的苯基锂(59ml的1.8M溶液；0.106mol)在THF(350ml)中反应，接着与在甲醇(300ml)中的硼氢化钠(3.9g，0.103mol)反应制备。1H NMR(CDCl3)δ：0.75(3H，t)，0.95(3H，t，J＝7.6Hz)，1.50-1.90(10H，m)，2.70-2.95(4H，m)，4.01(1H，s)，7.19-7.41(5H，m)。
描述19：2-(二甲氨基)-2-乙基丁腈
标题化合物(8.05g，57.5％)由二甲胺盐酸盐(8.154g，0.1mol)、3-戊酮(8.61g，0.1mol)和氰化钾(6.51g，0.1mol)在水(50ml)中按类似于D1中所述的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ：0.96(6H，t，J＝7.6Hz)，1.67-1.90(4H，m)，2.33(6H，s)。
描述20：(±){1-[氨基(苯基)甲基]-1-乙基丙基}二甲胺
标题化合物(11.12g，88％)按类似于D5中所述的方法由2-(二甲氨基)-2-乙基丁腈D19(8.05g，0.0575mol)和在二丁基醚中的苯基锂(64ml的1.8M溶液；0.115mol)在THF(350ml)中反应，接着与在甲醇(300ml)中的硼氢化钠(3.9g，0.103mol)反应制备。1H NMR(CDCl3)δ：0.72(3H，t，J＝7.6Hz)，0.97(3H，t，J＝7.6Hz)，1.40-1.68(4H，m)，1.70(2H，br.m)，2.43(6H，s)，4.09(1H，s)，7.19-7.43(5H，m)。
描述21：2-甲基-2-(1-吡咯烷基)丁腈
标题化合物(9.6g，63％)由吡咯烷(8.35ml，0.1mol)、2-丁酮(8.96g，0.1mol)和氰化钾(6.51g，0.1mol)在水(50ml)中按类似于D4中所述的方法制备。1HNMR(CDCl3)δ：1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(3H，s)，1.66-1.93(6H，m)，2.70-2.75(4H，m)。
描述22：(±)[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丁基]胺
标题化合物(13.4g，94％)按类似于D5中所述的方法由2-甲基-2-(1-吡咯烷基)丁腈D21(9.6g，0.063mol)和在二丁基醚中的苯基锂(63ml的2M溶液；0.126mol)在THF(200ml)中反应，接着与在甲醇(200ml)中的硼氢化钠(3.5g，0.092mol)反应制备，只是加入硼氢化钠后，在用冰冷却下继续搅拌0.5小时，然后在室温下继续搅拌66小时。质谱(电喷雾LC/MS)，ES+：实测值233(MH+)。C15H24N2计算值232.保留时间0.78min和1.06min。
描述23：2-(二甲氨基)-2-甲基丁腈
标题化合物(9.95g，78％)由二甲胺盐酸盐(8.15g，0.1mol)、2-丁酮(8.96ml，0.1mol)和氰化钾(6.51g，0.1mol)在水(50ml)中按类似于D1中所述的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(3H，s)，1.75-1.87(2H，m)，2.33(6H，s)。
描述24：(±){1-[氨基(苯基)甲基]-1-甲基丙基}二甲胺
标题化合物(15g，93％)按类似于D5中所述的方法由2-(二甲氨基)-2-甲基丁腈D23(9.9g，0.078mol)和在二丁基醚中的苯基锂(87.3ml的1.8M溶液；0.157mol)在THF(400ml)中反应，接着与在甲醇(450ml)中的硼氢化钠(5.25g，0.138mol)反应制备。质谱(电喷雾LC/MS)，ES+：实测值207(MH+)。C13H22N2计算值206.保留时间0.83min和1.10min。
描述25：2-甲基-2-(2-甲基-1-吡咯烷基)丙腈
在10min内，向搅拌下的冰冷却的2-(RS)-甲基吡咯烷(4.25g；0.05mol)和丙酮(3.67ml；0.05mol)的混合物中滴加氰化钾(3.25g；0.05mol)在水(25ml)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，粗反应混合物用乙醚(2×200ml)萃取，合并的萃取液用盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发，得到一种浅黄色油。将此浅黄色油溶于DCM中，接着加入PS-异氰酸酯(4.5g的树脂载量1.53mmol/g)。将混合物搅拌3小时，过滤，滤液蒸发，得到无色半固体的标题化合物(2.82g；37.5％)。1H NMR(CDCl3)δ(inter alia)：1.10(3H，d)，1.45(3H，s)，1.55(3H，s)，1.75-2.00(4H，m)，2.65(1H，m)和3.05-3.20(2H，m)。
描述26：(±)[2-甲基-2-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯基丙基]胺
在-70℃下，在氩气中，在15分钟内，向2-甲基-2-(2-甲基-1-吡咯烷基)丙腈D25(2.82g；18.56mmol)在THF(100ml)中的溶液中加入苯基锂在二丁基醚中的溶液(20.6ml的1.8M溶液；37.11mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌2小时，然后将其温热至室温并搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，接着再连续搅拌10分钟。所述的混合物用乙醚(2×150mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，接着在真空中蒸发。将残余的黄色油溶于甲醇(100ml)中，接着在5分钟内分批加入硼氢化钠(2.12g；0.056mol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，再加入硼氢化钠(1g；0.026mol)，接着将混合物在60℃下加热1.5小时。将混合物冷却，通过滴加水分解过量的硼氢化钠。将反应混合物在真空中蒸发，残余物在饱和碳酸氢钠(150ml)和DCM(150ml)之间分配。加入固体碳酸钾，水层用DCM(150ml)萃取，合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，蒸发，得到一种绿色的油。将此绿色的油分成8份，每份通过10gSCX柱。每根柱用DCM、50％DCM的甲醇溶液和甲醇洗涤后，产物用1M氨的甲醇溶液洗脱，得到浅黄色油状的标题化合物(3.46g；80％)。质谱(电喷雾LC/MS)，ES+：实测值233(MH+)。C15H24N2计算值232.保留时间0.96min和1.07min。
描述27：1-[甲基(苯基甲基)氨基]环戊腈
从N-甲基苄胺(10.08g；83mmol)、环戊酮(7g；83mmol)和氰化钾(5.41g；83mmol)在水(45ml)中，按类似于D1中所述的方法，制得标题化合物(15g；84％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.90(6H，m)，2.20(3H，s)，2.3(2H，m)，3.62(2H，s)，7.25(1H，m)，7.32(4H，m)；质谱(电喷雾LC/MS)：实测值188(MH+-HCN)。C14H18N2计算值214.保留时间1.21min。
描述28：(±)-{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}甲基(苯基甲基)胺
按类似于D2中所述的方法由1-[甲基(苯基甲基)氨基]环戊腈D28(6.0g；28mmol)和在二正丁基醚中的苯基锂(16.21ml的1.9M溶液；30.8mmol)在THF(60ml)中反应，接着与硼氢化钠(3.2g；84mmol)在甲醇(60ml)中反应制备，制得标题化合物(3.90g；47％)。质谱(电喷雾LC/MS)，API+：实测值295(MH+)。C20H26N2计算值294.保留时间2.12min。
描述29：(±)-{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}甲胺二盐酸盐
向(±)-{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}甲基(苯基甲基)胺D28(0.5g；1.7mmol)在乙醇中的溶液中加入3N HCl(1ml)和10％钯/碳(0.1g)。在室温和大气压下催化氢化16h。通过硅藻土滤出催化剂，滤液在减压下蒸发，得到标题化合物(0.32g；69％)。1H NMR(DMSO)δ：1.3-2.2(8H，m)，2.5(3H，s)，4.6(1H，s)，7.4(3H，m)，7.6(2H，m)，8.0(2H，bs)，9.0(1H，bs)。
描述30：(±)-2-氯-N-[{1-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(甲基)氨基]环戊基}(苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
从(±)-2-氯-N-[[1-(甲基氨基)环戊基](苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.282g；0.686mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醛(90％；0.265g；1.52mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.290g；1.52mmol)在DCM(5ml)中按类似于E30中所述的方法，制得标题化合物(0.390g，99％)。质谱(电喷雾LC/MS)。实测值569(MH+)。C29H40 35ClF3N2O2Si计算值568.保留时间：3.04min。
描述31：{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}甲胺
对映异构体1和对映异构体2
外消旋的(±)-{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}甲胺D29(0.342g；1.67mmol)通过制备性手性HPLC分离，得到标题产物对映异构体1(0.134g)；手性HPLC：99.8％ee；；1H NMR(CDCl3)δ：1.30-1.78(11H，m)，2.33(3H，s)，4.08(1H，s)，7.22(1H，m)，7.28(2H，m)，7.35(2H，m)，和对映异构体2(0.127g)；手性HPLC：99.8％ee；1H NMR(CDCl3)δ：1.30-1.78(11H，m)，2.33(3H，s)，4.08(1H，s)，7.22(1H，m)，7.28(2H，m)，7.35(2H，m)。
分析HPLC条件：
柱： Chiral OD 10微米粒径20mm i.d.×250mm
流动相： 庚烷∶无水乙醇(90∶10v/v)
梯度： 等浓度的
UV波长： 215nm
流速： 1ml/min
保留时间： 7.5min(对映异构体1)；15.6min(对映异构体2)
制备性HPLC条件：
柱： Chiral OD 10微米粒径20mm i.d.×250mm
流动相： 庚烷∶无水乙醇(90∶10v/v)
梯度： 等浓度的
UV波长： 215nm
流速： 17ml/min
描述32：1-[双(苯基甲基)氨基]环戊腈
向冰冷却的二苄胺盐酸盐(13.5g；0.058mol)和环戊酮(4.86g；0.058mol)在25％乙醇的水溶液(100ml)中的悬浮液中加入乙醇(60ml)，接着在20分钟内，搅拌下滴加氰化钾(3.78g；0.058mol)在水(35ml)中的溶液。6天后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到灰白色固体的标题化合物(8.32g，49％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.72(6H，m)，2.12(2H，m)，3.78(4H，m)，7.1-7.3(10H，m)；质谱(电喷雾LC/MS)：实测值264(MH+-HCN)。C20H22N2计算值290，保留时间1.88min。
