CN101115531B - 含有迷迭香提取物的口腔组合物以及相关方法 - Google Patents

Abstract

在各种洁牙剂组合物中加入迷迭香提取物得到适于治疗和预防包括龈炎、牙菌斑积聚等的各种口腔疾病的牙膏、口腔清洗剂和其它组合物。在洁牙剂组合物中加入含有大量熊果酸和鼠尾草酸的迷迭香提取物以致使用时释放到口腔的量能有效产生抗菌、抗氧化和/或抗炎效果。各种实施方案中，将迷迭香提取物成分与三氯生或其它酚类抗菌剂相结合以提供增强的活性。

Description

含有迷迭香提取物的口腔组合物以及相关方法

                    相关申请的交叉参考

本申请要求2004年12月17日提出的序列号为60/673,340的美国临时专利申请的权益，通过引用将该申请的内容结合到本文中。

发明背景

为提供口腔健康，广泛使用洁牙剂组合物。用各种活性物质配制的牙膏、口腔清洗剂、口香糖、食用条(edible strips)等形式的洁牙剂对使用者提供了多种益处。这些益处中包括抗菌、抗炎和抗氧化特性。洁牙剂的这些特性使它们成为预防或治疗各种口腔病症(例如蛀洞、龈炎、牙菌斑、牙垢、牙周病等)的有用治疗剂。

迷迭香提取物包含熊果酸和鼠尾草酸。在很多情况下，从迷迭香(Rosmarinusofficinalis)叶中分离该提取物。迷迭香油是来自迷迭香的另一种产品，其得自对该植物的开花部位和叶子的蒸气提取。尽管已有人建议将迷迭香油与其它油类(例如桉树脑和薄荷醇)一起用于洁牙剂中，应注意的是，迷迭香油与迷迭香提取物的化学组成差异很大。

发明概述

现已发现，在各种洁牙剂组合物中加入迷迭香提取物得到适于治疗和预防包括龈炎、牙菌斑积聚等多种口腔疾病的牙膏、口腔清洗剂和其它组合物。在洁牙剂组合物中加入含有大量熊果酸和鼠尾草酸的迷迭香提取物以致使用时释放到口腔的量能有效产生抗菌、抗氧化和/或抗炎效果。各种实施方案中，将迷迭香提取物各组分与三氯生或其它酚类抗菌剂相结合以提供增强的活性。

例如，牙膏典型含有约0.1重量％-约1重量％或更少的迷迭香提取物以及常规的洁牙剂组分，例如保湿剂、磨料、抗龋剂、表面活性剂、香料等。迷迭香提取物在口香糖和食用条中的含量相当，而在典型配制的口腔清洗剂和漱口剂中的含量较少。

已发现，用迷迭香提取物各组分配制的洁牙剂在体外和体内均呈现抗菌、抗炎和/或抗氧化特性。

本发明的其它适用范围在下文提供的详细描述中变得明显。应理解，在说明本发明的优选实施方案时，该详细描述和具体实施例仅仅用于举例说明之目的，并无意限制本发明的范围。

发明详述

本文中，“抗菌活性”指由任何普遍接受的体外或体内抗菌分析或试验所确定的活性。

本文中，“抗炎活性”指由诸如抑制前列腺产生或环加氧酶活性的分析或试验等任何普遍接受的体外或体内分析或试验所确定的活性。

本文中，“抗氧化活性”指由任何普遍接受的体外或体内抗氧化分析或试验所确定的活性。

本文中，“口表面”包括口内任何软表面或硬表面，包括舌表面、硬腭和软腭表面、颊粘膜表面、牙龈表面和牙表面。本文中，“牙表面”为自然牙的表面或人工牙列(包括牙冠、牙套、填充牙、牙桥、牙托、种植牙等)的硬表面。

本文中，就诸如口腔组织发炎等病症而言，术语“抑制”包括对该病症的预防、遏制、程度或严重性减轻或改善。

本发明口腔护理组合物可以采用适于口腔表面应用的任何形式。各种说明性实施方案中，该组合物可以为适于冲洗、嗽洗或喷雾的液体溶液；诸如牙粉、牙膏或牙凝胶的洁牙剂；牙周凝胶；适于涂抹牙表面的液体(例如液体增白剂)；口香糖；可溶性、部分可溶性或不溶性薄膜或条(例如，增白条)；薄片(wafer)；擦巾或小毛巾；植入物；牙线等。除了以上列举的那些物质外，该组合物可含有活性成分和/或载体成分。

某些实施方案中，组合物适于在诸如猫或狗等小家畜的口表面使用。典型地，这样的组合物可被动物食用或咀嚼，可采用的形式为例如猫或狗的食物、零食或玩具。

本文将某一成分归类为活性剂或载体成分，旨在清楚和方便描述，不应推断为具体成分在组合物中发挥的作用必需符合其在本文中的分类。另外，一种具体成分可发挥多种功能，因此本文中以举例说明形式将一种成分公开为某一功能种类，此种公开不排除还能举例说明其它功能种类的可能性。

一种实施方案中，提供一种牙膏组合物，其含有至少一种保湿剂、至少一种磨料以及抗菌有效量的包含熊果酸和鼠尾草酸的抗菌组分。作为熊果酸和鼠尾草酸的优选来源，迷迭香提取物的使用范围可以为约0.01重量％-约5重量％，例如在牙膏组合物中，为约0.01重量％-约2重量％以及约0.1重量％-约1重量％。各种实施方案中，牙膏组合物进一步含有其它抗菌剂，例如卤代二苯基醚(例如三氯生)。

