CN101129367A - S-奥美拉唑固体分散体及含有该分散体的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体地说，它是以S－奥美拉唑及其衍生物为活性成分，加入载体材料制备而成的固体分散体；其中每克含S－奥美拉唑22mg～458mg。本发明固体分散体还可以作为药物组合物的中间体。本发明固体分散体及本发明药物组合物在肠道能够很好地吸收，具有良好的生物利用度，用于治疗胃酸分泌过多引起的疾病，如胃溃疡等。通过体外溶出度试验、生物利用度试验证明：本发明S－奥美拉唑锌固体分散体的体外溶出度明显高于S－奥美拉唑锌常规制剂，单次口服生物利用度相当于S－奥美拉唑镁肠溶片的97.5％，而且维持时间较长，为临床治疗胃溃疡提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种固体分散体及其制备方法，以及由该固体分散体制备而成的肠溶制剂，具体地说，以S-奥美拉唑及其衍生物为活性成分制备而得，属于医药领域。
背景技术
固体分散体主要应用于难溶性药物高浓度分散在另一固体载体中，可以提高难溶性药物的溶出速度和溶解度，还可以作为速释或缓释制剂、肠溶制剂的中间体。
S-奥美拉唑是奥美拉唑的S-对映体，是一种质子泵抑制剂。人体和动物胃酸分泌是通过质子泵将H+主动泵出细胞外实现的，现利用S-奥美拉唑抑制质子泵的功能以抑制胃酸的分泌，用于治疗因胃酸分泌过多引起的有关疾病，如胃溃疡。
S-奥美拉唑在酸性和中性环境中不稳定，降解速度快，而在碱性条件下稳定。S-奥美拉唑盐(如镁盐、钠盐、钾盐等)通常是稳定的。但是S-奥美拉唑锌盐在室温、体温以及碱性条件下稳定，在酸性条件下不稳定，所以口服使用S-奥美拉唑锌盐时须制备成肠溶制剂，而且S-奥美拉唑锌水溶性很差，属于难溶性药物，口服使用时在肠道的吸收差，导致生物利用度很低。由于S-奥美拉唑锌盐在肠液中溶解度很差，导致直接使用时的生物利用度很低。现有文献报道S-奥美拉唑镁盐口服后1-2小时，血药浓度就迅速上升，约2小时达峰值，现有S-奥美拉唑镁盐是通过制成肠溶片来避免口服时被胃酸破坏，其单剂量口服40mg，绝对生物利用度为64％；每日一次，连续给药5天后生物利用度为89％。
临床使用时很多患者并不需要完全抑制胃酸，只需要控制胃酸处于对人体有益的水平即可。由于S-奥美拉唑是不可逆抑制与之结合的质子泵，临床使用时需要维持S-奥美拉唑的血药浓度在较长时间段内处于较低血药浓度，就能达到控制胃酸处于对人体有益水平的目的。但是目前未见有效的方式实现所述目的，也未见能克服S-奥美拉唑及其衍生物口服后药效不持久、血药浓度波动大的缺点的相关文献报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种固体分散体，具体地，它是由S-奥美拉唑及其衍生物为活性成分制备而成。
本发明固体分散体，是以S-奥美拉唑及其衍生物为活性成分，加入载体材料制备而成；其中每克含S-奥美拉唑22mg-458mg。
其中，所述S-奥美拉唑衍生物为S-奥美拉唑镁、S-奥美拉唑锌，优选地，S-奥美拉唑衍生物为S-奥美拉唑锌。
本发明固体分散体中，S-奥美拉唑锌和载体材料的重量配比为1份∶1-40份。
进一步地，S-奥美拉唑锌和载体材料的重量配比为1份∶1-12份。
更进一步地，S-奥美拉唑锌和载体材料的重量配比为1份∶4-10份。
本发明固体分散体中所述载体材料是水溶性载体材料。
其中，所述水溶性载体材料是聚乙二醇类PEG、聚维酮类PVP、表面活性剂类、有机酸类、糖类和醇类、纤维素衍生物。
进一步地，所述聚乙二醇类PEG为PEG-4000、PEG-6000中的一种或两种；所述聚维酮类PVP为PVPK30；所述表面活性剂类为泊洛沙姆188；所述糖类和醇类为甘露醇、半乳糖、环糊精中的一种或多种。经载体筛选试验证明PEG-4000、PEG-6000与PVPK30用于制备固体分散体效果最佳，利于本发明S-奥美拉唑锌固体分散体溶解、溶出。
优选载体PEG-4000、PEG-6000、PVPK30与S-奥美拉唑锌重量配比分别为：
S-奥美拉唑锌1份、PEG-40006-10份；S-奥美拉唑锌1份、PEG-60006-10份；S-奥美拉唑锌1份、PVPK304-8份。
进一步优选，聚乙二醇类PEG-4000、PSG-6000、PVPK30与S-奥美拉唑锌重量配比分别为：
