CN1011288B

CN1011288B - 聚丙烯酸酯类药物缓释材料的制备方法

Info

Publication number: CN1011288B
Application number: CN 86104141
Authority: CN
Inventors: 王善沅
Original assignee: SHANHU CHEMICAL PLANT
Current assignee: SHANHU CHEMICAL PLANT
Priority date: 1986-12-25
Filing date: 1986-12-25
Publication date: 1991-01-23
Also published as: CN86104141A

Abstract

一种含有聚丙烯酸酯类药物缓释材料的制备方法，是在现有的制备方法中加入对水溶解度极大的醣类和用辐照引发代替以往化学引发单体的新方法，使产品成网孔结构，并减少化学方法引发时可能残留的引发剂和促进剂对人体有害影响。这种新材料可广泛应用于骨髓炎，大面积脓肿、软组织感染等骨病，经各大医院临床使用，手术获优级达90%以上，优良级达100%。

Description

本发明是关于含聚丙烯酸酯类药物缓释材料的制备方法，具体是通过聚丙烯酸酯类粉末、乳化单体（甲基丙烯酸甲酯）、氧化物、盐类、醣类、药物在一定辐照剂量下引发，使单体活化后生成含有网孔结构的聚丙烯酸酯类药物缓释材料的新方法。

众所周知，丙烯酸酯类聚合物具有良好的生物相容性，一直作为齿科材料被广泛应用。1970年Buchholz和Engelbrecht将庆大霉素加入到骨水泥中，用于全髋置换和感染的假体治疗手术中获得成功。但是骨水泥的埋植在手术失败情况下需第二次手术时，残留于骨腔内的骨水泥很难清除，往往影响机械效应。

1977年8月6日公布的2511122德国专利说明书指出一种庆大霉素骨水泥中加入NaCl、KBr、NaBr、KCl作为填料，能增加庆大霉素的释放量和浓度。该专利所要求的保护利益是：4.75克丙烯酸酯类共聚体粉末中加入25mg过氧化二苯甲酰，250mg精制的KBr、103mg的硫酸庆大霉素和2.5ml单体中含2份重量百分比的对苯二胺和66PPm氢醌溶液，还可加入0.5g ZrO₂或BaSO₄。

由于配方中加入了NaCl或KBr，可以使药物释放浓度提高数倍，这可能是包含在材料中的盐类溶于水后造成粗糙表面，增大了接触面，甚至形成了表面空洞，使部分处于封密状态的药物有机会与外界接触而释放出来。按上述专利制得的药物缓释材料，浸渍在蒸馏水中，经2小时、6小时、隔日后取其浸泡液，观察其药物（庆大霉素硫酸盐）释放情况，试验是根据中华人民共和国药典“1983年版”二部 537页所述的方法，用茚三酮作庆大霉素硫酸盐的显色反应，发现反应不明显，说明这种药物缓释材料释放量很少。

同时按上述专利所述的方法其单体甲基丙烯酸甲酯的活化必须加入过氧化物如过氧化苯甲酰等，促进剂苯胺类及其衍生物，虽然加量不多，并且已发生了化学反应，但不能排除还有残留物，这些未参加反应的残留物对人体会产生不利的影响。

本发明的目的在于通过加入醣类作填料，使其在人体内溶解度提高，使聚丙烯酸甲酯类药物缓释材料生成网孔结构，增加药物存入量和提高释放浓度。同时本发明采用辐照引发来代替化学引发。这样可排除上述二种化学物质可能对人体产生有害的影响。

本发明的制造方法是以丙烯酸酯类聚合体或共聚体为主要原料，如甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯共聚体，经粉碎成细粉后，和填料、药物共混和。填料有氧化物如氧化锌、氧化锆等，有盐类如磷酸钙、硫酸钡、KBr、NaBr、KCl、NaCl等，有醣类如蔗糖及葡萄糖等，药物有庆大霉素硫酸盐等。各组份可按下列比例组合：

共聚体粉末 100份;

氧化物 0～10份;

盐类 13～20份;

醣类 9～16份;

药物 7份。

将上述各组份在常温下混和均匀后待用。

乳化单体的制备是甲基丙烯酸甲酯和无菌水在分散剂乳化剂存在下乳化而成。

单体和无菌水之比为：

单体 100份;

无菌水 10～40份。

为了使乳化单体具有活性，在乳化之前须先对单体进行辐照引发，辐照引发剂量为9×10⁵～1.44×10⁷拉特。

聚合反应前，将配制好的共聚体和填料粉末与乳化单体混和，可以用模具压制成珠链状，也可制成其它形状，然后在常温下或在40～80℃下进行聚合，在20分钟至3小时内完成聚合。

本发明具有下列优点：

1、考虑到盐类在水中溶解度没有醣类高，所以本发明除了加入盐类外，还加入了醣类如蔗糖和葡萄糖等，这些物质正常情况下以固体存在，遇水时溶解度特别大，加入醣类后制得的含庆大霉素硫酸盐的药物缓释材料，将其浸泡在蒸馏水中，经2小时、6小时、隔日后再取其浸泡液用茚三酮显色反应测其反应程度，发现浸泡液比不加醣类的药物缓释材料反应激烈得多，这就充分表明本发明药物释放浓度大大高于西德专利。

2、本发明在不加入药物时，如将其制成碗蝶状，聚合固化后置于水中浸泡数天，然后用它来盛水置于架子上，即可发现，其表面有“冒汗”现象，底部有小水滴以每分钟数点速度滴落，这也证明已形成网孔结构，且里外相互沟通。