另一种实施方案中，本发明提供一种抑制被试动物口腔中的细菌生长的方法。该方法包括对被试动物的口腔或口表面施用包含抗菌有效量的提取物的洁牙剂组合物，所述提取物含有鼠尾草酸和/或熊果酸。各种实施方案中，该洁牙剂组合物的形式为牙膏、口腔清洗剂、口香糖、食用条等。

又一种实施方案中，本发明提供口腔清洗剂或漱口剂，其包含水、香料和诸如至少一种含羟基(hydric)组分(例如乙醇、甘油和山梨糖醇)，以及鼠尾草酸或鼠尾草酸与熊果酸的混合物。鼠尾草酸和/或熊果酸的优选来源为迷迭香提取物，其通过例如对迷迭香叶进行乙醇提取来制备。

再一种实施方案中，本发明提供一种口香糖，除了上述鼠尾草酸和熊果酸外，其包含胶基和香料。另一种实施方案中，提供食用条，除了上述鼠尾草酸和熊果酸外，其包含成膜聚合物和香料(任选)。

一方面，本发明口腔组合物的抗菌组分包含迷迭香叶中发现的一种或多种有机化合物。所述有机化合物的非限制性例子包括熊果酸、鼠尾草酸、迷迭香酸、鼠尾草酚和齐墩果酸。一种实施方案中，抗菌组分含有鼠尾草酸以及任选含有其它成分。各种实施方案中，抗菌组分是醇提迷迭香植物叶子所得化合物的混合物。在商用实施方案中，例如Sabinsa公司(Piscataway，New Jersey)等以迷迭香提取物形式出售迷迭香植物叶子的提取物。

迷迭香提取物含有鼠尾草酸、迷迭香酸、熊果酸、齐墩果酸和其它有机及无机物质。从迷迭香叶中提取的植物材料含有数种成分。非限制性的成分例子包括黄酮类，例如香叶木素、香叶木甙、芫花素、芫花素-4’-甲基醚、6-甲氧基-芫花素、木犀草素、6-甲氧基木犀草素、6-甲氧基木犀草素、6-甲氧基-木犀草素-7-糖苷、6-甲氧基木犀草素-7-甲基醚、粗毛豚草素、芹菜素等；酚酸类，例如迷迭香酸、唇形草鞣质酸、绿原酸、新绿原酸和咖啡酸；鼠尾草酸；迷迭香碱和异迷迭香碱(鼠尾草酸的反应产物)；三萜酸类(主要为熊果酸和齐墩果酸，还有痕量的19α-羟基熊果酸、2β-羟基-齐墩果酸和3β-羟基脲-12，20(30)-二烯-17-酸)；迷迭香酚；7-乙氧基迷迭香酚；桦木烯酸(betulenic acid)；以及鼠尾草酚。各种商用实施方案中，将迷迭香提取物标准化至鼠尾草酸和熊果酸的最小含量为15重量％和20重量％。

迷迭香提取物中各有机组分的含量根据提取步骤、提取溶剂和其它化学变量以及植物本身的自然变异性而变化。典型地，提取物含有约10重量％-约40重量％熊果酸和约10重量％-约25重量％鼠尾草酸。优选实施方案中，提取物含有15重量％-25重量％鼠尾草酸和20重量％-40重量％熊果酸，优选约15重量％-16重量％鼠尾草酸和约20重量％-25重量％熊果酸。因此，迷迭香酸含有熊果酸和鼠尾草酸作为主要组分。各种实施方案中，提取物还含有相对少量的齐墩果酸，例如约5重量％-15重量％。

根据已知方法，通过从迷迭香的地上叶子(ground leaves)中醇提醇溶性成分来制备迷迭香提取物。

对各种口腔组合物中的抗菌组分的治疗量进行选择，以向施用口腔组合物的被试动物的口表面释放有效量。例如，在牙膏和牙凝胶中，抗菌组分的合适浓度包括约0.01重量％-约5重量％，例如0.05重量％-5重量％，优选约0.1重量％-0.3重量％。在较低治疗量下，组合物的抗菌效果和其它效果的显著性趋向较低。另一方面，在治疗量的较高端，提高用量并未出现效力随量增加的趋势。

对于牙粉，治疗量与牙膏和牙凝胶的用量大致相等，而对于口腔清洗剂和漱口剂，治疗量趋于较低。例如口腔清洗剂和漱口剂含有约0.01重量％-约2重量％抗菌组分，例如0.01％-约0.6％，约0.01％-约0.2％以及约0.01％-约0.05％。此外，倾向用宽浓度范围的迷迭香提取物或鼠尾草酸配制口香糖、涂抹组合物、食用条等。各种实施方案中，迷迭香提取物或鼠尾草酸水平与漱口剂中的水平类似。

一方面，以上文所讨论的与各种口腔组合物相关的治疗量添加迷迭香提取物，具有以治疗量添加迷迭香提取物的主要组分(例如鼠尾草酸和熊果酸)的效果，此治疗量从上文给出的由各个组分构成的组合物重量百分比中减得。因此，一种实施方案中，本发明提供包含鼠尾草酸的洁牙剂，鼠尾草酸在口腔组合物中的治疗量为约0.01重量％-约5重量％。另一种实施方案中，本发明提供口腔组合物，其中以鼠尾草酸和熊果酸的混合物作为抗菌组分，熊果酸和鼠尾草酸组分的总治疗量如上所述。优选的实施方案中，本发明口腔组合物含有指明量的迷迭香提取物。