S-奥美拉唑锌1份、PEG-40008份；S-奥美拉唑锌1份、PEG-60008份；S-奥美拉唑锌1份、PVPK306份。
根据体外溶出试验，选用PEG-4000与S-奥美拉唑锌配伍使用溶出效果最佳，尤其以S-奥美拉唑锌1份、PEG-40008份配伍使用S-奥美拉唑溶出效果最佳。本发明S-奥美拉唑固体分散体既可以作为药物制剂的中间体使用，也可以直接作为药物使用。
本发明所要解决的另一技术问题是：提供该固体分散体的制备方法，具体地，是溶剂法制备本发明固体分散体。
本发明固体分散体的制备方法包括如下步骤：
a、按w/v等于g/ml计，称取如下重量配比组分：S-奥美拉唑锌1份、水溶性载体材料1-12份、有机溶剂150-350份；
b、取S-奥美拉唑锌1份溶解于有机溶剂25-100份中，得溶解物1；
c、取水溶性载体材料1-12份溶解于有机溶剂125-250份中，得溶解物2；
d、分别取步骤b、c所得溶解物1、2，混合，搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得本发明固体分散体。
其中，所述有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或氯仿中的一种或多种的混合物。
进一步优选丙酮。经工艺筛选试验证明，以丙酮作为溶剂，利于本发明固体分散体溶解、溶出，而且丙酮容易除去，几乎无有机残留的问题。
本发明所要解决的另一技术问题是：提供一种治疗胃溃疡的药物组合物。
本发明药物组合物，它是含有有效量的S-奥美拉唑及其衍生物固体分散体为活性成分，加入药学上可接受的肠溶制剂辅料制备而成的肠溶制剂。日服剂量20～120mg，口服一日一次。
其中，所述的制剂是肠溶胶囊、肠溶片剂、肠溶微丸。
本发明固体分散体及本发明药物组合物在肠道能够很好地吸收，因此具有良好的生物利用度，用于治疗胃酸分泌过多引起的疾病，如胃溃疡等。本发明S-奥美拉唑锌固体分散体及其肠溶制剂通过体外溶出度试验、生物利用度试验，证明本发明S-奥美拉唑锌固体分散体的体外溶出度明显高于S-奥美拉唑锌常规制剂，单次口服生物利用度相当于S-奥美拉唑镁肠溶片(商品名为耐信，阿斯利康公司生产)的97.5％，而且维持时间较长，为临床治疗胃溃疡提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1S-奥美拉唑锌固体分散体(聚维酮PVPK30为载体)体外溶出曲线符号分别代表：
■S-奥美拉唑锌原料药；
●聚维酮PVPK30∶S-奥美拉唑锌重量配比为2∶1；
○聚维酮PVPK30∶S-奥美拉唑锌重量配比为4∶1；
◆聚维酮PVPK30∶S-奥美拉唑锌重量配比为8∶1；
聚维酮PVPK30∶S-奥美拉唑锌重量配比为10∶1；
聚维酮PVPK30∶S-奥美拉唑锌重量配比为12∶1。
图2S-奥美拉唑锌固体分散体(聚乙二醇PEG-6000为载体)体外溶出曲线其中符号分别代表：
■S-奥美拉唑锌原料药；
●PEG-6000∶S-奥美拉唑锌重量配比为2∶1；
○PEG-6000∶S-奥美拉唑锌重量配比为4∶1；
□PEG-6000∶S-奥美拉唑锌重量配比为6∶1；
◆PEG-6000∶S-奥美拉唑锌重量配比为8∶1；
PEG-6000∶S-奥美拉唑锌重量配比为10∶1；
PEG-6000∶S-奥美拉唑锌重量配比为12∶1。
图3S-奥美拉唑锌固体分散体(聚乙二醇PEG-4000为载体)的体外溶出曲线其中符号分别代表：
■S-奥美拉唑锌原料药；
PEG-4000∶S-奥美拉唑锌重量配比为2∶1；
●PEG-4000∶S-奥美拉唑锌重量配比为6∶1；
◆PEG-4000∶S-奥美拉唑锌重量配比为7∶1；
★PEG-4000∶S-奥美拉唑锌重量配比为8∶1；
○PEG-4000∶S-奥美拉唑锌重量配比为9∶1；
◇PEG-4000∶S-奥美拉唑锌重量配比为10∶1。
图4S-奥美拉唑锌盐与S-奥美拉唑镁盐的血药浓度对比曲线其中符号分别代表：■S-奥美拉唑镁盐；◆S-奥美拉唑锌盐。
具体实施方式
实施例1本发明固体分散体的制备
将81mgS-奥美拉唑锌溶解于3ml丙酮中，然后将81mg聚维酮K30溶解于30ml丙酮，将聚维酮K30丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例2本发明固体分散体的制备
