CN101111153A - 淀粉衍生物和其他衍生物、其制造方法、和其在创伤愈合中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了适用于创伤愈合的新型磷酸酯淀粉衍生物，及适用于创伤愈合的新型磷酸化棉。提供了银衍生的创伤护理产品，该创伤护理产品不会被洗涤掉，并部分保留。提供了银衍生的创伤护理产品，其具有适宜的弹性蛋白酶掩蔽活性，同时有利地显示白色，而不需要如通常使用银时那样变黑成为灰色或黑色。还提供了具有杰出吸水性的淀粉产品。

Description

淀粉衍生物和其他衍生物、其制造方法、和其在创伤愈合中的应用
发明领域
本发明涉及创伤的治疗和护理。
发明背景
慢性不愈合性创伤：在临床上，根据愈合时间性，创伤分类为急性或慢性。对组织损害的正常应答是及时和有序的修复过程，其导致了解剖学和功能完整性的持续性恢复。相反，在慢性溃疡中，愈合过程延长且不完全，并以无组织的方式进行，导致解剖学和功能性结果较差。大多数慢性溃疡与少数明确的临床疾病，特别是慢性静脉高血压、糖尿病和压力性溃疡有关。这些疾病总体占全部慢性溃疡的约70％。由于一些因素例如寿命延长和全世界II型糖尿病的发病率呈对数性升高，慢性溃疡的发病率持续升高。除了这些不愈合的皮肤创伤，还有很多其他疾病，其特征在于蛋白酶活性过度和疾病的长期性，例如口腔炎性疾病如齿龈炎。
压力性溃疡是慢性创伤的范例。它们的特征在于深度组织坏死以及肌肉和脂肪的损失，其中肌肉和脂肪的损失不成比例地大于上覆的皮肤损失。慢性压迫性溃疡的发病率和流行率有很大的差异，但是在脊髓损伤的患者以及老人和疗养院人群中特别高。据估算，单单是治疗压力性溃疡的健康护理开支就超过了每年30亿美元。创伤护理是该开支的重要部分。此外，由于寿命和外伤的增加，在全世界范围内压力性溃疡的发病率每年都在增加。对于糖尿病创伤，也有类似的数据。由于在全世界的老年人口、肥胖和随之II型糖尿病的发病率升高，这些创伤的数量显著增加。
慢性创伤的蛋白水解环境：正常愈合涉及包括许多细胞类型、可溶性因子和基质组分的相互作用事件的复合级联。愈合可以任意分为时间上重叠的凝集、炎症化、纤维组织形成和最终重构的阶段。普遍相信细胞因子(生长因子)是修复过程的必要调节因子。因此，蛋白酶破坏细胞因子可以延缓愈合。通常，在炎症阶段，多形核白细胞(PMNs)是出现的第一种白细胞。它们产生各种蛋白酶例如胶原酶(MMP-8)和弹性蛋白酶，有助于去除损坏的基质并促进愈合。在急性和慢性创伤中，各种细胞因子在血管发生、收缩、胶原合成/降解和随后的创伤闭合中是重要的。在正常情况下，上皮(角质化细胞)细胞使创伤密合用于最终闭合，从而进一步帮助开放性创伤闭合。慢性创伤的愈合与正常愈合有很大的不同。由于PMNs的持续性高水平，作为正常愈合过程的一部分的相同蛋白酶变得过度。然后这些蛋白酶破坏基质、生长因子和生长因子受体位点。褥疮将用来举例说明慢性创伤。
中性粒细胞是存在于急性炎症应答中的主要的浸润性炎症细胞类型。中性粒细胞的功能主要是破坏侵入的病原体和在损伤位点清除失活的组织。正常的成年人每天产生约1011个中性粒细胞。为了在宿主防御中有效发挥功能，它们必须迁移到炎症的位点，选择性地从胞质颗粒中释放大量的蛋白水解酶、抗微生物肽和强效氧化剂。在其他情况中，中性粒细胞牵涉通过破坏正常的宿主组织而导致疾病。所述炎性组织损伤在各种临床疾病的发病中是重要的，其中所述临床疾病包括关节炎、缺血-再灌注组织损伤、全身炎症反应综合征(SIRS)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。有强烈的证据表明，中性粒细胞也可以在慢性创伤的病理生理中具有重要作用。
中性粒细胞是在压力性溃疡和其他慢性创伤中普遍存在的细胞类型。此外，有直接的证据表明中性粒细胞产物和慢性压力性溃疡之间是有关系的。因此，这些观测产生了这样的假说：中性粒细胞产物与褥疮和其随后的愈合失败有重要的关系。