各种实施方案中，将牙膏和牙凝胶配制成含有至少一种保湿剂、至少一种磨料和抗菌有效量的包含熊果酸和鼠尾草酸的抗菌组分。一种实施方案中，组合物含有约0.01重量％-约5重量％迷迭香提取物，优选含有约0.1重量％-约2重量％迷迭香提取物。各种优选实施方案中，除了约0.1重量％-约2重量％迷迭香提取物之外，牙膏或牙凝胶组合物含有约1重量％-约70重量％的至少一种保湿剂和约1重量％-约70重量％的至少一种磨料。

各种实施方案中，牙膏和牙凝胶组合物进一步包含选自卤代二苯基醚化合物的抗菌剂。卤代二苯基醚化合物的非限制性例子为三氯生。

任选用其它成分配制牙膏和牙凝胶组合物，其它成分包括但不限于抗龋剂、另外的抗菌剂、抗牙垢剂或牙石控制剂、阴离子羧酸类聚合物(anionic carboxylatepolymers)、粘度调节剂、表面活性剂、香料、色素等。

各种实施方案中，组合物包含用作抗龋剂的口腔可接受的氟离子源。可存在一种或多种这样的氟离子源。合适的氟离子源包括氟化物、单氟磷酸盐和氟硅酸盐以及氟化胺类，包括奥拉氟(olaflur)(N’-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N’-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)。

任选存在一种或多种释氟盐作为抗龋剂，其提供总量为约100-约20,000ppm、约200-约5,000ppm或约500-约2,500ppm的氟离子。当氟化钠为唯一存在的释氟盐时，以重量计，氟化钠在组合物中的存在量的例子为约0.01％-约5％、约0.05％-约1％或约0.1％-约0.5％。

另一种实施方案中，组合物包含不同于上述迷迭香各组分的口腔可接受的抗微生物(例如抗菌)剂。可存在一种或多种此类药剂。

本文中有用的酚类化合物的例子包括口腔可接受的经Dewhirst(1980)，Prostaglandins 20(2)，209-222鉴定具有抗炎活性的那些化合物，但不限于此。抗菌酚类化合物的例子包括4-烯丙基儿茶酚；对羟基苯甲酸酯类，包括对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；2-苄基苯酚；丁基羟基茴香醚；丁基羟基甲苯；辣椒素；香芹酚；甲氧甲酚；丁子香酚；愈创木酚；卤代双酚类，包括六氯酚和溴氯酚；4-己基间苯二酚；8-羟基喹啉及其盐；水杨酸酯类，包括水杨酸薄荷酯、水杨酸甲酯和水杨酸苯酯；苯酚；焦儿茶酚；水杨酰苯胺；百里酚；三氯生和三氯生一磷酸酯(triclosanmonophosphate)。

任选存在至少一种酚类化合物，其总量为约0.01重量％-约10重量％。作为说明，至少一种酚类化合物在本发明牙膏或凝胶洁牙剂或口腔清洗剂中的总浓度可以为约0.01％-约5％，例如约0.1％-约2％、约0.2％-约1％或约0.25％-约0.5％。

其它合适的抗菌剂包括但不限于铜(II)化合物，例如氯化铜(II)、氟化铜(II)、硫酸铜(II)和氢氧化铜(II)；锌离子源，例如乙酸锌、柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、氧化锌、硫酸锌和柠檬酸锌钠；邻苯二甲酸及其盐，例如邻苯二甲酸一钾镁；海克替啶；奥克太啶；血根碱；苯扎氯铵；溴化度米芬；氯化烷基吡啶鎓，例如氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)(包括CPC与锌和/或酶的组合)、氯化十四烷基吡啶鎓和氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓；碘；磺胺类；双缩二胍(bisbiguanides)，例如双胍啶、氯己定和葡萄糖酸氯己定；哌啶子基衍生物，例如地莫匹醇和辛哌醇；木兰提取物；葡萄籽提取物；薄荷醇；香叶醇；柠檬醛；桉树脑；抗生素，例如奥格门汀、阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素、甲硝唑、新霉素、卡那霉素和克林霉素等。Gaffar等人的美国专利No.5,776,435中提供了更多的有用抗菌剂的说明性列表，将其引入本文作为参考。如果存在，这些另外的抗微生物剂以抗微生物总有效量存在，以组合物重量计，典型为约0.05％-约10％，例如约0.1％-约3％。

另一种实施方案中，组合物包含口腔可接受的抗牙垢剂。可存在一种或多种此类药剂。合适的抗牙垢剂包括但不限于磷酸盐和多磷酸盐(例如焦磷酸盐)；聚氨基丙磺酸(AMPS)、三水合柠檬酸锌；多肽，例如聚天冬氨酸和聚谷氨酸；聚烯烃磺酸盐；聚烯烃磷酸盐；二膦酸盐，例如氮杂环烷烃-2，2-二膦酸盐(例如，氮杂环庚烷-2，2-二膦酸)、氮杂环戊烷-2，3-二膦酸N-甲酯、乙烷-1-羟基-1，1二膦酸(EHDP)和乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸盐；膦酰基烷烃羧酸；以及任何这些药剂的盐，例如它们的碱金属盐和铵盐。有用的无机磷酸盐和多磷酸盐的例子包括单碱式磷酸钠、二碱式磷酸钠和三碱式磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸盐、焦磷酸一钠、焦磷酸二钠、焦磷酸三钠和焦磷酸四钠、焦磷酸二氢二钠、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠等，其中钠可任选地被钾或铵代替。其它有用的抗牙垢剂包括阴离子聚羧酸类聚合物(anionic polycarboxylate polymer)。阴离子聚羧酸类聚合物在碳主链上含有羧基，包括丙烯酸、甲基丙烯酸和马来酸酐的聚合物或共聚物。非限制性的例子包括聚乙烯基甲基醚/马来酸酐(PVME/MA)共聚物，例如来自ISP(Wayne，NJ)，商标为Gantrez^TM的那些可得商品。其它有用的抗牙垢剂包括多价螯合剂，包括诸如柠檬酸、富马酸、苹果酸、戊二酸和草酸等羟基羧酸及其盐，以及诸如乙二胺四乙酸(EDTA)等氨基多元羧酸。任选地，一种或多种抗牙垢剂以抗牙垢总有效量存在于组合物中，以重量计，典型为约0.01％-约50％，例如约0.05％-约25％或约0.1％-约15％。