将81mgS-奥美拉唑锌溶解于4ml丙酮中，然后将162mg聚维酮K30溶解于70ml丙酮，将聚维酮K30丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例3本发明固体分散体的制备
将82mgS-奥美拉唑锌溶解于3ml丙酮中，然后将320mg聚维酮K30溶解于122ml丙酮，将聚维酮K30丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例4本发明固体分散体的制备
将81mgS-奥美拉唑锌溶解于5ml丙酮中，然后将481mg聚维酮K30溶解于200ml丙酮，将聚维酮K30丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例5本发明固体分散体的制备
将80mgS-奥美拉唑锌溶解于5ml丙酮中，然后将643mg聚维酮K30溶解于250ml丙酮，将聚维酮K30丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例6本发明固体分散体的制备
将83mgS-奥美拉唑锌溶解于6ml丙酮中，然后将802mg聚维酮K30溶解于300ml丙酮，将聚维酮K30丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例7本发明固体分散体的制备
将80mgS-奥美拉唑锌溶解于5ml丙酮中，然后将964mg聚维酮K30溶解于350ml丙酮，将聚维酮K30丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例8本发明固体分散体的制备
将82mgS-奥美拉唑锌溶解于5ml丙酮中，称取160mg聚乙二醇-6000溶解于22ml丙酮，将聚乙二醇-6000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例9本发明固体分散体的制备
将81mgS-奥美拉唑锌溶解于4ml丙酮中，称取322mg聚乙二醇-6000溶解于30ml丙酮，将聚乙二醇-6000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例10本发明固体分散体的制备
将80mgS-奥美拉唑锌溶解于4ml丙酮中，称取481mg聚乙二醇-6000溶解于40ml丙酮，将聚乙二醇-6000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例11本发明固体分散体的制备
将80mgS-奥美拉唑锌溶解于5ml丙酮中，称取643mg聚乙二醇-6000溶解于45ml丙酮，将聚乙二醇-6000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例12本发明固体分散体的制备
将81mgS-奥美拉唑锌溶解于5ml丙酮中，称取800mg聚乙二醇-6000溶解于50ml丙酮，将聚乙二醇-6000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例13本发明固体分散体的制备
将84mgS-奥美拉唑锌溶解于6ml丙酮中，称取964mg聚乙二醇-6000溶解于56ml丙酮，将聚乙二醇-6000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例14本发明固体分散体的制备
将80mgS-奥美拉唑锌溶解于6ml二氯甲烷中，称取640mg泊洛沙姆188溶解于60ml二氯甲烷，将聚乙二醇-6000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌二氯甲烷溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例15本发明固体分散体的制备
将82mgS-奥美拉唑锌溶解于4ml丙酮中，称取162mg聚乙二醇-4000溶解于20ml丙酮，将聚乙二醇-4000内酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例16本发明固体分散体的制备
将80mgS-奥美拉唑锌溶解于5ml丙酮中，称取320mg聚乙二醇-4000溶解于40ml丙酮，将聚乙二醇-4000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例17本发明固体分散体的制备
