CN101125145A - 局部用前列腺素微乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种局部用前列腺素微乳剂及其制备方法，它是由前列腺素E₁或其衍生物和药学可接受的辅料组成的液体或半固体制剂，其特征在于包含前列腺素E₁或其衍生物、油相、乳化剂、助乳化剂和水，可能包含有促渗剂、增稠剂及制剂稳定剂，具有溶液透明或半透明、热力学稳定、制备工艺简单等特点。本发明制备的微乳剂具有较好的经皮渗透性，为前列腺素E₁或其衍生物临床用药提供一种安全、有效的新剂型。可尿道给药用于治疗勃起功能障碍、也可外涂给药用于治疗慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡及微循环障碍引起的四肢静息疼痛等疾病。

Description

局部用前列腺素微乳剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种局部用前列腺素微乳剂及其制备方法，其特征包括前列腺素E₁或其衍生物、油相、乳化剂、助乳化剂和水，具有经皮渗透性的高的优点。

本发明涉及式(I)表示的前列腺素E₁或其衍生物：

式中，R₁表示氢原子、C_1-10的烷基或C_3-10的环烷基。

R₁的C_1-10的烷基表示直链状或支链状的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-乙基丙基、己基、异己基、1-乙基丁基、庚基、异庚基、辛基、壬基、癸基等。

R₁的C_3-10的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

进一步，本发明涉及式(I)中前列腺素E₁或其衍生物。

而且，本发明还涉及含有上述前列腺素E₁或其衍生物作为有效成分的药物组合物。

而且本发明还涉及上述前列腺素E₁或其衍生物作为有效成分的用于治疗勃起功能障碍、慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡及微循环障碍引起的四肢静息疼痛的制剂。

本发明涉及的药学可接受的辅料包括药学上可用的油相、乳化剂、助乳化剂、渗透促进剂、增稠剂、稳定剂、抗氧剂及抑菌防腐剂。

本发明涉及的液体或半固体制剂包括但不限于擦剂、滴剂、贴剂、软膏、乳膏、乳胶剂以及胶浆剂。

背景技术

前列腺素E₁(PGE₁)又称前列地尔，其化学名称为：11α，15(S)-二羟基-9-羰基-13-反前列烯酸。

化学结构式为：

分子式：C₂₀H₃₄O₅

分子量：354.48

前列腺素E₁是人体内重要的生理活性物质，具有扩张外周血管和冠状血管，舒张血管平滑肌，改善末梢循环，抑制血小板聚集，调节炎症细胞活性等多种生理药理作用，该药在临床上广泛用于治疗慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍，脏器移植术后抗栓治疗，小儿先天性心脑病动脉导管未闭，男性性功能障碍等疾病。具有剂量小、疗效显著、毒副作用小的特点。

目前有关前列腺素E₁的专利多为将其制成脂肪乳或脂质体来包载药物以减少药物降解，或将其制成冻干品增加药物在贮藏期内的稳定性，如CN1903177A、CN1872072A、CN1449759A、CN1391899A等，以上剂型多为全身注射给药剂型。目前，前列腺素E₁局部给药的优势日益明显，但目前市售产品种类较少，CN1354677A、CN1449270.A等报道的局部给药的前列腺素E₁局部组合物是由前列腺素E₁、渗透增强剂等组成的半固体制剂，通过渗透增强剂的作用使药物以相对快速持续的方式导入。

微乳作为一种新型给药系统具有稳定性好、溶解能力强、制备简单等优点，在药剂学领域受到广泛关注，已用于透皮、粘膜、口服、注射等多种给药途径的研究。本发明采用微乳(Microemulsion)新技术，将前列腺素E₁制成微乳制剂，与传统外用剂型相比具有以下突出的优点：①微乳做为经皮给药制剂的载体用于经皮给药能够增加药物的透皮吸收，提高药物的透皮速率，一方面微乳能增加药物的溶解性，给药后能够产生较高的浓度梯度，另一方面微乳制剂中存在的表面活性剂等成份具有促渗作用。改变油相及表面活性剂的种类能改变药物的亲和力，有利于药物的透皮吸收。②微乳为各向同性透明或半透明液体，经热压灭菌或离心也不能使之分层，可过滤，可长期贮存，属热力学稳定系统。③微乳的结构可以隔离外界与药物的接触，防止药物的氧化、水解，提高稳定性，还能掩盖不良气味。

本发明通过选择合理的处方成分，绘制微乳伪三元相图，找出形成微乳的稳定区域，筛选出合理的处方，制备出各向同性热力学稳定的前列腺素E₁或其衍生物微乳，提高了药物的溶解度，可以增加了药物的透皮吸收及经皮渗透速率，缩短药物的起效时间，为前列腺素E₁或其衍生物局部用药较好的制剂。