描述33：(±)-{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}双(苯基甲基)胺
按类似于D2中所述的方法由1-[双(苯基甲基)氨基]环戊腈D32(4.0g；13.8mmol)和在二正丁基醚中的苯基锂(8.4ml的1.8M溶液；15.2mmol)在THF(80ml)中反应，接着与硼氢化钠(1.57g；41.4mmol)在甲醇(80ml)中反应，制得标题化合物(2.31g；38％)。质谱(电喷雾LC/MS)，API+：实测值371(MH+)。C26H30N2计算值370，保留时间2.62min。
描述34：(±)-N-[{1-[双(苯基甲基)氨基]环戊基}(苯基)甲基]-2，6-二甲基苯甲酰胺
由(±)-{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}双(苯基甲基)胺D33(2.31g；6.23mmol)、2，6-二甲基苯甲酰氯(1.15g；6.85mmol)、三乙胺(1.73ml；12.5mmol)在DCM(70ml)中，按类似于E13中所述的方法，制得标题化合物(2.51g；80％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.40-2.05(8H，m)，2.28(6H，s)，3.68(4H，s)，5.37(1H，d)，6.78(1H，m)，6.95-7.36(16H，m)，7.45(2H，m)；质谱(电喷雾LC/MS)，API+：实测值503(MH+)。C35H38N2O计算值502，保留时间3.77min。
描述35：1-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}环戊腈
从N-(2-甲氧基乙基)甲胺盐酸盐(2.84g；22.6mmol)、环戊酮(1.90g，22.6mmol)和氰化钾(1.47g；22.6mmol)在水(15ml)中，按类似于D1中所述的方法，制得标题化合物(3.39g；82％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.83(6H，m)，2.20(2H，m)，2.48(3H，s)，2.68(2H，t)，3.46(3H，s)，3.5(2H，t)。
描述36：(±)-{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}甲基[2-(甲氧基)乙基]胺
按类似于D2中所述的方法由1-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}环戊腈D35(2.0g；11mmol)和在正丁基醚中的苯基锂(6.7ml的1.8M溶液；12mmol)在THF(25ml)中反应，接着与硼氢化钠(1.25g；33mmol)在甲醇(25ml)中反应，制得标题化合物(1.22g；42％)。质谱(电喷雾LC/MS)。实测值263(MH+)。C16H26N2O计算值262.保留时间1.57min。
描述37：1-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)环戊腈
由3-吡咯啉(1.86g；27mmol)、环戊酮(2.26g；27mmol)和氰化钾(1.75g；27mmol)在水(15ml)中，按类似于D1中所述的方法，制得标题化合物(2.8g；64％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.85(6H，m)，2.08(2H，m)，3.61(4H，s)，5.78(2H，s)。
描述38：(±)-[[1-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)环戊基](苯基)甲基]胺
按类似于D2中所述的方法由1-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-1-基)环戊腈D37(2.0g；12.3mmol))和在二正丁基醚中的苯基锂(7.5ml的1.8M溶液；13.5mmol)在THF(20ml)中反应，接着与硼氢化钠(1.402g；36.9mmol)在甲醇(20ml)中反应，制得标题化合物(1.35g；45％)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值243(MH+)。C16H22N2计算值242，保留时间1.02min。
描述39：(±)-1-(2-甲基-1-吡咯烷基)环戊腈
将环戊酮(1.34g，16mmol)和2-甲基吡咯烷(1.36g；16mmol)的混合物冷却至0℃(冰浴)。在10min内，滴加氰化钾(1.04g，16mmol)在水(10ml)中的溶液，将整个混合物在20℃下剧烈搅拌18h，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，得到标题化合物(2.24g；79％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.1(3H，d)，1.45(1H，m)，1.75-2.05(9H，m)，2.13(2H，m)，2.65(1H，m)，3.1(2H，m)。
描述40：(±)-[[1-(2-甲基-1-吡咯烷基)环戊基](苯基)甲基]胺
将(±)-1-(2-甲基-1-吡咯烷基)环戊腈D39(0.997g；5.6mmol)在干燥THF中的溶液冷却至-70℃。向此溶液中缓慢地加入苯基锂(1.7M在C6H14/乙醚中，1.1当量)。在3h内，在氩气中搅拌下将整个混合物缓慢地温热至室温。将反应冷却至0℃，加入甲醇，接着加入硼氢化钠(分批)，然后让其在20℃下反应过夜。将反应冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发。产物用5g SCX柱的色谱提纯，用0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液、0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液，然后2％0.880氨水的乙酸乙酯溶液洗脱，得到油状的标题化合物(0.67g；46％)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值259(MH+)。C17H26N2计算值258，保留时间1.19min。
描述41：2-(六氢-1H-氮杂-1-基)-2-甲基丙腈
由高哌啶盐酸盐(6.7g；49mmol)、丙酮(3.67ml；50mmol)和氰化钾(3.25g；50mmol)在水(25ml)中，按类似于D1中所述的方法，制得标题化合物(6.6g∶80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(6H，s)，1.50-1.65(8H，m)，2.66(4H，m)。
描述42：(±)[2-(六氢-1H-氮杂-1-基)-2-甲基-1-苯基丙基]胺
按类似于D5中所述的方法由2-(六氢-1H-氮杂-1-基)-2-甲基丙腈D41(3g；18mmol)和在二丁基醚中的苯基锂(18ml的2M溶液；36mmol)在THF(100ml)中反应，接着与硼氢化钠(2.13g，54mmol)在甲醇(100ml)中反应，制得标题化合物(3.7g；83％)。1H NMR(CDCl3)δ0.78(3H，s)，0.98(3H，s)，1.55-1.70(8H，m)，1.83(2H，br s)，2.67-2.79(4H，m)，4.18(1H，s)，7.20-7.30(3H，m)，7.40-7.42(2H，m)。
描述43：(±){1-[氨基(苯基)甲基]环己基}二甲胺
由(i)二甲胺盐酸盐(3.26g，0.04mol)、环己酮(3.9g，0.04mol)和氰化钾(2.60g，0.04mol)在水(25mL)中按类似于D1中所述的方法、制备1-(二甲氨基)环己腈(6.6g，100％)。(ii)按类似于D2中所述的方法将此在THF(30ml)中直接与在二丁醚中的苯基锂(10.5ml的1.9M溶液，0.02mol)反应，接着与硼氢化钠(1.51g，0.04mol)反应，分两步制得标题化合物(2.5g，36％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.85(1H，m)，1.00(1H，m)，1.25(2H，m)，1.35-1.60(6H，br m)，1.70(1H，m)，2.10(1H，m)，2.46(6H，s)，4.15(1H，s)，7.20-7.32(5H，m)。
描述44：二氢-3(2H)-呋喃酮
将3-羟基四氢呋喃(3.0g，0.034mol)mol)和吡啶鎓氯铬酸盐(14.7g，0.068mol)在DCM(100ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该粗产物倾注到二氧化硅填料(pad)上，使用乙酸乙酯洗脱，得到标题产物。从2种洗脱液中获得标题产物(2.29g；79％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.50(2H，t)，3.87(2H，s)，4.26(2H，t)。
描述45：(±)3-(二甲氨基)四氢-3-呋喃腈
由二氢-3(2H)-呋喃酮D44(4.54g，0.053mol)、二甲胺盐酸盐(4.9g，0.06mol)和氰化钾(3.5g，0.054mol)在水(100ml)中按类似于D1中所述的方法，制得标题化合物(6.54g，88％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.15(1H，m)，2.33(6H，s)，2.44(1H，m)，3.69(1H，d)，4.02-4.13(2H，m)，4.17(1H，m)。
描述46：(±){3-[氨基(苯基)甲基]四氢-3-呋喃基}二甲胺非对映异构体
在-70℃下，在氩气中，向3-(二甲氨基)四氢-3-呋喃腈D45(4.55g，0.032mol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中滴加苯基锂在二丁基醚中的溶液(36.1ml的1.8M溶液；0.064mol)。将反应混合物搅拌并在-50至-70℃保持16小时，接着小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液。所得淤浆用DCM萃取三次。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，蒸发，得到橙色油状的粗产物，将此粗产物进行硅胶色谱分离，用0-100％乙酸乙酯/戊烷洗脱，得到黄色油状的亚胺中间体(5.18g)。将该油溶于甲醇中，加入硼氢化钠(1.8g，0.047mol)，接着将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸除甲醇，所得淤浆在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机物通过Phase-Sep柱干燥，蒸发，得到标题化合物(3.47g，49％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.68和2.20(1H，2×m)，1.75(2H，br s)，1.90和2.05(1H，2×m)，2.32和2.35(6H，2×s)，2.70和3.42(1H，2×m)，3.66-3.98(3H，br m)，4.32和4.48(1H，2×s)，7.20-7.51(5H，m)。
描述47：(±)2-(二甲氨基)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丙腈