将81mgS-奥美拉唑锌溶解于6ml丙酮中，称取481mg聚乙二醇-4000溶解于50ml丙酮，将聚乙二醇-4000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例18本发明固体分散体的制备
将80mgS-奥美拉唑锌溶解于5ml丙酮中，称取563mg聚乙二醇-4000溶解于55ml丙酮，将聚乙二醇-4000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例19本发明固体分散体的制备
将82mgS-奥美拉唑锌溶解于5ml丙酮中，称取642mg聚乙二醇-4000溶解于60ml丙酮，将聚乙二醇-4000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例20本发明固体分散体的制备
将80mgS-奥美拉唑锌溶解于6ml丙酮中，称取721mg聚乙二醇-4000溶解于62ml丙酮，将聚乙二醇-4000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例21本发明固体分散体的制备
将81mgS-奥美拉唑锌溶解于5ml丙酮中，称取800mg聚乙二醇-4000溶解于70ml丙酮，将聚乙二醇-4000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例22本发明固体分散体的制备
将5gS-奥美拉唑锌溶解于250ml丙酮中，称取40g聚乙二醇-4000溶解于450ml丙酮，将聚乙二醇-4000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例23本发明固体分散体的制备
将80mgS-奥美拉唑锌溶解于5ml丙酮中，称取3200mg聚乙二醇-4000溶解于150ml丙酮，将聚乙二醇-4000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌丙酮溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例24本发明固体分散体的制备
将80mgS-奥美拉唑锌溶解于6ml二氯甲烷中，称取2400mg泊洛沙姆188溶解于60ml二氯甲烷，将聚乙二醇-6000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌二氯甲烷溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例25本发明固体分散体的制备
将80mgS-奥美拉唑锌溶解于6ml二氯甲烷中，称取3200mg泊洛沙姆188溶解于60ml二氯甲烷，将聚乙二醇-6000丙酮溶液和S-奥美拉唑锌二氯甲烷溶液混合，然后搅拌混匀，不断搅拌下蒸发有机溶剂，待混合物呈粘稠状态后，迅速冷却固化，干燥，即得固体分散体。
实施例26本发明肠溶胶囊的制备
将1-25实施例制备的S-奥美拉唑锌固体分散体粉碎，过60-120目振荡后，将粉末分装于0号空心肠溶胶囊，每粒含S-奥美拉唑锌43.7mg，相当于S-奥美拉唑40mg。
以下通过体外溶出度试验和生物利用度试验证明本发明固体分散体及其肠溶胶囊的有益效果。
试验例1体外溶出度的测定
1.材料与方法
1.1材料、仪器：本发明S-奥美拉唑锌固体分散体肠溶胶囊(由实施例26制备)，规格40mg/粒(按S-奥美拉唑计)，由成都市药友科技发展有限公司提供；TU-1800PC紫外分光光度计，北京普析通用仪器有限责任公司；RCZ-5A智能药物溶出仪，天津大学化工仪器厂；BS210S电子分析天平，Sartorius。
1.2方法：本发明S-奥美拉唑锌固体分散体肠溶胶囊体外溶出度根据中华人民共和国药典2005年版转篮法进行测定，溶出介质为人工肠液(pH＝6.8)，温度：(37±015)℃，转篮转速100r/min。分别取本发明S-奥美拉唑锌固体分散体肠溶胶囊1粒置转篮中，转篮接触介质开始记时，定时取样10ml，同时补加等温介质10ml。取出液经微滤膜过滤，于波长302nm处测定吸光度，根据标准曲线法测得S-奥美拉唑的含量。以聚维酮K30、聚乙二醇-6000和聚乙二醇-4000为载体，按不同比例与S-奥美拉唑锌制备的固体分散体在人工肠液中的体外溶出曲线分别见附图1、附图2和附图3。