各种实施方案中，抗牙垢系统包括三聚磷酸钠(STPP)和焦磷酸四钠(TSPP)的混合物。各种实施方案中，TSPP对STPP的比例为约1∶2-约1∶4。优选实施方案中，第一抗牙垢活性成分TSPP的存在量为约1％-约2.5％，第二抗牙垢活性成分STPP的存在量为约1％-约10％。

一种实施方案中，阴离子聚羧酸类聚合物的存在量为约0.1％-约5％。另一种实施方案中，阴离子聚羧酸类聚合物的存在量为口腔护理组合物的约0.5％-约1.5％，最优选为约1％。根据本发明的一种实施方案中，抗牙垢系统包含马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物，例如上文讨论的Gantrez S-97产品。

各种实施方案中，TSPP对STPP对合成的阴离子聚羧酸类的比例为约5∶10∶1-约5∶20∶10(或1∶4∶2)。一种实施方案中，口腔护理组合物的抗牙垢系统包含TSPP、STPP和聚羧酸类(例如马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物)，其比例为约1∶7∶1。一个非限制性的实施方案中，抗牙垢系统基本由含量为约0.5％-约2.5％的TSPP、含量为约1％-约10％的STPP以及含量为约0.5％-约1.5％的马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物组成。

另一种实施方案中，组合物包含口腔可接受的亚锡离子源，用于例如帮助减少龈炎、牙菌斑、牙垢、龋齿或敏感性。可存在一种或多种此类亚锡离子源。合适的亚锡离子源包括但不限于氟化亚锡；其它卤化亚锡，例如二水合氯化亚锡；焦磷酸亚锡；有机羧酸亚锡盐，例如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和柠檬酸亚锡；亚乙基果绿定亚锡(stannous ethylene glyoxide)等。任选存在一种或多种亚锡离子源，例如，以组合物重量计，其总存在量为约0.01％-约10％，例如约0.1％-约7％或约1％-约5％。

又一种实施方案中，组合物包含口腔可接受的锌离子源，用作例如抗微生物剂、抗牙垢剂或呼吸清新剂。可存在一种或多种此类锌离子源。合适的锌离子源包括但不限于乙酸锌、柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、氧化锌、硫酸锌、柠檬酸锌钠等。任选存在一种或多种锌离子源，例如，以组合物重量计，其总存在量为约0.05％-约3％，例如约0.1％-约1％。

另一种实施方案中，组合物包含口腔可接受的呼吸清新剂。可以呼吸清新总有效量存在一种或多种此类药剂。合适的呼吸清新剂包括但不限于锌盐，例如葡萄糖酸锌、柠檬酸锌和亚氯酸锌以及α-紫罗兰酮等。

又一种实施方案中，组合物包含口腔可接受的抗牙菌斑剂，包括牙菌斑破坏剂。可以抗牙菌斑总有效量存在一种或多种此类药剂。合适的抗牙菌斑剂包括但不限于亚锡盐、铜盐、镁盐和锶盐；二甲基硅氧烷共聚醇，例如十六烷基二甲基硅氧烷共聚醇；木瓜蛋白酶；葡糖淀粉酶；葡糖氧化酶；尿素；乳酸钙；甘油磷酸钙；聚丙烯酸锶；以及螯合剂，例如柠檬酸和酒石酸及其碱金属盐。

再一种实施方案中，组合物包含除上述迷迭香各组分以外的口腔可接受的抗炎剂。可以抗炎总有效量存在一种或多种此类药剂。合适的抗炎剂包括但不限于类固醇药剂，例如flucinolone和氢化可的松；以及非类固醇药剂(NSAIDs)，例如酮洛来克、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、双氯酚酸钠、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、酮基布洛芬、非诺洛芬、吡罗昔康、萘丁美酮、阿司匹林、二氟尼柳、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、甲芬那酸、羟保泰松和保泰松(phenylbutazone)。一种或多种抗炎剂任选地以抗炎有效量存在于组合物中。

本发明组合物任选含有其它成分，例如酶、维生素和抗粘着剂。可加入酶(例如蛋白酶)以提供抗牙斑和其它效果。维生素的非限制性例子包括维生素C、维生素E、维生素B5和叶酸。各种实施方案中，维生素具有抗氧化特性。抗粘着剂包括对羟基苯甲酸甲酯、无花果蛋白酶和群体感应(quorum sensing)抑制剂。