发明内容

本发明局部用前列腺素微乳剂及其制备方法，其包含前列腺素E₁或其衍生物和药学可接受的辅料组成的液体或半固体制剂，其中，前列腺素E₁或其衍生物微乳剂是由作为活性成分的前列腺素E₁或其衍生物及油相、乳化剂、助乳化剂和水组成，其重量份数为：前列腺素E₁或其衍生物0.0005％-5％，优选0.1-1％；油相1％-30％，优选6-20％；乳化剂1％-40％，优选5-30％；助乳化剂1％-40％，优选5-20％；促渗剂0％-20％，优选0-10％；稳定剂0％-30％，优选0-20％；水30％-90％，优选50-75％。

本发明所述的油相包括中链甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、三辛酸癸酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、大豆油、椰子油、蓖麻油、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、亚麻籽油、棉籽油、芝麻油、茶油、鱼油中的一种或一种以上组合；乳化剂包括吐温、司盘、泊洛沙姆、天然大豆磷脂、天然蛋黄磷脂、天然磷脂酰胆碱或半合成磷脂酰胆碱及其衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯、HS-15、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一种或一种以上组合；助乳化剂包括乙醇、丙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、丁醇、卡必醇、聚乙二醇中的一种或一种以上组合。

本发明还可以包括渗透促进剂：亚砜类、吡咯酮类、月桂氮卓酮、油酸、卡必醇、薄荷醇、萜烯类、尿素、酰胺类中的一种或一种以上。

本发明还可以包含增稠剂：卡波姆、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、海藻酸、西黄蓍胶、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素乙基醚、琥珀酰明胶中的一种或一种以上。

本发明还可以包括制剂稳定剂：油酸、油酸钠、胆固醇中的一种或一种以上。

本发明还可以包括抗氧剂：维生素E、维生素C、乙二胺乙二酸二钠、亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、L-半胱氨酸中的一种或几种混合物。

本发明还可以包括抑菌防腐剂：苯酚、三氯叔丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸烷基酯类、苯甲酸及盐、山梨酸及盐、溴化十六烷铵中的一种或几种混合物。

本发明制备前列腺素微乳剂的方法包括如下步骤：

(1)将油溶性成分混合得油相；

(2)将前列腺素E₁或其衍生物溶解于油相；

(3)将水溶性成分溶解在水中得水相，在搅拌下混合两相，乳化得前列腺素E₁微乳剂。

所述的制备方法还包括将两相混合后用高压均质乳化或超声乳化制得的微乳剂。

按以上方法制得的微乳剂外观呈透明或半透明，平均粒径在1-100nm之间，PH在3-9之间，且具有较好的经皮渗透性。

附图说明

附图1：实施例1-3制得的微乳的粒径分布图

附图2：Franz扩散池

附图3：本发明制备的微乳剂的累积渗透曲线

具体实施例

实施例1

前列腺素E₁          0.2g

精制大豆油          10g

卵磷酯              3g

泊洛沙姆            8g

甘油                11g

亚硫酸钠            0.2g

注射用水            67.6g

制备方法：将精制大豆油、卵磷酯混合均匀得油相，将前列腺素E₁加入油相中溶解。将泊洛沙姆、甘油、亚硫酸钠溶于水中得水相。将油相加入到水相中，搅拌，得到微乳，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤后，分装，即得前列腺素E₁微乳剂。

实施例2

前列腺素E₁           0.5g

精制大豆油           15g

吐温60               18g

司盘60               3g

聚乙二醇400          6g

叔丁基对羟基茴香醚   0.02g

注射用水             57.48g

制备方法：将精制大豆油、司盘60混合均匀得油相，将前列腺素E₁加入油相中溶解。将吐温60、聚乙二醇400、叔丁基对羟基茴香醚溶于水中得水相。将油相加入到水相中，搅拌，得到微乳，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤后，分装，即得前列腺素E₁微乳剂。

实施例3

前列腺素E₁            0.8g

肉豆蔻酸异丙酯        18g

吐温80                12g

异丙醇                13g

月桂氮卓酮            0.2g

乙二胺四乙酸二钠      0.05g

注射用水        55.95g

制备方法：将肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮卓酮混合均匀得油相，将前列腺素E₁加入油相中溶解。将吐温80、乙二胺四乙酸二钠、异丙醇溶于水中得水相。将油相加入到水相中，搅拌，得到微乳，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤后，分装，即得前列腺素E₁微乳剂。

实施例4测定由以上实施例制得的微乳的PH及平均粒径结果如下：

实施例	PH	平均粒径(nm)
			123	6.34.97.5	26.631.343.0

粒径分布图见附图1。

实施例5(体外透皮实验比较)

试验药物：样品按照实施例1提供方法制备，对照品为0.5％前列腺素E₁20％乙醇/水(V/V)溶液

试验动物：昆明小鼠，体重18-22g，共20只，每组10只。

实验装置：Franz扩散池(见附图2)