从1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-丙酮(3.77g，0.02mol)、二甲胺盐酸盐(1.71g，0.02mol)和氰化钾(1.37g，0.02mol)在水(50mL)中，按类似于D1中所述的方法，制得标题化合物(2.16g，45％)。将化合物通过SCX树脂进行额外的提纯步骤，用DCM洗脱以除去起始物料，然后用1M氨的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ：0.00(6H，d)，0.81(9H，s)，1.38(3H，s)，2.25(6H，s)，3.36(1H，d)，3.78(1H，d)。
描述48：(±)[2-氨基-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-2-苯乙基]二甲胺非对映异构体
由2-(二甲氨基)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丙腈D47(2.1g，8.67mmol)、苯基锂(10.0ml的1.8M二丁醚溶液，18.0mmol)在THF(30mL)中，接着硼氢化钠(830mg，26.0mmol)在甲醇(50mL)中，按类似于D2中所述的方法，制得标题化合物(930mg，33％)。色谱分离(BiotageHorizon)，使用(i)0-100％乙酸乙酯/戊烷，(ii)100％乙酸乙酯和(iii)0-20％甲醇/乙酸乙酯，得到标题化合物。合并含有产物的级分并蒸发。质谱(电喷雾LC/MS)，API+：实测值323(MH+)，306(M-16)。C18H34N2OSi计算值322.保留时间2.35-2.39min.(宽峰)。
描述49：(±)N-(2-(二甲氨基)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基-1-苯基丙基)-2，3-二甲基苯甲酰胺非对映异构体
由[2-氨基-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-2-苯乙基]二甲胺D48(150mg；0.46mmol)、2，3-二甲基苯甲酸(75mg；0.5mmol)、PL-二环己基碳二亚胺(385mg；0.5mmol；聚合物Labs 1.3mmol/g)、1-羟基苯并三唑(77mg；0.5mmol)在DCM中(5ml)按类似于E1中所述的方法，制得标题化合物(64mg；30％)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值455(MH+)，C27H42N2O2Si计算值454.保留时间2.57min和2.61min。
下表1中的化合物以类似于D49中所述的方法制得。
表1
描述52：2-甲基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸
将干燥THF(5ml)在氩气中在-80℃下搅拌并用仲丁基锂(3.05ml的1.4M环己烷溶液，4.27mmol)和N，N，N，N-四甲基乙二胺(640ul，4.27mmol)处理。在30分钟内，滴加2，4-双(三氟甲基)苯甲酸(0.50g，1.94mmol)在干燥THF(2ml)中的溶液，接着在-80℃下再搅拌30分钟。在5分钟内滴加碘甲烷(483ul，7.76mmol)，接着将反应在-70℃下再搅拌20分钟，然后温热至室温。滴加水(1ml)，接着将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用2M盐酸酸化，接着用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液在硫酸镁中干燥，蒸发，得到粗固体产物(416mg)。NMR表明此为2-甲基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸和回收的2，4-双(三氟甲基)苯甲酸的混合物。它没有进一步提纯就使用。
描述52：2-甲基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸-可选方法。
将干燥THF(5ml)在氩气中在-80℃下搅拌并用仲丁基锂(4.0ml的1.4M环己烷溶液，5.60mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(640ul，4.27mmol)处理。在30分钟内，滴加2，4-双(三氟甲基)苯甲酸(0.50g，1.94mmol)在干燥THF(2ml)中的溶液，接着在-80℃下再搅拌30分钟。在5分钟内滴加碘甲烷(483ul，7.76mmol)，接着将反应在-70℃下再搅拌20分钟，然后温热至室温。滴加水(1ml)，接着将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用2M盐酸酸化，接着用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用硫酸镁干燥，蒸发，得到粗固体(420mg)。NMR表明此为2-甲基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸(约80％)(1H NMR(CDCl3)δ：2.54(3H，s)，7.73(1H，s)，7.81(1H，s))和回收的2，4-双(三氟甲基)苯甲酸(约20％)的混合物。
描述53：2-甲基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰氯
将2-甲基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸D52可选方法(400mg，约1.47mmol)在含有DMF(1滴)的DCM(5ml)中的溶液用草酰氯(166ul，1.91mmol)处理，接着在氩气中搅拌1小时。在减压下小心地除去溶剂，残余物再用DCM重蒸发。然后，将酰基氯的混合物用甲醇(3ml)处理，在室温下保持2小时，然后再次在减压下小心地除去溶剂。NMR数据表明此为标题产物2-甲基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰氯和2，4-双(三氟甲基)苯甲酸甲酯的混合物。该混合物没有进一步提纯就使用。
描述54：2-(甲硫基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸
将干燥THF(5ml)在氩气中在-80℃下搅拌并用N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(640ul，4.27mmol)处理，接着用仲丁基锂(3.05ml的1.4M环己烷溶液，4.27mmol)处理。在15分钟内，滴加2，4-双(三氟甲基)苯甲酸(0.50g，1.94mmol)在干燥THF(2ml)中的溶液，接着在-80℃下再搅拌60分钟。在2分钟内滴加二甲基二硫化物(687ul，7.76mmol)，接着将反应在-80℃下再搅拌40分钟，然后通过除去冷却浴温热至室温。在室温下搅拌过夜。滴加水(1ml)，接着将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用2M盐酸酸化，接着用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用硫酸镁干燥，蒸发，得到粗固体(400mg)。NMR表明此为标题产物2-(甲硫基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸和回收的2，4-双(三氟甲基)苯甲酸的混合物，其不进一步提纯就使用。
描述55：2-(甲硫基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰氯
将含有2-(甲硫基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸D54(225mg)在含干燥DMF(1滴)的干燥DCM(4ml)中的溶液用草酰氯(87ul，1.0mmol)处理，接着在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，得到粗产物，将该粗产物用干燥甲醇(2ml)处理并在室温下搅拌过夜。然后，小心地在减压下除去溶剂。残余物进行硅胶色谱分离，用含0-10％乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，得到标题产物2-(甲硫基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰氯(60mg)。1H NMR(CDCl3)δ：2.62(3H，s)，7.77(1H，s)，7.82(1H，s)。进一步洗脱，得到2，4-双(三氟甲基)苯甲酸甲酯(100mg)。
实施例1：(±)-2，6-二氯-N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]苯甲酰胺
向2，6-二氯苯甲酸(20mg；0.105mmol)在DCM(2ml)和N-甲基吡咯烷酮(0.1-0.5ml)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(18mg；0.11mmol)和PL-二环己基碳二亚胺(88mg；0.14mmol；Polymer Labs 1.59mmol/g)。将所述的混合物在室温下摇动1小时，然后加入1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺二盐酸盐D2(20mg；0.07mmol)和PS-二异丙基乙胺(82mg；0.21mmol；Polymer Labs2.59mmol/g)，接着在室温下连续摇动过夜。然后，加入过量的PS-三羟甲基氨基甲烷，再摇动4h后，将混合物过滤，所述的树脂用DCM和甲醇充分洗涤。通过在真空中蒸发减少滤液的体积，并将其负载到SCX柱(500mg)上。用DCM洗涤，然后用甲醇洗涤，接着用1M氨的甲醇溶液洗脱，得到标题产物(22.8mg)。1H NMR(CDCl3)δ：0.98(1H，m)，1.26(1H，m)，1.40(2H，m)，1.68(2H，m)，1.85(2H，m)，2.22(6H，s)，5.08(1H，bs)，7.27(7H，m)，和7.47(2H，m)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值391(MH+)。C21H24 35Cl2N2O计算值390。保留时间1.88min。
下表2中的化合物使用类似于实施例1中所述的方法进行制备。偶合方法：P＝聚合物负载的DCC
表2
实施例10：2-氯-N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺对映异构体2
外消旋的2-氯-N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺E9(250mg；0.59mmol)通过半制备性手性HPLC分离，得到标题产物对映异构体1(82mg)；手性HPLC＞99.8％ee；和标题产物对映异构体2(86mg)；手性HPLC＞99.8％ee。
半制备色谱条件
柱： chiralpakAD-H 5um，250×21mm
流动相： A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺
梯度： 等浓度的15％B
流速： 7ml/min
UV波长范围：225nm
分析时间： 45min
分析色谱条件：
柱： chiralpak AD-H 5um，250×4.6mm
流动相： A：正己烷；B：异丙醇
梯度： 等浓度的15％B
流速： 1mL/min
UV波长范围：200-400nm
分析时间： 25min
保留时间： 6.5min(对映异构体1)；10.1min(对映异构体2)
实施例11：N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-2，3-二甲基苯甲酰胺(手性)