2.结果：
由图1可知，以聚维酮K30为载体制备的固体分散体，其体外溶出百分率均高于S-奥美拉唑锌原粉。可高出4-12倍。在低比例时，聚维酮K30固体分散体溶出百分率随载体量的增加而增大，在与药物原粉比例达到1∶6时溶出度达到最大，45分钟时溶出百分率为58.26％；之后随着载体量的增大又呈现逐渐减小的趋势。
由图2可知，以PEG-6000为载体制备的固体分散体，其体外溶出百分率均高于S-奥美拉唑锌原粉。溶出度与二者之间的比例的关系按以下顺序排列(S-奥美拉唑锌∶PEG-6000)1∶8＞1∶10＞1∶6＞1∶12＞1∶4＞1∶2。1∶2-1∶9的共沉淀物与原药溶出度差异均有显著性；当S-奥美拉唑锌：PEG-6000为1∶8时，制备的固体分散体体外溶出百分率最高，45分钟时达到87.60％。
由图3可知，以PEG-4000为载体制备的固体分散体，其体外溶出百分率也均高于S-奥美拉唑锌原粉。随着PEG-4000与S-奥美拉唑锌重量比增大，固体分散体体外溶出度先增大后减小，当S-奥美拉唑锌：PEG-4000为1∶8时，制备的固体分散体体外溶出百分率最高，45分钟时达到98.2％。
3.小结：由体外溶出结果可知，通过固体分散体技术，能显著提高S-奥美拉唑锌的溶解度和体外溶出度，当以聚乙二醇-4000为载体，S-奥美拉唑锌：PEG-4000为1∶8时，制备的固体分散体体外溶出百分率最高，45分钟时达到98.2％。因此，固体分散体具有良好的应用前景。本发明选择S-奥美拉唑锌与聚乙二醇-4000比例为1∶8时制备的固体分散体用于制备肠溶胶囊(40mg/粒，按S-奥美拉唑计)，用来测定生物利用度。
试验例2最佳剂量范围的测定
1.材料与方法：
1.1材料、仪器：S-奥美拉唑锌固体分散体肠溶胶囊，规格10mg/粒、20mg/粒、40mg/粒、80mg/粒、120mg/粒(按S-奥美拉唑计)，由成都市药友科技发展有限公司提供；卡马西平标准品，规格100mg/瓶，购自中国药品生物制品检定所；配制流动相所用甲醇为色谱醇，其余试剂为分析纯试剂。
健康志愿者36名，平均年龄25岁，平均体重65公斤，试验前无疾病史及服药史。
离心机为(飞鸽牌TDL-5-A型)；HPLC为(LC-6A泵，SPD-10A紫外检测器)；真空干燥箱(ZK-B2A型)。
1.2方法：36名志愿者分为6组，从服药前一天晚上10时开始禁食至次日早上8时，一组一六组分别口服给予S-奥美拉唑锌固体分散体肠溶胶囊10mg(10mg组)、20mg(20mg组)、40mg(40mg组)、80mg(80mg组)、120mg(120mg组)、150mg(150mg组)，连续5天给药。于第一天和第五天在志愿者前臂静脉内安置留置针，分别于给药前5min、给药后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、6h、8h、10h采集血标本，置于肝素管内在室温下至少保存5min，离心10min，血浆转移至玻璃管中置于-20℃保存。以卡马西平作为内标，采用高效液相色谱分析血浆中的S-奥美拉唑。比较六种剂量得到的绝对生物利用度。
2.结果：比较六组实验结果，达峰时间均在3.5h左右。其中20mg组和40mg组单剂给药的绝对生物利用度分别为48％和67％，连续5天给药后分别达到65％和85％。10mg组首剂及5天连续给药的绝对生物利用度为20％和35％，而80mg组、120mg组及150mg组与40mg组的绝对生物利用度差别不大，连续给药的生物利用度分别为95％、99％和99％。
3.小结：通过上述实验数据可以看出，每天口服给药含有S-奥美拉唑锌盐20-40mg的肠溶胶囊，连续5天，已能得到较高的生物利用度，对于特殊情况(如卓-艾氏综合症)，可酌情给予每天口服给药含有S-奥美拉唑锌盐80-120mg的肠溶胶囊。
试验例3生物利用度的测定
1.材料与方法：
1.1材料、仪器：S-奥美拉唑锌固体分散体肠溶胶囊，规格40mg/粒(按S-奥美拉唑计)，由成都市药友科技发展有限公司提供；S-奥美拉唑镁盐肠溶颗粒片剂，规格40mg/片，购自瑞典阿斯利康公司；卡马西平标准品，规格100mg/瓶，购自中国药品生物制品检定所；配制流动相所用甲醇为色谱醇，其余试剂为分析纯试剂。