任选包含于本发明组合物中的有用载体之中包括稀释剂、磨料、碳酸氢盐、pH调节剂、表面活性剂、泡沫调节剂、增稠剂、粘度调节剂、保湿剂、甜味剂、香料和着色剂。可任选存在一种载体物质或一种以上相同种类或不同种类的载体物质。应选择互相相容并与组合物的其它成分相容的载体。

水是优选的稀释剂，在诸如漱口剂和增白液等一些组合物中常常与醇(例如乙醇)共存。漱口剂组合物中，水与醇的重量比一般为约1∶1-约20∶1，例如约3∶1-约20∶1或约4∶1-约10∶1。在增白液中，水与醇的重量比可在上述范围内或低于上述范围，例如为约1∶10-约2∶1。

一种实施方案中，本发明组合物包含至少一种磨料，其用作例如研磨剂。可使用任何口腔可接受的磨料，但应选择磨料的类型、细度(粒径)和数量，从而不会在正常使用组合物时过度磨损牙釉质。合适的磨料包括但不限于二氧化硅，例如硅胶、水合二氧化硅或沉淀二氧化硅形式；氧化铝；不溶性磷酸盐；碳酸钙；树脂磨料，例如脲-甲醛缩聚产品等等。用作磨料的不溶性磷酸盐中包括正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐。说明性例子为二水合正磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸β-钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和不溶性聚偏磷酸钠。任选以研磨总有效量存在一种或多种磨料，以组合物重量计，其典型含量为约5％-约70％，例如为约10％-约50％或约15％-约30％。如果存在，磨料的平均粒径一般为约0.1μm-约30μm，例如为约1μm-约20μm或约5μm-约15μm。

又一种实施方案中，本发明组合物包含至少一种碳酸氢盐，其用于例如借助泡腾和释放二氧化碳而赋予牙齿和牙龈“洁净感”。可使用任何口腔可接受的碳酸氢盐，其包括但不限于碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碳酸氢铵等等。任选存在一种或多种碳酸氢盐，以组合物重量计，其总量为约0.1％-约50％，例如约1％-约20％。

另一种实施方案中，本发明组合物包含至少一种pH调节剂。此类试剂包括用以降低pH的酸化剂、用以升高pH的碱化剂和用以将pH控制在希望范围内的缓冲剂。例如，可包括选自酸化剂、碱化剂和缓冲剂的一种或多种化合物以提供约2-约10的pH，或在各种说明性实施方案中提供下列pH：约2-约8、约3-约9、约4-约8、约5-约7、约6-约10、约7-约9等等。可使用任何口腔可接受的pH调节剂，其包括但不限于羧酸、磷酸和磺酸；酸式盐(例如，柠檬酸一钠、柠檬酸二钠、苹果酸一钠等)；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠；碳酸盐，例如碳酸钠；碳酸氢盐；倍半碳酸盐；硼酸盐；硅酸盐；磷酸盐(例如磷酸二氢钠、磷酸三钠、焦磷酸盐等)；咪唑等等。任选存在一种或多种pH调节剂，其总量可有效保持组合物处于口腔可接受的pH范围内。

另一种实施方案中，本发明组合物包含至少一种表面活性剂，其用于例如使组合物的其它组分相容并由此增强稳定性，用于借助去污性帮助清洁牙表面以及用于通过搅动产生泡沫(例如，在用本发明洁牙剂组合物刷牙期间)。可使用任何口腔可接受的表面活性剂，其中大部分为阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或两性表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于水溶性C_8-20烷基硫酸盐、C_8-20脂肪酸单甘油酯磺酸盐、肌氨酸盐、牛磺酸盐等等。这些及其它种类化合物的说明性例子包括月桂基硫酸钠、椰油酸单甘油酯磺酸钠(sodiumcoconut monoglyceride sulfonate)、月桂基肌氨酸钠、月桂基异乙二磺酸钠(sodiumlauryl isoethionate)、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠(sodium laureth carboxylate)和十二烷基苯磺酸钠。合适的非离子表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、叔胺氧化物、叔膦氧化物、二烷基亚砜等等。合适的两性表面活性剂包括但不限于具有一个阴离子基团(例如羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根)的C_8-20脂族仲胺及叔胺衍生物。一个合适的例子为椰油酰胺丙基甜菜碱。任选存在一种或多种表面活性剂，以组合物重量计，其总量为约0.01％-约10％，例如约0.05％-约5％或约0.1％-约2％。

又一种实施方案中，本发明组合物包含至少一种泡沫调节剂，其用于例如增加搅动组合物所产生的泡沫的数量、稠度或稳定性。可使用任何口腔可接受的泡沫调节剂，其包括但不限于聚乙二醇类(PEGs)(也称为聚氧乙烯类)。高分子量PEGs是合适的，包括平均分子量为约200,000-约7,000,000(例如约500,000-约5,000,000或约1,000,000-约2,500,000)的那些化合物。任选存在一种或多种PEGs，以组合物重量计，其总量为约0.1％-约10％，例如约0.2％-约5％或约0.25％-约2％。

再一种实施方案中，本发明组合物包含至少一种增稠剂，其用于例如使组合物具有希望的稠度和/或口感。可使用任何口腔可接受的增稠剂，其包括但不限于卡波姆(carbomers，也称为羧基乙烯基聚合物)；角叉菜胶(也称为爱尔兰藓，更具体为ι-角叉菜胶(伊奥塔-角叉菜胶))；纤维素聚合物，例如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)及其盐(例如CMC钠)；天然胶，例如刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯胶和黄蓍胶；胶态硅酸铝镁、胶态二氧化硅等等。任选存在一种或多种增稠剂，以组合物重量计，其总量为约0.01％-约15％，例如约0.1％-约10％或约0.2％-约5％。