将{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺D3对映异构体2(0.102g，0.47mmol)、2，3-二甲基苯甲酸(0.100g，0.67mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.092g，0.6mmol)和PS-DCC(0.63g的1.3mmol/g负载，0.82mmol)在DCM(7ml)中的混合物摇动20h。过滤混合物，用DCM(2×4mL)洗涤该树脂。合并的有机物用饱和碳酸氢钠(20ml)洗涤，分离层，接着将有机层施加于2gSCX柱上。所述的柱用DCM(2体积)、50％甲醇的DCM溶液(1体积)和甲醇(2体积)洗涤。用1M氨的甲醇溶液(2体积)洗脱，蒸除溶剂，得到一种无色胶。硅胶色谱(10g)分离，用0-100％乙酸乙酯的戊烷溶液梯度洗脱，得到无色固体的标题化合物(0.14g；86％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.90-1.15(1H，m)，1.20-1.38(1H，m)，1.40-1.55(2H，m)，1.60-1.75(2H，m)，1.79-1.90(2H，m)，2.22(6H，s)，2.28(6H，s)，5.15(1H，d，J＝6Hz)，6.98(1H，d，J＝6Hz)，7.10-7.15(1H，m)，7.19-7.27(3H，m)，7.29-7.35(2H，m)，7.39-7.43(2H，m)。质谱(电喷雾LC/MS)，ES+：实测值351(MH+)。C23H30N2O计算值350.保留时间1.90min。该标题产物被转化为相应的盐酸盐(0.150g)。
实施例12：N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-2-甲基-6-(甲氧基)苯甲酰胺(手性)
将{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺D3对映异构体2(0.220g，1mmol)、2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(0.200g，1.2mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.183g，1.2mmol)和PS-DCC(1g的1.3mmol/g负载，1.3mmol)在DCM(10ml)中的混合物剧烈搅拌过夜。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过相分离柱分离层，接着将有机层施加于SCX柱上。该柱用DCM(x2)洗脱，然后用甲醇(x2)洗脱，接着用1M氨的甲醇溶液洗脱。蒸除溶剂，得到被表征的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ：1.00-1.10(1H，m)，1.25-1.40(1H，m)，1.40-1.60(2H，m)，1.60-1.80(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.24(6H，s)，2.28(3H，s)，3.80(3H，s)，5.17(1H，d，J＝6Hz)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，br s)，7.15-7.30(4H，m)，7.44(2H，m)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值367(MH+)。C23H30N2O2计算值366.保留时间1.92min。该标题产物被转化为相应的盐酸盐(0.34g，85％)。
实施例13：N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-2，6-二甲基苯甲酰胺(手性)
将2，6-二甲苯甲酰氯(1.7g，10.1mmol)在DCM(10ml)中的溶液滴加到{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺D3对映异构体2(2.0g，9.2mmol)和三乙胺(1.4mL，10.0mmol)在DCM(40ml)中的混合物中，接着在室温下搅拌2h。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过相分离柱分离有机层，然后蒸发至得到白色固体。进行色谱分离，用洗脱液50-100％乙酸乙酯/戊烷，然后0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到白色固体的标题产物(3.1g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.85-1.00(1H，m)，1.30-1.55(3H，m)，1.60-1.75(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.21(6H，s)，2.31(6H，s)，5.19(1H，d，J＝6Hz)，6.79(1H，br d)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.20-7.35(3H，m)，7.43(2H，m)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值351(MH+)。C23H30N2O计算值350.保留时间2.0min。使用1M HCl/乙醚，该白色固体产物被转化为HCl盐，蒸发，得到白色固体的所述的盐。
实施例13b：N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-2，6-二甲基苯甲酰胺琥珀酸盐(手性)
在氮气中，向26.25g实施例13的化合物的游离碱和9.286g琥珀酸的混合物中加入262ml IPA(异丙醇)，接着将混合物在室温下搅拌12小时。然后，将混合物在40℃下加热1小时，在室温下冷却并在0℃下冷却1小时。在室温下再30min后，过滤收集固体，在45℃下在真空中干燥过夜，得到31.92g白色固体的标题物质。
实施例13c：N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-2，6-二甲基苯甲酰胺(手性)制剂
将10.6mg的N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-2，6-二甲基苯甲酰胺溶于7ml的Miglyol 812N中。加入217.1mg的甲基纤维素K4M，接着将悬浮液用高剪切混合机匀化。所得浓缩物为1.5mg ml-1的活性组分和30mg ml-1的甲基纤维素赋形剂。
实施例14：N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-4-氟-2，6-二甲基苯甲酰胺(手性)
在氩气中，在室温下，向在DCM(45ml)中的{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺D3对映异构体2(0.904g；4.147mmol)中加入三乙胺(0.573ml；4.15mmol)，接着加入4-氟-2，6-二甲基苯甲酰氯(0.773g：4.144mmol)在DCM(5ml)中的溶液。16h后，反应用水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸发。残余物进行硅胶色谱分离，用0-100％梯度乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(1.57g；100％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.85-1.00(1H，m)，1.30-1.60(3H，m)，1.60-1.75(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.22(6H，s)，2.31(6H，m)，5.18(1H，d，J＝6Hz)，6.73(2H，d，J＝9.6Hz重叠1H，br s)，7.20-7.35(3H，m)，7.42(2H，m)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值369(MH+)。C23H29FN2O计算值368。保留时间1.99min。将所述的游离碱溶于甲醇中。将1M HCl/乙醚加入到搅拌下的溶液中并在室温下连续搅拌5分钟。然后，溶液在减压下蒸发，再溶解在DCM中并在减压下蒸发。所得泡沫在减压下干燥16小时。获得白色泡沫状的盐酸盐(1.45g)。
实施例15：2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(手性)
在氩气中，向二异丙基乙胺(0.915ml；5.37mmol)、2，4-双(三氟甲基)-6-甲氧基-苯甲酸(0.511g；1.78mmol)和(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺D6(0.501g；1.74mmol)在DMF(50ml)中的溶液中分批加入HATU(0.676g；1.78mmol)。在室温下搅拌3h后，接着静置约2天。反应混合物使用SCX柱提纯，所得产物在乙酸乙酯和水之间分配。在真空中除去溶剂，得到标题产物。1H NMR(CDCl3)δ：0.94(6H，s)，1.60-1.80(4H，m)，2.55-2.75(4H，m)，3.89(3H，s)，4.78(1H，s)，7.20-7.40(7H，m)，7.52(1H，s)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值489(MH+)。C24H26F6N2O2计算值488。保留时间2.06min。将该标题产物转化为相应的盐酸盐，得到一种灰白色固体(0.893g；96％)。
实施例15b：2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐手性(可选方法)
步骤1：(±)[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺(D5)
在氮气中，在40分钟内，向在-78℃下冷却的2-甲基-2-(1-吡咯烷基)丙腈D4(40g；289.85mmol)在干燥THF(0.8L)中的溶液中滴加苯基锂在二丁醚中的溶液(305.1mL的1.9M溶液；579.70mmol)。2h后，将反应达到室温，然后在此温度下搅拌过夜。混合物在0℃下用NaHCO3饱和溶液(0.8L)猝灭，搅拌15分钟并用水(约0.6L)稀释。分离相，水相用乙醚(2×1L)反萃取。收集的有机物用Na2SO4干燥并在真空中蒸发，得到90g黄色油状的粗产物，将此粗产物在0℃下溶于甲醇(1L)中，接着用硼氢化钠(21.93g；579.70mmol)分批处理。在0℃下1小时后，在室温下过夜，接着将混合物冷却并用水(约0.5L)淬灭。在真空中蒸除甲醇，水相用水(200mL)稀释，用DCM(3×800mL)萃取。收集的有机层用Na2SO4干燥并在真空中蒸发，得到黄色固体的标题产物(51g)，其没有进一步提纯就用于步骤2中。
步骤2：[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺R(-)α甲氧基苯乙酸盐
[将步骤1的2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺D5(51g；234mmol)溶于异丙醇(0.765L，15体积，相对体积参照[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺的数量)中。向此搅拌下的在50℃下加热的溶液中，加入R(-)α甲氧基苯乙酸(38.83g；234mmol)在异丙醇(0.255L，5体积，相对体积参照[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺的数量)中的溶液。1.5h后，将混合物冷却到室温，然后让其在此温度下搅拌过夜。过滤回收固体，接着用冷异丙醇洗涤。将此固体(40.5g)悬浮在异丙醇(0.648L，16体积，相对体积参照在最后过滤步骤中获得的固体的数量)中，并在60℃下加热2h，在室温下过夜并通过过滤回收。将此固体(38.5g)悬浮在异丙醇(0.616L，16体积，相对体积参照在最后过滤步骤中获得的固体的数量)中，在60℃下加热2h并在室温下过夜，然后通过过滤回收。将此固体(37.8g)悬浮在异丙醇(0.756L，20体积，相对体积参照在最后过滤步骤中获得的固体的数量)中，在60℃下加热2h并在室温下过夜，然后通过过滤回收。将此固体(36.5g)悬浮在异丙醇(0.912L，25体积，相对体积参照在最后过滤步骤中获得的固体的数量)中，在60℃下加热2h并在室温下过夜，然后通过过滤回收。将此固体(34g)悬浮在异丙醇(0.850L，25体积，相对体积参照在最后过滤步骤中获得的固体的数量)中，在60℃下加热2h并在室温下过滤。将此固体(31.5g)悬浮在异丙醇(0.787L，25体积，相对体积参照在最后过滤步骤中获得的固体的数量)中，在60℃下加热2h，冷却至40℃，然后过滤，得到白色固体的标题物质(27g)。