本发明制得的骨水泥在无离子水中浸泡，每天更换浸泡水，两周后取出烘干，与未浸泡样件作对比试验，经上海测试技术研究所作显微照相，照片见附图1和2。附图1是本发明制得的骨水泥未经水浸泡的显微照相结构图，附图2是本发明制得的骨水泥经水浸泡两周后的显微照相结构图，图中黑的部份是空洞，白的部份是聚合体。从结构图中可以发现，本发明制得的药物缓释材料内部存在着许多孔洞，而且通过水的溶解，孔洞越来越多，从而形成彼此相通的网孔状结构。

3、本发明另一大优点是用辐照引发代替过氧化物引发剂和苯胺类及其衍生物作促进剂，排除了上述化学物质残留物可能对人体产生的不利影响。

细菌试验：

本发明制备的药物缓释材料，所释放出庆大霉素硫酸盐具有很高的杀菌能力，中国人民解放军第二医科大学长征医院菌种室，将其置于含有活性的金黄葡萄球菌的琼脂的培养皿中，发现具有明显的杀菌作用，在其周围明显出现无菌圈。

动物试验：

中国人民解放军第193陆军医院将本发明制得的药物缓释材料，移植在狗股骨骨髓腔内进行试验，经几条狗试验结果，发现埋植几天后狗就能站立，生活正常，生长良好，伤口周围未出现炎症，半年后取出，发现埋植材料与狗肢骨组织结合紧密无异，缓释材料表面的孔洞已经和细胞衔接。

临床试验：

黑龙江省医院骨科对血液中产生的庆大霉素的浓度进行测定，证明释放时间长，并且比较稳定，释放量一般保持在0.45～0.6μg/ml之间，即使90天后也是如此。

本发明制备的药物缓释材料具有广泛的用途，可以用于骨髓炎，大面积脓肿，软组织感染等。经上海医科大学附属中山医院、上海长宁区中心医院、黑龙江省医院、蚌埠市第三人民医院、辽阳市中医院、河南新乡第二人民医院等十多个医院的骨科临床应用，近百例手术资料分析，效果显著，治愈率均在90%以上，优良级达100%，如辽阳市中医院、辽阳市第十九工程局医院等进行19人次临床应用，其中急性骨髓炎4例，内固定手术后感染6例，开放性骨折迸发感染 9例，最长已植入60多天，分析上述19例效果，其中优级14例，良级5例，优良级占100%。

用本发明的方法制备的缓释材料除可加入药物外，也可加入其它物质如香料，农药等即可制得其它用途的缓释材料。

实施例一：

1、共聚体粉末混合物组成：

PMMA（聚甲基丙烯酸甲酯） 575份;

ZrO₂58份;

GT（庆大霉素硫酸盐） 40份;

葡萄糖 53份;

Ca₃（PO₄）₂74份。

2、MMA（甲基丙烯酸甲酯）在1.8×10⁶拉特下辐照。

乳化单体组成：

单体MMA 160份;

无菌水（H₂O） 33份;

共聚体粉末混合物和乳化单体之比为1∶2;

聚合温度为40～60℃，聚合时间为3小时。

实施例二：

1、共聚体粉末混合物组成：

PMMA 575份;

ZrO₂58份;

GT 40份;

蔗糖 53份;

Ca₃（PO₄）₂74份。

2、单体MMA在1.44×10⁷拉特下辐照。

乳化单体组成：

单体MMA 54份;

无菌水 11份。

共聚体混合物粉末和乳化单体之比为2∶1;

聚合温度为60～70℃，聚合时间为2小时。

实施例三：

1、共聚单体粉末混合物组成：

PMMA 100份;

BaSO₄10份;

GT 7份;

蔗糖 9份;

Ca₃（PO₄）₂4份;

NaCl 4份。

2、单体MMA在1.44×10⁷拉特下辐照。

乳化单体组成：

单体MMA 54份;

无菌水 11份;

共聚体粉末混合物和乳化单体之比为1∶3;

聚合温度为70～80℃，时间2小时。

实施例四：

1、共聚单体粉末混合物组成：

PMMA 50份;

ZrO₂5份;

GT 3.5份;

葡萄糖 8份;

Ca₃（PO₄）₂10份。

2、单体MMA在7.2×10⁶拉特下辐照。

乳化单体组成：

单体MMA 148份;

无菌水 30份;

乳化单体与共聚物粉末混合物之比为1∶3;

固化温度为60～70℃，时间为3小时。

Claims

1、一种含有聚丙烯酸酯类如甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯共聚体粉末，氧化物填料如氧化锆、氧化锌等，盐类如磷酸钙、硫酸钡、溴化钾、溴化钠、氯化钾、氯化钠等，药物，乳化单体的医用药物缓释材料制备方法，其特征在于共聚体粉末中加入了水溶性极优的醣类如蔗糖、葡萄糖等，其单体的活化是用辐照引发，所聚合成的聚丙烯酸酯类药物缓释材料具有网孔结构。

2、如权利要求1所述的聚丙烯酸酯类药物缓释材料的制备方法，其特征在于：

共聚体粉末各组份可按下列比例组合：

共聚体 100份;

氧化物 0～10份;

盐类 13～20份;

醣类 9～16份;

药物 7份。

甲基丙烯酸甲酯与无菌水之比为：

甲基丙烯酸甲酯 100份;

无菌水 10～40份;

共聚体粉末混合物与乳化单体之比为1∶3～3∶1。

3、如权利要求1或2所述的聚丙烯酸酯类药物缓释材料的制备方法，其特征在于：

（1）单体辐照引发剂量为9×10⁵～1.44×10⁷拉特;

（2）共聚体粉末混合物与活化后的乳化单体混合均匀后，在常温下或在40～80℃下聚合20分钟至3小时，制品可成珠链状也可制成其它形状。