另一种实施方案中，本发明组合物包含至少一种粘度调节剂，其用于例如抑制各成分的沉淀或分离或用于促进液体组合物搅动时的再分散。可使用任何口腔可接受的粘度调节剂，其包括但不限于矿物油、矿脂、粘土和有机改性粘土、二氧化硅等等。任选存在一种或多种粘度调节剂，以组合物重量计，其总量为约0.01％-约10％，例如约0.1％-约5％。

另一种实施方案中，本发明组合物包含至少一种保湿剂，其用于例如防止牙膏因暴露于空气而变硬。可使用任何口腔可接受的保湿剂，其包括但不限于多元醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇或低分子量PEGs。大多数保湿剂也起甜味剂作用。任选存在一种或多种保湿剂，以组合物重量计，其总量为约1％-约70％，例如约1％-约50％、约2％-约25％或约5-约15％。

另一种实施方案中，本发明组合物包含至少一种甜味剂，其用于例如增强组合物的滋味。可使用任何口腔可接受的天然甜味剂或合成甜味剂，其包括但不限于右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆和玉米糖浆固体)、部分水解淀粉、氢化淀粉水解物、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、天冬酰苯丙氨酸甲酯、纽甜(neotame)、糖精及其盐、基于二肽的强力甜味剂、环乙基氨基磺酸盐等等。任选存在一种或多种甜味剂，其总量强烈取决于所选择的具体甜味剂，但一般为组合物重量的约0.005％-约5％。

再一种实施方案中，本发明组合物包含至少一种香料，其用于例如增强组合物的滋味。可使用任何口腔可接受的天然香料或合成香料，其包括但不限于香兰素；鼠尾草；马郁兰；欧芹油；留兰香油；肉桂油；冬青油(水杨酸甲酯)；薄荷油；丁香油；月桂油；茴香油；桉树油；柑桔油；果油及精油，包括得自柠檬、桔子、酸橙、葡萄柚、杏、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、菠萝等的果油及精油；得自豆和坚果的香料，例如咖啡、可可、可乐、花生、杏仁等；吸附的香料和包被的香料等等。本文所述香料中还包括在口中提供芳香和/或其它感官效果(包括凉爽或温暖效果)的成分。此类成分的例子包括薄荷醇、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉树油、桉树脑、茴香脑、丁子香酚、桂皮、oxanone、α-紫罗兰酮、丙烯基愈疮木酚(propenyl guaiethol)、百里酚、芳樟醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-对-薄荷烷-3-羧胺(carboxamine)、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-(1-薄荷氧基)-丙-1，2-二醇、肉桂醛甘油缩醛(CGA)、薄荷酮甘油缩醛(MGA)等。任选存在一种或多种香料，以组合物重量计，其总量为约0.01％-约5％，例如约0.1％-约2.5％。

又一种实施方案中，本发明组合物包含至少一种着色剂。本文所述着色剂包括色素、染料、色淀和赋予特定光泽或反射性的试剂(例如珠光剂)。着色剂可发挥多种功能，例如包括在牙表面提供白色涂层或亮色涂层；作为牙表面上已有效接触组合物的位置的指示剂；以及/或改变组合物表观(特别是颜色和/或不透明性)以提高对消费者的吸引力。可使用任何口腔可接受的着色剂，其包括但不限于滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸铝镁、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、红色氧化铁、黄色氧化铁、棕色氧化铁及黑色氧化铁、亚铁氰化铁铵、锰紫、群青、含钛云母(titaniated mica)、氯氧化铋等。任选存在一种或多种着色剂，以组合物重量计，其总量为约0.001％-约20％，例如约0.01％-约10％或约0.1-约5％。

另一种实施方案中，提供漱口剂或口腔清洗剂组合物，其含有水、一种或多种如上所讨论的香料、一种或多种有机含羟基化合物和如上所讨论的抗菌有效量的抗菌组合物。各种实施方案中，漱口剂或口腔清洗剂组合物含有0.001重量％-约5重量％的含熊果酸和鼠尾草酸的植物(例如迷迭香)叶子的醇提物。优选实施方案中，所述组合物含有约0.01重量％-约1重量％迷迭香提取物，例如0.02重量％-约0.5重量％。所述一种或多种有机含羟基化合物为口腔可接受的有机溶剂，例如但不限于乙醇和甘油。任选地，漱口剂或口腔清洗剂组合物含有表面活性剂以帮助分散香料和抗菌组合物。

各种实施方案中，本发明提供口香糖组合物，其包含胶基和如上所讨论的抗菌有效量的抗菌有效组合物。典型地，口香糖配方另外含有一种或多种增塑剂、至少一种甜味剂和至少一种香料。

胶基材料为本领域所熟知，包括天然胶基或合成胶基或其混合物。代表性的天然胶或弹性体包括糖胶树胶、天然橡胶、节路顿胶、巴拉塔树胶、杜仲树胶、夹竹桃树胶(lechi caspi)、香豆的果实(sorva)、古塔胶(guttakay)、冠胶和perillo。合成胶或弹性体包括丁二烯-苯乙烯共聚物、聚异丁烯以及异丁烯-异戊二烯共聚物。掺入口香糖产品中的胶基浓度为约10％-约40％，优选约20％-约35％。