步骤3：2-(甲氧基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰氯
在0℃下，向2-(甲氧基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸(20.2g；70.14mmol)在干燥DCM(400mL)中的溶液中滴加草酰氯(13.4mL；154.31mmol)，接着加入干燥DMF(5滴)。将反应达到室温。搅拌过夜后，在真空中蒸除溶剂，得到黄色淤浆状的标题产物标题产物(23.5g)，其在不进行提纯的情况下就使用。
步骤4：2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(手性)(E15)
在0℃下，将步骤2的[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺R(-)α甲氧基苯乙酸盐(22g；57.3mmol)悬浮在DCM中，用1M NaOH溶液(86ml)处理并在室温下搅拌20分钟。向该混合物中加入水(250mL)，分离相，水相用DCM(2×300mL)萃取。收集的有机层用Na2SO4干燥并在真空中蒸发，得到12.3g白色固体，其在氮气中用干燥DCM(200mL)稀释并在0℃下冷却。在30分钟内，向这种溶液中加入三乙胺(23.92ml；172mmol)和步骤3的2-(甲氧基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰氯在干燥DCM中的溶液(190ml，在DCM中的步骤3物质的200mL溶液)。将反应在室温下搅拌2小时，然后用NaHCO3饱和溶液(约450mL)淬灭。分离相，有机相用水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中蒸发，得到粗产物，该粗产物用硅胶快速色谱法提纯，用97/3DCM/甲醇洗脱。蒸除溶剂，得到浅黄色固体的标题物质(26g)。
步骤5：2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(手性)
将步骤4的2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺E15(10g；20.47mmol)溶于干燥乙醚(200ml)中，冷却到0℃并用1M HCl的乙醚溶液(21.5mL；21.49mmol)处理。0.5h后，过滤收集固体，用乙醚洗涤，在45℃下干燥过夜，得到浅黄色固体的标题物质(9.1g)。
实施例16：2-溴-N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-6-甲基苯甲酰胺(手性)
向在DCM(5ml)中的{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺D3对映异构体2(50mg，0.23mmol)中加入2-溴-6-甲基苯甲酸(108mg；0.5mmol)，接着加入1-羟基苯并三唑(45mg；0.3mmol)和PS-DCC(400mg的1.3mmol/g负载，0.52mmol)，然后将混合物在室温下摇动约2天。反应混合物通过相分离柱(phase-separation cartridge)过滤，滤液与饱和碳酸氢钠水溶液一起搅拌30min。除去下层，通过另一相分离柱并负载到SCX柱上，分别用2柱体积的DCM、50％甲醇-DCM、甲醇和1M氨的甲醇溶液洗脱。将含产物的级分蒸发，得到标题产物(82mg；82％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.95-1.10(2H，m)，1.40-1.60(2H，m)，1.60-1.80(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.23(6H，s)，2.33(3H，m)，5.13(1H，d J＝6Hz)，6.97(1H，br s)，7.10-7.15(2H，m)，7.24-7.34(3H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.46-7.48(2H，m)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值415(MH+)。C22H27 79BrN2O计算值414。保留时间1.93min。
实施例17：4-氯-2-甲基-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-6-(甲硫基)苯甲酰胺(手性)
将(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺D6(262mg；1.2mmol)、4-氯-2-甲基-6-(甲硫基)苯甲酸(388mg；1.8mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(276mg；1.8mmol)和EDC(345mg；1.8mmol)在DCM(16ml)中的混合物搅拌16h。然后，反应混合物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，有机层分离，用盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物进行硅胶色谱分离，用0-100％梯度乙酸乙酯-己烷洗脱，得到无色油状的标题化合物(332mg；66％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，s)，0.98(3H，s)，1.66-1.75(4H，m)，2.31(3H，s)，2.44(3H，s)，2.60-2.65(2H，m)，2.69-2.74(2H，m)，4.82(1H，d J＝3Hz)，7.00(1H，m)，7.09(1H，m)，7.11(1H，br s)，7.23-7.33(3H，m)，7.41-7.43(2H，m)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值417(MH+)。C23H29 35ClN2OS计算值416。保留时间2.08min。将产物溶于甲醇中，接着将1M HCl/乙醚溶液滴加到该搅拌下的溶液中。在室温下搅拌5分钟后，混合物在减压下蒸发。将剩余物再溶解在DCM中并再次在减压下蒸发，得到白色泡沫形状的盐酸盐(320mg)。
实施例18：N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-2-(甲氧基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(手性)
在5min内，向搅拌下的{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺D3对映异构体2(0.8g；3.67mmol)和三乙胺(1.02ml；7.34mmol)在DCM(35ml)中的溶液中滴加在DCM(5ml)中的2，4-双(三氟甲基)-6-甲氧基-苯甲酰氯(1.12g；3.67mmol)。将所得溶液在室温下静置66h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)。在室温下搅拌0.5h后，将反应混合物负载到相分离柱上，接着将洗脱后的有机相在减压下蒸发。将残余物溶于最少量的DCM中，进行硅胶色谱分离，用0-95％乙酸乙酯-戊烷混合物洗脱。在减压下蒸发收集的级分后，再溶解在DCM中，在减压下蒸发，获得无色固体的标题化合物(1.33g；74％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.90-1.05(1H，m)，1.25-1.60(3H，m)，1.60-1.75(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.20(6H，s)，3.93(3H，s)，5.07(1H，d，J＝5Hz)，7.14(1H，br s)，7.20-7.35(4H，m)，7.44(2H，m)，7.53(1H，s)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值489(MH+)。C24H26F6N2O2计算值488。保留时间2.17min。
实施例19：4-氯-N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-2-甲基-6-(甲硫基)苯甲酰胺(手性)
将{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺D3对映异构体2(203mg；0.93mmol)、4-氯-2-甲基-6-(甲硫基)苯甲酸(可如F.P.Doyle，J.H.C.Nayler，H.R.J.Waddington，J.C.Hanson和G.R.Thomas.J.Chem.Soc.1963，497中所述获得)(202mg；0.93mmol)、EDC(178mg；0.93mmol)和HOBt(143mg；0.93mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室温下搅拌4h，然后室温下静置90h。所得反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，通过相分离柱分离有机层。有机层蒸发，将残余物溶于最少量的DCM中并进行硅胶色谱分离，用0-100％乙酸乙酯-戊烷洗脱。级分合并，在减压下蒸发，得到标题化合物(200mg；52％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.90-1.10(1H，m)，1.38-1.55(3H，m)，1.60-1.76(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.21(6H，s)，2.26(3H，s)，2.47(3H，s)，5.11(1H，d，J＝6Hz)，6.94(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00(1H，m)，7.09(1H，m)，7.20-7.35(3H，m)，7.40-7.50(2H，m)。质谱(电喷雾LC/MS)，ES+：实测值417(MH+)。C23H29 35ClN2OS计算值416。保留时间2.03min。标题产物被转化为它的相应的盐酸盐(210mg)。
实施例20：(±)2-氯-N-[2-甲基-2-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯基丙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺非对映异构体