中性粒细胞包含大量的弹性蛋白酶(1pg/细胞)。该丝氨酸蛋白酶在来自压力性溃疡和其他慢性创伤的体液中显著升高。创伤位点内高水平的活性弹性蛋白酶的存在对于溃疡的发病和随后的愈合失败具有重要的关系。例如，在慢性创伤中存在的弹性蛋白酶可以分解肽生长因子例如PDGF和TGF-β。此外，肽生长因子的细胞表面受体本身可以通过弹性蛋白酶的作用而功能性失活。因此，用生长因子治疗慢性创伤在高水平的弹性蛋白酶存在下是无效的。临床上，血小板衍生的生长因子(PDGF)不能有效地促进褥疮的愈合，因为这些创伤包含高水平的弹性蛋白酶(其会破坏PDGF)。此外，已知弹性蛋白酶通过蛋白水解而使特定的抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)失活。因此，胶原酶的活性实际上可以更大，以进一步延缓愈合。此外，弹性蛋白酶本身可以参加蛋白水解激活胶原酶和明胶酶原。
慢性创伤治疗：在过去的20年中，很多制造商上市了处理各种慢性创伤的“高级创伤护理产品”。包括水状胶体、水凝胶和藻酸钙。但是，几乎没有证据表明，这些产品可以改变愈合的速度或创伤的细胞生物学。实际上，在湿创伤中，非常适合使用置于伤口中时是干燥的敷料。
迄今在专利文献里已经有一些行动公开了与创伤有关的一些方法，证明如下。
Meyer等人的美国专利3,238,100(发布日1966年3月1日)，题为“Starch phosphate film composition and method of dressing woundswith same”，公开了磷酸化淀粉在创伤愈合中的应用。他报道了磷酸化淀粉可以与常规淀粉、明胶、果胶或羧甲基纤维素混合，形成坚固的透明膜。显然，当没有磷酸化淀粉时，由于缺乏相容性，人们不可能由淀粉和明胶得到透明、坚固的膜。Meyer描述通过在含和不含明胶的水中溶解常规的磷酸化淀粉，流延成了3mil的膜。在灭菌后，他在狗的烧伤伤口上比较了他的透明膜敷料和包含石油凝胶的常规纱布的愈合性能。Meyer描述了由磷酸化淀粉制备的膜和它们在创伤愈合中的应用。Meyer等人也提及了美国专利2,884,412；2,884,413和2,993,041的淀粉磷酸酯衍生物。
Rothman等人的美国专利4,225,580(发布日1980年9月30日)和美国专利4,537,767(发布日1985年8月27日)，题为“Method forcleansing fluid discharging skin surfaces，wounds和mucous membranesand means for carrying out the method”。
Meyer-Ingold等人的美国专利6,156,334(发布日2000年12月5日)，题为“Wound coverings for removal of interfering factors from woundfluid”。
Vachon等人(Aegis Biosciences，LLC)的美国专利6,306,419(发布日2001年10月23日)，题为“Medical uses of styrene sulfonatepolymers”披露了银作为治疗剂在创伤敷料中的应用。他们教导了使用银为涂层织物赋予抗微生物活性。他们描述了当用苯乙烯磺酸酯聚合物涂覆织物，然后用可溶性银溶液平衡，直至将银部分还原成金属银时，织物成为可以抗微生物。
Cohen等人的美国专利6,599,523(发布日2003年7月29日)，题为“Preparation of peroxide-oxidized，sulfonated，and phosphorylatedcotton”。