其它实施方案中，口腔组合物包括口腔用食用条(edible oral stripe)，其包含一种或多种聚合物成膜剂和如上讨论的抗菌有效量的抗菌组合物。所述一种或多种聚合物成膜剂选自口腔可接受的聚合物，例如普鲁兰多糖(pullulan)、纤维素衍生物和其它可溶性聚合物(包括本领域熟知的那些)。

各种实施方案中，本发明牙膏或凝胶组合物含有迷迭香提取物、至少一种保湿剂、基于二氧化硅的磨料化合物以及任选的抗牙垢剂。抗牙垢剂任选包含如上所述的聚阴离子羧酸类聚合物(polyanionic carboxylate polymers)。组合物任选含有诸如氟化钠、氟化亚锡、一氟磷酸盐等抗龋剂。除保湿剂外，组合物含有约1重量％-40重量％水。

各种实施方案中，例如人工口腔抗牙菌斑研究中所显示的，组合物能有效抵抗口腔混合菌。各种实施方案中，与不含抗菌组分的阴性对照相比，发现显著减少牙菌斑的发展。

各种实施方案中，例如对配制洁牙剂所进行的LPO-CC分析中所证明的，组合物还显示抗氧化特性，而且/或其还显示体内临床效应。例如，优选实施方案中，在改良的牙龈缘菌斑指数测定中，本发明组合物显示抗龈炎功效。该测定规程(称作MGMPI)已公布。相对于阴性对照，包含有效量迷迭香提取物的组合物显示明显改善。其它实施方案中，如短期临床研究中所显示的，本发明组合物还能有效抗牙菌斑。

各种实施方案中，本发明部分基于如下发现：在含有抗菌有效量的卤代二苯基醚的洁牙剂组合物中加入诸如发现于迷迭香提取物中的各成分时，该洁牙剂组合物的抗炎效果得到加强。因此，各种实施方案中，本发明提供既含有迷迭香提取物又含有卤代二苯基醚的洁牙剂组合物，所述卤代二苯基醚的非限制性例子为三氯生、三氯生一磷酸酯和2，2’-二羟基-5，5’-二溴二苯基醚。

因此，各种实施方案中，除抗菌组分(例如迷迭香提取物)外，本发明组合物还含有选自二苯基醚类的抗微生物剂。优选实施方案中，二苯基醚化合物为三氯生。已发现，迷迭香提取物不抵触卤代二苯基醚化合物的抗微生物活性。具体地，优选实施方案中，在配制的牙膏中，迷迭香提取物不抵触三氯生的有效性。

在人工口腔试验中也显示，与只含有二苯基醚化合物的组合物相比，既含有迷迭香提取物又含有二苯基醚化合物的组合物提高了抗牙菌斑效果。

优选的实施方案中，与不含迷迭香提取物的组合物相比，含有迷迭香提取物和二苯基醚化合物(例如三氯生)的组合物提高了抗炎效果。优选的实施方案中，例如在前列腺素E2酶免疫测定(PGE2)中所证明的，迷迭香提取物和诸如三氯生等二苯基醚化合物之间存在协同效应。

各种实施方案中，例如在LPO-CC抗氧化分析中所证明的，在含有二苯基醚化合物的口腔组合物中添加迷迭香提取物还提高了口腔组合物的抗氧化特性。最后，在含有二苯基醚化合物(例如三氯生)的口腔组合物中加入迷迭香提取物，提高了在临床龈炎和牙菌斑研究中的性能。

                实施例

实施例1-不含聚阴离子羧酸类聚合物的洁牙剂配方

                 表1

组分	重量％
		H2O	38.4-38.6
保湿剂	34.6
		二氧化硅磨料	20
其它添加剂(氟化物源、甜味剂、香料、色素、粘度调节剂等)	6.7
		迷迭香提取物	0.1-0.3

该组合物在体外和体内试验中显示抗菌、抗牙菌斑、抗龈炎功效。

实施例2-含有聚阴离子羧酸类聚合物的洁牙剂

             表2

该组合物显示抗牙菌斑和抗龈炎活性。

实施例3-口腔清洗剂组合物

            表3

组分	重量％
		H2O	76
ETOH	22
		表面活性剂、香料、甜味剂	1.95
迷迭香提取物	0.05

实施例4-口腔清洗剂组合物

                        表4

实施例5-抗牙菌斑功效

在人工口腔试验中，实施例1和2的组合物显示抗牙菌斑功效。例如，在迷迭香提取物的含量为0.2％时，相对于阴性对照，组合物减少牙菌斑53-54％。

实施例6-抗氧化功效

在LPO-CC(脂质过氧化物)试验中，实施例1和2的组合物显示抗氧化功效。阴性对照的光密度为约0.81，用0.3重量％迷迭香提取物配制时，实施例1的光密度为约0.72，实施例2的为约0.74。

实施例7a-含有三氯生的洁牙剂组合物

                    表7

将上述组分配制成洁牙剂。

实施例7b-本组合物与实施例7a相似，但不含三氯生。

实施例7c-本组合物与实施例7a相似，但不含迷迭香提取物。

实施例8-在临床龈炎和牙菌斑研究中，与实施例9的那些组合物相比，含有0.2％迷迭香提取物的实施例7a组合物显示性能改善。

实施例9-与实施例7b或7c的那些组合物相比，实施例7a组合物显示抗炎功效提高。

以上根据说明性实施例对本发明进行了描述，但应理解，本发明并不受所公开的实施方案的限制。本领域的技术人员通过阅读说明书可能做出的变换及修改也落入所附权利要求书定义的本发明范围内。

Claims (37)