将[2-甲基-2-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯基丙基]胺D26(0.150g；0.647mmol)、2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(0.174g；0.775mmol)、EDC(0.149g；0.777mmol)和HOBt(0.020g；0.148mmol)在DCM(4ml)中的混合物在室温下摇动66小时。加入饱和碳酸氢钠(8ml)，接着继续摇动0.5小时。有机层通过相分离柱体并施加于2g SCX柱上。该柱用DCM和甲醇洗涤，接着产物用1M氨的甲醇溶液洗脱。粗产物用硅胶(20g)色谱法进行提纯，用0-100％乙酸乙酯的戊烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，其为两对对映异构体。
对于较低极性的一对对映异构体(0.170g；60％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.97(6H，s)，1.05(3H，d，J＝6Hz)，1.50(1H，br m)，1.70-1.85(3H，br m)，2.76-2.83(1H，m)，2.90-2.97(1H，m)，3.15-3.20(1H，m)，4.73(1H，d，J＝2Hz)，7.20-7.42(5H，m)，7.43(1H，t，J＝8Hz)，7.75-7.79(2H，m)，7.84(1H，br s)。质谱(电喷雾LC/MS)，ES+：实测值439(MH+)。C23H26 35ClF3N2O计算值438。保留时间2.17min。标题产物被转化为它的相应的盐酸盐。
对于较高极性的一对对映异构体(0.100g；35％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.95-1.10(9H，m)，1.45(1H，br m)，1.65-1.82(3H，br m)，2.60-2.67(1H，m)，2.85-2.93(1H，m)，3.35-3.40(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.2Hz)，7.20-7.45(5H，m)，7.60(1H，br m)，7.70-7.80(2H，m)，7.84(1H，m)。质谱(电喷雾LC/MS)，ES+：实测值439(MH+)。C23H26 35ClF3N2O计算值438。保留时间2.17min。标题产物被转化为它的相应的盐酸盐。
实施例21：(±)-3-溴-2-甲基-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]苯甲酰胺
向PS-EDC(0.068g；0.1mmol；1.42mmol/g)中加入HOAt溶液(0.01mmol在0.8ml(THF∶DCM，1∶1)中)，接着加入在1∶3NMP∶THF(0.25ml)中的3-溴-2-甲基-苯甲酸(0.011g；0.05mmol)，然后加入在DCM(0.25ml)中的[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺D5(0.011g；0.05mmol)。将反应物混合60h。接着加入PS-异氰酸酯(0.068g，0.1mmol，1.5mmol/g)和PS-CO3(0.068g，0.1mmol，1.5mmol/g)，然后再混合24h。将反应混合物过滤，接着通过SCX块(block)(500mg)(用DCM预湿润)。Robbins块的内含物用更多的溶剂(DCM∶THF，1∶1)洗涤，通过SCX，然后用DCM(2ml×2)和甲醇(2ml×2)洗涤。然后，所述的SCX用0.5M氨的甲醇溶液洗脱，含产物的洗脱液蒸发，得到标题产物(17.4mg；84％)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值414(MH+)。C22H27 79BrN2O计算值415；保留时间2.64min*
实施例22：(±)-2-氯-N-[[1-(甲基氨基)环戊基](苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
向2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(0.728g；3.24mmol)在DMF(20ml)和DIPEA(2.5ml)中的溶液中加入(±)-{[氨基(苯基)甲基]环戊基}甲基胺D29(1.0g；3.60mmol)和HATU(1.23g；3.24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中蒸除DMF。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层干燥(Na2SO4)，滤液在真空中蒸发。所需产物通过硅胶柱色谱分离，使用20％乙醚-100％乙醚的正戊烷溶液洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.908g；61％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.47-1.83(9H，m)，2.21(3H，s)，5.1(1H，m)，7.23-7.43(6H，m)，7.58(1H，m)，7.65(1H，m)，7.73(1H，m)；质谱(电喷雾LC/MS)，API+：实测值411(MH+)。C21H22 35ClF3N2O计算值410。保留时间2.04min。
实施例23：(±)-2-氯-N-[{1-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]环戊基}(苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
向(±)-2-氯-N-[{1-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(甲基)氨基]环戊基}(苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺D30(0.390g；0.685mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入氟化四丁基铵(1M THF溶液，1.6ml；1.6mmol)。将所述的反应混合物在室温下搅拌4h。通过二氧化硅柱色谱分离所需产物，使用20％-50％乙醚的正戊烷溶液洗脱，通过在真空中蒸除降低溶剂的体积，然后负载到SCX柱上。用DCM洗涤，然后用甲醇洗涤，接着用1M氨的甲醇溶液洗脱，得到标题产物(170mg，73％)。质谱(电喷雾LC/MS)。实测值455(MH+)。C23H26 35ClF3N2O2计算值454。保留时间：2.09min。
实施例24：2，6-二甲基-N-[[1-(甲基氨基)环戊基](苯基)甲基]苯甲酰胺(手性)
向2，6-二甲基苯甲酸(0.100g；0.668mmol)在DMF(5ml)和DIPEA(0.12ml)中的溶液中加入{[氨基(苯基)甲基]环戊基}甲基胺D31对映异构体2(0.124g；0.608mmol)和HATU(0.254g；0.668mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3天，然后在减压下蒸除DMF。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用水洗涤，有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物溶于DCM(2ml)中并负载到SCX柱上。用DCM洗涤，然后用甲醇洗涤，接着用1M氨的甲醇溶液洗脱，得到标题产物(155mg；76％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.3-1.8(9H，m)，2.21(3H，s)，2.28(6H，s)，5.07(1H，m)，7.0(2H，m)，7.1-7.4(7H，m)。质谱(电喷雾LC/MS)。实测值337(MH+)。C22H28N2O计算值336。保留时间：1.86min。
实施例25：(±)-N-[(1-氨基环戊基)(苯基)甲基]-2，6-二甲基苯甲酰胺
由(±)-N-[{1-[双(苯基甲基)氨基]环戊基}(苯基)甲基]-2，6-二甲基苯甲酰胺D34(2.51g；5mmol)在10％Pd/C(0.4g)上在3M HCl(8ml)和乙醇(150ml)中，按类似于D29中所述的方法，制得标题化合物(1.14g；71％)。在真空中蒸除乙醇，残余物在DCM和碳酸氢钠溶液之间分配，接着干燥(Na2SO4)。通过在真空中蒸发减少滤液的体积，并将其负载到SCX柱上。用DCM洗涤，然后用甲醇洗涤，接着用1M氨的甲醇溶液洗脱，得到标题产物(90mg，88％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.98-1.96(10H，m)。2.23(6H，s)，4.97(1H，m)，7.0(2H，m)，7.16(1H，m)，7.22-7.41(6H，m)；质谱(电喷雾LC/MS)。实测值323(MH+)。C21H26N2O计算值322。保留时间1.69min。
实施例26：(±)N-[2-(二甲氨基)-3-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]-2，3-二甲基苯甲酰胺非对映体混合物
将(±)-N-(2-(二甲氨基)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基-1-苯基丙基)-2，3-二甲基苯甲酰胺D49(56mg；0.12mmol)在THF(5ml)中的溶液用氟化四丁基铵的溶液(1.0M THF溶液；0.2ml，0.2mmol)处理，接着所述的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物直接倒注入层析柱(FlashmasterII；洗脱液0-100％乙酸乙酯/戊烷)上，得到标题化合物(38mg；63％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.73和1.14(3H，2×s)，1.70-2.50(1H，br s)，2.26(6H，q)，2.38和2.48(6H，2×s)，3.17，3.39，和3.55(2H，3×d)，5.26和5.46(1H，2×d)，6.83和7.89(1H，2×br d)，7.07-7.46(8H，br m)。质谱(电喷雾LC/MS)，API+：实测值341(MH+)，C21H28N2O2Si计算值340。保留时间1.71min和1.76min。
下表3中的实施例以类似于实施例E26中所述的方法制得。
表3
实施例29：(±)N-[[3-(二甲氨基)四氢-3-呋喃基](苯基)甲基]-2，6-二甲基苯甲酰胺：非对映异构体1和非对映异构体2
外消旋的N-[[3-(二甲氨基)四氢-3-呋喃基](苯基)甲基]-2，6-二甲基苯甲酰胺E204(40mg，0.11mmol)通过制备性手性HPLC分离，得到标题产物非对映异构体1(13mg)；手性HPLC：＞95％de；质谱(电喷雾LC/MS)：实测值353(MH+)。保留时间1.67min。C22H28N2O2计算值352。和非对映异构体2(14mg)；手性HPLC：＞95％de；质谱(电喷雾LC/MS)：实测值353(MH+)，保留时间1.69min。C22H28N2O2计算值352。
制备性HPLC条件：
柱： S.F.C.乙基吡啶基150mm×21.1mm i.d；6微米粒径
流动相： 二氧化碳∶乙醇(95∶5)v/v；泵混合的等浓度的
流速： 50ml/min
压力： 100巴
温度： 40℃
UV波长范围： 220nm
洗脱时间： 10min
保留时间： 6.3min(非对映异构体1)；7.1min(非对映异构体2)
分析色谱条件：
柱： S.F.C.乙基吡啶基150mm×4.6mm i.d；6微米粒径
流动相： 二氧化碳∶乙醇(98∶2)v/v；泵混合的等浓度的
流速： 2.35ml/min
压力： 100巴
温度： 38℃
UV波长范围：254nm
洗脱时间： 15min
保留时间： 12.2min(非对映异构体1)；13.4min(非对映异构体2)
实施例30：(±)-2-氯-N-[{1-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]环戊基}(苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