健康志愿者6名，平均年龄25岁，平均体重70公斤，试验前无疾病史及服药史。
离心机为(飞鸽牌TDL-5-A型)；HPLC为(LC-6A泵，SPD-10A紫外检测器)；真空干燥箱(ZK-B2A型)。
1.2方法：6名志愿者分为两组，从服药前一天晚上10时开始禁食至次日早上8时，一组口服给予S-奥美拉唑锌固体分散体肠溶胶囊40mg(锌盐组)，另一组给予S-奥美拉唑镁盐肠溶颗粒片剂40mg(镁盐组)。志愿者前臂静脉内安置留置针，分别于给药前5min、给药后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、6h、8h、10h采集血标本，置于肝素管内在室温下至少保存5min，离心10min，血浆转移至玻璃管中置于-20℃保存。以卡马西平作为内标，采用高效液相色谱分析血浆中的S-奥美拉唑。比较两种制剂得到的血药浓度及曲线下面积(AUC)。交叉试验于服药后两周进行。
2.结果：镁盐组给药后血药浓度上升快，2小时左右即达到峰值，随后迅速下降，4小时后降到0.10mg/ml以下；而锌盐组血药浓度上升较慢，且出峰时间在给药后3.5-4小时之间，8小时后血药浓度依然能维持在0.15mg/ml以上，其峰浓度明显低于镁盐组。虽然两者在体内的代谢时间稍有差异，但锌盐组曲线下面积(AUC)基本与镁盐组相等，为镁盐组的97.5％。
3.小结：由于曲线下面积直接与机体的抑酸效应相关，因此，S-奥美拉唑锌盐和S-奥美拉唑镁盐采用了不同的制剂方法，但两者的曲线下面积基本相同，所以其抑酸的效果应该一致。
由于临床使用时很多患者并不需要完全抑制胃酸，只需要控制胃酸处于对人体有益的水平即可。由于S-奥美拉唑是不可逆抑制与之结合的质子泵，因此其在较低的血药浓度就可以发挥药效学作用，达到控制胃酸处于对人体有益水平的目的。本实验结果提示，在药物代谢时间方面，本发明S-奥美拉唑锌固体分散体或其肠溶制剂在体内的血药维持时间优于现有技术提供的S-奥美拉唑镁盐肠溶片。
Claims (10)
1.一种固体分散体，其特征在于：它是以S-奥美拉唑及其衍生物为活性成分，加入载体材料制备而成；其中每克含S-奥美拉唑22mg～458mg。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于：所述S-奥美拉唑衍生物为S-奥美拉唑锌；S-奥美拉唑锌和载体材料的重量配比为1份∶1-40份。
3.根据权利要求2所述的固体分散体，其特征在于：S-奥美拉唑锌和载体材料的重量配比为1份∶1-12份。
4.根据权利要求3所述的固体分散体，其特征在于：S-奥美拉唑锌和载体材料的重量配比为1份∶4-10份。
5.根据权利要求1-4任一项所述的固体分散体，其特征在于：所述载体材料是水溶性载体材料。
6.根据权利要求5所述的固体分散体，其特征在于：所述水溶性载体材料是聚乙二醇类PEG、聚维酮类PVP、表面活性剂类、糖类和醇类、纤维素衍生物。
7.根据权利要求6所述的固体分散体，其特征在于：所述聚乙二醇类PEG为PEG-4000、PEG-6000中的一种或两种；所述聚维酮类PVP为PVPK30；所述表面活性剂类为泊洛沙姆188；所述糖类和醇类为甘露醇、半乳糖、环糊精中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的固体分散体，其特征在于：所述聚乙二醇类PEG为PEG-4000与S-奥美拉唑锌重量配比为：S-奥美拉唑锌1份、PEG-4000 6-10份；所述PEG-6000与S-奥美拉唑锌重量配比为：S-奥美拉唑锌1份、PEG-4000 6-10份；所述PVPK30与S-奥美拉唑锌的重量配比为：S-奥美拉唑锌1份、PVPK30 4-8份。
9.根据权利要求8所述的固体分散体，其特征在于：所述S-奥美拉唑锌与PEG-4000重量配比为：S-奥美拉唑锌1份、PEG-4000 8份；所述S-奥美拉唑锌与PEG-6000重量配比为：S-奥美拉唑锌1份、PEG-6000 8份；所述PVPK30与S-奥美拉唑锌的重量配比为：S-奥美拉唑锌1份、PVPK30 6份。
10.一种治疗胃溃疡的药物组合物，它是含有权利要求1-9任一项所述的有效量的S-奥美拉唑及其衍生物固体分散体为活性成分，加入药学上可接受的肠溶制剂辅料制备而成的肠溶制剂。
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