供给池给药量：0.5g

取样时间：1，2，3，4，6h

结论：本发明制备的微乳剂的累积经皮渗透量明显高于对照样品的量，具有较好的经皮渗透性。结果见说明书附图3。

实施例6局部用微乳剂的皮肤刺激性实验

观察动物完整皮肤及破损皮肤多次给予前列腺素E₁微乳剂后所产生的局部刺激性反应。取家兔9只随机分为2组，第一组6只为给药组，其中3只用于完整皮肤刺激性实验，3只用于破损皮肤刺激性实验，第二组3只为空白组。给药组采用同体左右侧自身对比法比较，左侧给予前列腺素E₁微乳剂，右侧给予空白，给药量均为0.5g，空白组左侧为完整性皮肤，右侧为破损性皮肤。每日给药一次，给药时间为4h，给药结束后，除去受试药物并用温水清洁给药部位观察。每天于给药1h后及再次给药前在自然光下观察并记录给药部位红斑、水肿、色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况及其发生时间及消退时间，并对红斑及水肿情况进行评价。连续给药确定为21天，每天同法连续在同一部位给药。末次给药后，在去除药物后30-60min及24、48和72h观察并记录涂敷部位有无红斑和水肿等情况。

前列腺素E₁微乳剂对家兔完整性皮肤和破损皮肤多次刺激性试验结果表明，在给药期间和停药后72h观察，均表现为无刺激性，在涂抹部位无任何其它变化，平均反应值均小于0.4。

Claims (13)

1.一种局部用前列腺素微乳剂，其特征在于是由前列腺素E₁或其衍生物和药学可接受的辅料组成的液体或半固体制剂，其中，前列腺素微乳剂是由作为活性成分的前列腺素E₁或其衍生物及油相、乳化剂、助乳化剂和水组成，可能包含有促渗剂、增稠剂及制剂稳定剂，其重量份数为：前列腺素E₁0.0005％-5％，油相1％-30％，乳化剂1％-40％，助乳化剂1％-40％，促渗剂0％-20％，稳定剂0％-30％，增稠剂0-20％，水30％-90％。

2.根据权利要求1所述的前列腺素微乳剂，其特征在于：

所述的前列腺素衍生物由通式(I)表示：

式中，R₁表示氢原子、C_1-10的烷基或C_3-10的环烷基

3.根据权利要求1所述的前列腺素微乳剂，其特征在于：

所述的油相包括中链甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、三辛酸癸酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、大豆油、椰子油、蓖麻油、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、亚麻籽油、棉籽油、芝麻油、茶油、鱼油中的一种或一种以上组合；

所述的乳化剂包括吐温、司盘、泊洛沙姆、天然大豆磷脂、天然蛋黄磷脂、天然磷脂酰胆碱或半合成磷脂酰胆碱及其衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯、聚乙二醇-磷脂、HS-15、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一种或一种以上组合；

所述的助乳化剂包括乙醇、丙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、丁醇、卡必醇、聚乙二醇中的一种或一种以上组合。

4.一种前列腺素微乳剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将油溶性成分混合得油相；

(2)将前列腺素E₁或其衍生物溶解于油相；

(3)将水溶性成分溶解在水中得水相，在搅拌下混合两相，乳化得前列腺素微乳剂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的方法还可能包括两相混合后用高压均质乳化或超声乳化制得的微乳剂。

6.根据权利要求1所述的前列腺素微乳剂，其特征在于还可以包括渗透促进剂：亚砜类、吡咯酮类、月桂氮卓酮、油酸、卡必醇、薄荷醇、萜烯类、尿素、酰胺类中的一种或一种以上。

7.根据权利要求1所述的前列腺素微乳剂，其特征在于还可以包含增稠剂：卡波姆、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、海藻酸、西黄蓍胶、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素乙基醚、琥珀酰明胶中的一种或一种以上。

8.根据权利要求1所述的前列腺素微乳剂，其特征在于还可以包括制剂稳定剂：油酸、油酸钠、胆固醇中的一种或一种以上。

9.根据权利要求1所述的前列腺素微乳剂，其特征在于还可以包括抗氧剂：维生素E、维生素C、乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、L-半胱氨酸中的一种或几种混合物。

10.根据权利要求1所述的前列腺素微乳剂，其特征在于还可以包括抑菌防腐剂：苯酚、三氯叔丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸烷基酯类、苯甲酸及盐、山梨酸及盐、溴化十六烷铵中的一种或几种混合物。

11.根据权利要求1所述的前列腺素微乳剂，其特征在于乳滴平均粒径小于100nm。

12.根据权利要求1所述的前列腺素微乳剂，其特征在于制备后的微乳剂PH在3-9之间。

13.根据权利要求1所述的前列腺素微乳剂，其特征在于可以是液体或半固体制剂。

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