向(±)-2-氯-N-[[1-(甲基氨基)环戊基](苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺E22(143g；0.35mmol)、环丙烷甲醛(0.026ml；0.035mmol)和乙酸(3滴)在1，2-二氯乙烷(10ml)中溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(303mg；1.4mmol)。将所得混合物在室温下在氩气中搅拌过夜。然后，反应混合物用DCM(20ml)稀释，用饱和碳酸钾溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。混合物通过硅胶柱色谱分离，使用20％乙醚的正戊烷溶液-2％甲醇的乙醚溶液洗脱。将所获得的油用1M HCl的乙醚溶液处理，得到灰白色盐酸盐形式的标题产物(0.054g；33％)。质谱(电喷雾LC/MS)。实测值465(MH+)。C25H28 35ClF3N2O计算值464。保留时间：2.30min。
下表4中的化合物使用类似于上面实施例30中所述的方法进行制备。
表4
下表5中的化合物使用类似于上面实施例中所述的方法进行制备。偶合方法：A＝酰基氯(使用类似于实施例13的方法)；E＝EDC(使用类似于实施例17的方法)；H＝HATU(使用类似于实施例15的方法)；P＝聚合物负载的DCC(使用类似于实施例1的方法)；PE＝聚合物负载的EDC(使用类似于实施例21的方法)。使用类似于上面实施例中所述的合适的方法，进行后处理和提纯。
苯甲酸起始原料在商业上获得，除用于实施例的2，6-二氯-3-三氟甲基苯甲酸用#表示外，其通过DE1924766中所述的方法获得。4-氯-2-甲基-6-(甲硫基)苯甲酸可如F.P.Doyle，J.H.C.Nayler，H.R.J.Waddington，J.C.Hanson和G.R.Thomas.J.Chem.Soc.1963，497中所述获得。
对于实施例化合物名称，由(±)-表示的那些源自于相应的外消旋胺D2、D8、D10、D12、D14、D16、D18、D20、D22、D24、D26、D29、D36、D38、D40、D42、D43、D46、D48和那些不来自相应的手性胺D3对映异构体2、D6、D31对映异构体2。LCMS保留时间通常使用分析LC/MS色谱分离条件方法A进行测定，用*标识的化合物是使用实施例23中所述的排列形式制得的化合物，并且它们使用分析LC/MS色谱分离条件方法B进行分析。
表5
实施例253：2-甲基-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(手性)-可选方法
将2-甲基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰氯和如D53中所述制得的2，4-双(三氟甲基)苯甲酸甲酯(约0.5mmol)溶于干燥DCM(3ml)中，接着用(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺D6(109mg，0.50mmol)和三乙胺(140ul，1.00mmol)处理，然后在室温下让其过夜。在减压下除去挥发性组分，残余物进行硅胶色谱分离。用0-80％乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，得到胶状的标题产物(127mg，约54％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，s)，1.01(3H，s)，1.70(4H，重叠m)，2.47(3H，s)，2.63(4H，重叠m)，4.84(1H，d，J＝2.8Hz)，7.16(1H，br s)，7.26-7.38(5H，重叠m)，7.67(1H，s)，7.77(1H，s)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值473(MH+)C24H26F6N2O计算值472。保留时间2.24min。
通过将过量的1M HCl的乙醚溶液加入到所述胺的氯仿溶液中，并在减压下除去溶剂，将此标题产物转化为盐酸盐(白色固体，140mg)。
实施例254：4-氯-N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺(手性)
将{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺D3对映异构体2(80mg，0.37mmol)、4-氯-2-甲基苯甲酸(68mg；0.40mmol)、HOBt(61mg；0.40mmol)和PS-DCC(310mg的1.3mmol/g负载，0.40mmol)在DCM(4ml)中的混合物摇动过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用相分离柱分离，接着将有机物直接施加到SCX树脂上。用DCM、甲醇然后1M氨的甲醇溶液洗脱，接着进行色谱分离，用12-100％乙酸乙酯-戊烷(SP4Biotage)洗脱，得到标题产物(64mg；43％)。1HNMR(CDCl3)δ：0.9-1.0(1H，m)，1.25-1.40(1H，m)，1.4-1.6(2H，m)，1.6-1.75(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.22(6H，s)，2.41(3H，s)，5.09(1H，d，J＝5Hz)，7.07(1H，d，J＝5Hz)，7.2-7.4(8H，m)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值371(MH+)。C22H27 35ClN2O计算值370.保留时间2.26min。标题产物被转化为所述相应的盐酸盐。
实施例255：2，4-二氯-N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-6-(甲氧基)苯甲酰胺(手性)
将{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺D3对映异构体2(80mg，0.37mmol)、2，4-二氯-6-(甲氧基)苯甲酸(88mg；0.40mmol)、HOBt(61mg；0.40mmol)和PS-DCC(310mg的1.3mmol/g负载，0.40mmol)在DCM(4ml)中的混合物摇动过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用相分离柱分离，接着将有机物直接施加到SCX树脂上。用DCM、甲醇然后1M氨的甲醇溶液洗脱，接着进行色谱分离，用12-100％乙酸乙酯-戊烷(SP4Biotage)洗脱，得到标题产物(133mg；79％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.95-1.10(1H，m)，1.25-1.35(1H，m)，1.40-1.60(2H，m)，1.60-1.75(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.22(6H，s)，3.82(3H，s)，5.08(1H，d，J＝5Hz)，6.82(1H，d，J＝2Hz)，7.02(1H，d，J＝2Hz)，7.07(1H，m)，7.22-7.33(3H，m)，7.44-7.46(2H，m)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值421(MH+)。C22H26 35Cl2N2O2计算值420。保留时间2.34min。标题产物被转化为所述相应的盐酸盐。2，4-二氯-6-(甲氧基)苯甲酸可以通过如G.E.Stokker，A.W.Alberts，P.S.Anderson，E.J.Cragoe Jr.，A.A.Deana，J.L.Gilfillan，J.Hirshfield，W.J.Holtz，W.F.Hoffman，J.W.Huff，T.J.Lee，F.C.Novello，J.D.Prugh，C.S.Rooney，R.L.Smith，A.K.Willard J Med Chem，1986，29(2)，170所述方法制备。
实施例256：2，4-二氯-6-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]苯甲酰胺(手性)
向(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺D6(0.10g；0.459mmol)和三乙胺(0.15ml；1mmol)在DCM(3ml)中的溶液中加入2，4-二氯-6-甲氧基苯甲酰氯(0.13g；0.540mmol)在DCM(2ml)中的溶液。在1h之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(8ml)，接着将混合物摇动2分钟。有机层通过相分离柱体并在减压下除去溶剂。将残余物溶于最小量的DCM中，然后施加于10g硅胶柱上。用0-100％乙酸乙酯的戊烷溶液梯度洗脱，在减压下除去溶剂，得到无色胶状的标题化合物(0.14g；72％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，s)，0.96(3H，s)，1.60-1.80(4H，m)，2.55-2.75(4H，m)，3.82(3H，s)，4.76(1H，d，J＝2.4Hz)，6.81(1H，d，J＝1.6Hz)，7.02(1H，d，J＝1.6Hz)，7.20-7.50(6H，m)。质谱(电喷雾LC/MS)。实测值421(MH+)。C22H26 35Cl2N2O2计算值420.保留时间：1.97min。
实施例257：(±)-2-(甲氧基)-N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丁基]-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺非对映异构体对1和非对映异构体对2
在室温下，在10分钟内，向搅拌下的(±)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丁基]胺D22(2.32g；10mmol)和三乙胺(2.78ml；20mmol)在DCM(75ml)中的溶液中滴加2-(甲氧基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰氯(3.10g；10mmol)在DCM(25ml)中的溶液。在20h之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，并连续搅拌0.5h。分离层，水层用DCM(150ml)洗涤。合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下除去溶剂，得到浅橙色的泡沫(4.8g)。将样品溶于最小量的DCM中，然后将所述的一半溶液施加于40M二氧化硅柱上。用2％MeOH的DCM溶液(2.5L)洗脱，然后用3％MeOH的DCM溶液(2.4L)洗脱，得到标题化合物非对映异构体对1(0.16g)1H NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，s)，1.01(3H，t，J＝7.6Hz)，1.25-1.35(2H，q，J＝8Hz)，1.55-1.75(4H，m)，2.55-2.70(4H，m)，3.93(3H，s)，4.84(1H，d，J＝0.9Hz)，7.20-7.45(7H，m)，7.54(1H，s)。质谱(电喷雾LC/MS)。实测值503(MH+)。C25H28F6N2O2计算值502。保留时间：2.27min。
用5％MeOH的DCM溶液进一步洗脱，得到标题化合物非对映异构体对2(0.36g)。1H NMR(CDCl3)δ：0.75-0.85(3H，t)，1.03(3H，s)，1.35-1.55(1H，m)，1.60-1.72(4H，m)，1.72-1.90(1H，m)，2.70-2.85(4H，m)，3.92(3H，s)，4.83(1H，d，J＝3.6Hz)，7.20-7.40(7H，m)，7.53(1H，s)。质谱(电喷雾LC/MS)。实测值503(MH+)。C25H28F6N2O2计算值502。保留时间：2.30min。