1.一种牙膏组合物，它包含

保湿剂；

磨料；

0.01重量％-5重量％的迷迭香提取物，其包含10％重量-40％重量的熊果酸和10％重量-25％重量的鼠尾草酸，以及

抗菌剂，其包含卤代二苯基醚化合物。

2.根据权利要求1所述的组合物，其包含0.1重量％-2重量％迷迭香提取物。

3.根据权利要求1所述的组合物，其包含0.1重量％-2重量％迷迭香提取物、1重量％-70重量％的至少一种保湿剂以及1重量％-70重量％的至少一种磨料。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述卤代二苯基醚化合物包含三氯生。

5.根据权利要求3所述的组合物，其中所述保湿剂选自甘油、丙二醇和山梨糖醇。

6.根据权利要求1所述的组合物，其包含

0.01重量％-2重量％迷迭香提取物，

至少一种保湿剂，

至少一种磨料，

包含释氟化合物的抗龋剂，

包含卤代二苯基醚的抗菌剂和阴离子聚羧酸聚合物。

7.一种洁牙剂组合物，其包含抗菌有效量的卤代二苯基醚以及提高所述洁牙剂组合物抗炎特性的0.01重量％-5重量％的迷迭香提取物，所述迷迭香提取物包含10％重量-40％重量的熊果酸和10％重量-25％重量的鼠尾草酸。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述卤代二苯基醚包含三氯生。

9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述迷迭香提取物以有效提高所述洁牙剂的抗氧化特性的量存在。

10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述洁牙剂组合物是牙膏，其包含：

0.01重量％-5重量％迷迭香提取物，

1重量％-70重量％保湿剂，以及

至少1重量％-70重量％的至少一种磨料。

11.根据权利要求10所述的组合物，其进一步包含阴离子聚羧酸聚合物。

12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述卤代二苯基醚包含三氯生。

13.根据权利要求7所述的组合物，其中所述洁牙剂组合物为口腔清洗剂或漱口剂组合物，其包含

0.01重量％-5重量％迷迭香提取物，

一种或多种香料，

水，以及

一种或多种选自乙醇、甘油、山梨糖醇和丙二醇的含羟基化合物。

14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述卤代二苯基醚包含三氯生。

15.根据权利要求7所述的组合物，其中所述洁牙剂组合物为包含胶基的口香糖组合物。

16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述卤代二苯基醚化合物包含三氯生。

17.根据权利要求7所述的组合物，其中所述洁牙剂组合物为食用条形式，其包含一种或多种成膜聚合物以及基于所述食用条总重量的0.01％-5％的迷迭香提取物。

18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述卤代二苯基醚包含三氯生。

19.口腔组合物在抑制被试动物口腔中细菌生长的药物制备中的应用，所述口腔组合物包含卤代二苯基醚抗菌化合物和0.01重量％-5重量％的迷迭香提取物组合物，所述迷迭香提取物组合物包含10％重量-25％重量的鼠尾草酸和/或10％重量-40％重量的熊果酸。

20.根据权利要求19所述的应用，其中所述提取物组合物包含鼠尾草酸、熊果酸和迷迭香酸。

21.根据权利要求19所述的应用，其中所述提取物组合物包含≥15重量％鼠尾草酸和≥20重量％熊果酸。

22.根据权利要求19所述的应用，其中所述口腔组合物包含约0.01重量％-5重量％的迷迭香醇提物。

23.根据权利要求19所述的应用，其中所述口腔组合物包含牙膏。

24.根据权利要求19所述的应用，其中所述卤代二苯基醚化合物包含三氯生。

25.根据权利要求24所述的应用，其中所述口腔组合物包含0.01重量％-5重量％迷迭香提取物。

26.根据权利要求19所述的应用，其中所述口腔组合物包含漱口剂组合物。

27.根据权利要求26所述的应用，其中所述漱口剂组合物包含0.01重量％-0.6重量％迷迭香提取物。

28.根据权利要求19所述的应用，其中所述口腔组合物包含口香糖。

29.根据权利要求28所述的应用，其中所述口香糖包含0.01重量％-5重量％迷迭香提取物。

30.根据权利要求19所述的应用，其中所述口腔组合物包含食用条。

31.根据权利要求30所述的应用，其中所述食用条包含0.01重量％-5重量％迷迭香提取物。

32.一种漱口剂组合物，其包含：

水；

一种或多种香料；

一种或多种有机含羟基化合物；

0.01重量％-5重量％的迷迭香提取物，其包含10％重量-40％重量的熊果酸和10％重量-25％重量的鼠尾草酸，以及

抗菌剂，其包含卤代二苯基醚化合物。

33.根据权利要求32所述的组合物，其包含0.01重量％-2重量％的迷迭香植物叶子的醇提物。

34.根据权利要求32所述的组合物，其包含0.01重量％-2重量％迷迭香提取物。

35.根据权利要求32所述的组合物，其包含0.1重量％-0.5重量％迷迭香提取物。

36.一种咀嚼组合物，其包含：

胶基；

0.01重量％-5重量％的迷迭香提取物，其包含10％重量-40％重量的熊果酸和10％重量-25％重量的鼠尾草酸，以及

抗菌剂，其包含卤代二苯基醚化合物。

37.一种口腔用食用条组合物，其包含：

一种或多种聚合物成膜剂；

0.01重量％-5重量％的迷迭香提取物，其包含10％重量-40％重量的熊果酸和10％重量-25％重量的鼠尾草酸，以及

抗菌剂，其包含卤代二苯基醚化合物。