实施例258：N-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]-2-(甲硫基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(手性)
将2-(甲硫基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰氯D55(60mg；0.19mmol)在干燥DCM(1ml)中的溶液用(+)-[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基]胺D6(60mg，0.27mmol)处理，接着用三乙胺(5滴)处理并让其在室温下过夜。在减压下除去挥发性组分，残余物进行硅胶色谱分离。用0-80％乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，得到油状的标题产物(80mg，85％)。1HNMR(CDCl3)δ：0.94(3H，s)，1.00(3H，s)，1.69(4H，重叠m)，2.54(3H，s)，2.62(2H，m)，2.72(2H，m)，4.78(1H，s)，7.25-7.45(6H，重叠m)，7.68(1H，s)，7.72(1H，s)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值505(MH+)，C24H26F6N2OS计算值504。保留时间2.24min。
通过加入过量的1M HCl的乙醚溶液至胺的DCM溶液中，并在减压下除去溶剂，可以将标题产物转化为盐酸盐(85mg)。
实施例259：N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-2-(甲硫基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(手性)
将2-(甲硫基)-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰氯和如D55中所述制得的2，4-双(三氟甲基)苯甲酸甲酯(112mg)的混合物溶于干燥DCM(2ml)中，接着用(+)-{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺D3对映异构体2(33mg；0.15mmol)和三乙胺(42ul，0.30mmol)处理，然后在室温下让其过夜。在减压下除去挥发性组分，残余物进行硅胶色谱分离。用0-80％乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，得到有松脆的泡沫状的标题产物(60mg；86％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.90(1H，m)，1.4-1.9(7H，重叠m)，2.22(6H，s)，2.52(3H，s)，5.05(1H，d，J＝4.4Hz)，7.22-7.5(6H，重叠m)，7.68(1H，s)，7.71(1H，s)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值505(MH+)，C24H26F6N2OS计算值504。保留时间2.35min。
通过加入过量的1M HCl的乙醚溶液至胺的DCM溶液中，并在减压下除去溶剂，可以将标题产物转化为盐酸盐(60mg)。
实施例260：N-[[1-(二甲氨基)环戊基](苯基)甲基]-2-甲基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(手性)
将2-甲基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酰氯和如D53中所述制得的2，4-双(三氟甲基)苯甲酸甲酯(约0.5mmol)溶于干燥DCM(3ml)中，接着用(+)-{1-[氨基(苯基)甲基]环戊基}二甲胺D3对映异构体2(109mg，0.50mmol)和三乙胺(140ul，1.00mmol)处理，然后在室温下让其过夜。在减压下除去挥发性组分，残余物进行硅胶色谱分离。用0-80％乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，得到标题产物(86mg，约36％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.95(1H，br m)，1.44-1.86(7H，重叠m)，2.20(6H，s)，2.41(3H，br s)，5.10(1H，d，J＝5.6Hz)，7.07(1H，br s)，7.26-7.42(5H，重叠m)，7.67(1H，s)，7.77(1H，s)。质谱(电喷雾LC/MS)：实测值473(MH+)，C24H26F6N2O计算值472。保留时间2.25min。
通过加入过量的1M HCl的乙醚溶液至胺的氯仿溶液中，并在减压下除去溶剂，可以将标题产物转化为盐酸盐(90mg)。
通过将母体游离碱溶解在DCM或DCM/甲醇混合物中，加入1M氯化氢的乙醚溶液，接着蒸发并在真空中干燥，上面实施例的化合物可以转化为它们的相应的盐酸盐。通过质量控制自动提纯色谱(Mass DirectedAuto-Purification)提纯的化合物以甲酸盐形式分离得到，通过SCX柱，其可以转化为游离碱，通过与如上所述的1M氯化氢的乙醚溶液反应，其可以转化为相应的盐酸盐。
Claims (14)
1.式(I)的化合物或其盐或溶剂合物：
其中
Z1选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、溴和氯；
Z2选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；
Z3选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
Z4选自氢、卤素、C1-3烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；
Z5选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；
其中如果Z1-Z5中多于一个是甲氧基，那么仅Z1和Z5是甲氧基；
R3和R4独立地选自氢和任选被一个或多个基团Y取代的C1-4烷基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选被基团Y′取代的饱和或部分不饱和的4-、5-、6-或7-员碳环；
Y选自C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷氧基和C3-5环烷基；
Y′选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-4烷氧基、C3-5环烷基和C5-10芳基，或Y′在4-、5-、6-或7-员碳环上的两个原子之间形成-CH2-或-CH2-CH2-桥；
R5和R6独立地是任选被一个或多个基团X取代的C1-4烷基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个基团X’取代的饱和的5-或6-员碳环，在R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-员饱和碳环的情况下，该环可以任选进一步包含选自O、N和S(O)m的额外杂原子基团；其中m＝0、1或2；
X选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基；和
X′选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基；
其中R3、R4、R5和R6不全部同时是未取代的甲基；
条件是
-当同时Z1是丙氧基，Z3是氯，Z2＝Z4＝Z5＝H，以及R5和R6两个都是甲基时，那么R3和R4与它们所连接的氮原子一起不形成2-甲基吡咯烷基；
-当同时Z1是甲基，Z3是甲氧基，Z2＝Z4＝Z5＝H，以及R5和R6两个都是甲基时，那么R3和R4与它们所连接的氮原子一起不形成吡咯烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其是式(Ia)的化合物或其盐或溶剂合物：
其中
Z1选自C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基和氯；
Z2选自氢、卤素、卤代C1-4烷基和C1-4烷基；
Z3选自氢、卤素、卤代C1-4烷基和C1-4烷基；
Z4选自氢和卤素；
Z5选自溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
R3和R4独立地是未取代的甲基或乙基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5-或6-员碳环；
R5和R6独立地是甲基或乙基，或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成饱和的5-员碳环；
基团对R3/R4和R5/R6中的至少一对与它们分别所连接的氮原子或碳原子形成环状基团。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是实施例1-260中的任何一个或其盐或溶剂合物。
4.用于治疗的权利要求1-3任一项所述的化合物。
5.权利要求4所述的化合物，其用于治疗由GlyT1介导的疾病。
6.权利要求5所述的化合物，其中所述的疾病是精神病，包括精神分裂症、痴呆或注意力缺陷障碍。
7.治疗患有或易患有由GlyT1介导的疾病的哺乳动物包括人的方法，包括给药有效量的权利要求4所述的化合物。
8.权利要求7所述的方法，其中所述的疾病是精神病，包括精神分裂症、痴呆或注意力缺陷障碍。
9.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗由GlyT1介导的疾病的药物中的用途。
10.权利要求9所述的用途，其中所述的疾病是精神病，包括精神分裂症、痴呆或注意力缺陷障碍。
11.一种药物组合物，包含权利要求4所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.权利要求11所述的药物组合物，还包括一种或多种其它治疗剂，选自抗抑郁药选自5HT3拮抗剂、血清素激动剂、NK-1拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环抗忧郁药、多巴胺能抗抑郁药、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1B拮抗剂、5HT1D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂、抗惊厥药；非典型的抗精神病药和认知增强剂。
13.权利要求1-3任一项所定义的化合物的制备方法，包括下述步骤：
使式(II)的化合物：
其中R3、R4、R5和R6如权利要求1-3任一项中的式(I)中所定义，与式(III)的化合物反应：
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如权利要求1-3任一项中的式(I)中所定义，L代表合适的离去基团；
以及此后，任选：
·除去任何保护基和/或
·将式(I)的化合物转化为别的式(I)的化合物，和/或
·形成盐或溶剂合物。
14.式(II)的化合物：
其中R3、R4、R5和R6如权利要求1-3任一项中的式(I)中所定义，其中式(II)的化合物不是所述的化合物，其中同时R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成未取代的哌啶环以及R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成未取代的环戊基环。
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