Edwards等人的美国专利6,627,785(发布日2003年9月30日)，题为“wound dresses with protease-lowering activity”。
Edwards等人的美国专利6,911,437(发布日2005年6月28日)，题为“Saccharide derivatives especially useful in wound dresses”。
但是，本发明人已经考虑了本领域的情况，发现仍然需要更好的物质来促进各种创伤的创伤愈合。例如，常规的创伤敷料一般具有一个或多个下列的问题：不能大幅溶胀以吸收流体，很少或没有弹性蛋白酶和胶原酶的掩蔽(sequestering)和/或在第一次洗涤时损失银含量(如有的话)。
发明简述
本发明致力于与创伤愈合有关的上述问题和缺点。分别提供了各种淀粉衍生物和棉料物质。
本发明人发明出了新的基于淀粉的物质，特别是用于创伤愈合用途。本发明人发现了新的淀粉衍生物(例如，磷酸化淀粉、银衍生的淀粉、尿素衍生物淀粉及其组合，优选磷酸化尿素淀粉)，其在各种创伤愈合应用中有效地选择性掩蔽创伤中的弹性蛋白酶和胶原酶。淀粉是丰富、低廉的天然材料，具有通过各种容易的反应进行许多化学修饰的潜能。此外，基于淀粉的物质可以形成许多在创伤愈合应用中有用的形式。
也发明了新的银衍生的物质，例如银衍生的淀粉和银衍生的棉等等。通过将银衍生到化合物中，银有利地保留在化合物中，因此当配制成创伤敷料产品时，保留了洗涤活性，并缓慢地释放。
使用本发明，可以配制成创伤敷料产品，其中通过创伤敷料更好的溶胀、更好的弹性蛋白酶和胶原酶掩蔽活性和/或在第一次洗涤后更好地保留了银含量并缓慢地释放用于抗微生物活性，从而就一种或多种流体的吸收而言改善了患者的创伤护理。例如，提供了具有杰出吸水能力的本发明淀粉产品。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种淀粉衍生物，包括含尿素网络(network)的淀粉衍生化合物，其中该化合物当在室温下接触水时溶胀为干重的至少10倍(优选地，其中溶胀为干重的至少20，更优选30倍的淀粉衍生物)，例如，一种淀粉衍生物，其中淀粉衍生化合物是磷酸化的；一种淀粉衍生物，其中淀粉衍生化合物具有45％或更大的弹性蛋白酶掩蔽活性(优选，弹性蛋白酶掩蔽活性为55％或更大)；一种淀粉衍生物，其中淀粉衍生化合物具有50％或更大的胶原酶掩蔽活性(优选，胶原酶掩蔽活性为70％或更大)；等等。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了具有下列通式(I)的淀粉衍生物：
[-St-(OPO3 -H)k(OH)l(O-Z)m(O-W)p]    (I)
其中：“St”是指淀粉的亚单元；k+l+m+p＝3；k等于或小于0.5；l、m和p是0到3之间的数字，包括0和3并且可以是分数；“Z”选自下列基团：C(O)NH2；C(S)NH2；C(O)NH3.A或C(S)NH3.A，其中“A”选自磷酸、硫酸、硝酸、盐酸和高氯酸的阴离子；C(O)-St；和C(S)-St；W包含缩合产物CH2R，其中R选自：-NH-C(O)-NH2；-NH-C(O)-NH-CH2-OSt；-NH-C(S)-NH2；-NH-C(S)-NH-CH2-OSt；三聚氰胺基；其中NH2基与CH2-OSt连接的三聚氰胺基；其任意组合和其任意链延长的形式，并且其中W可以是取代或未取代的；并且其中PO3 -上的负电荷通过阳离子(例如Na+、K+、H+、Li+)中和，例如，一种淀粉衍生物，其中W是硫脲甲醛缩合产物；一种包含衍生的银的淀粉衍生物，其中银络合到淀粉上；等等。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供棉衍生的化合物，包含棉和至少一种选自下列的物质：尿素衍生物；硫脲衍生物；尿素和甲醛的缩合产物；硫脲和甲醛的缩合产物；三聚氰胺和甲醛的缩合产物，例如包含硫脲和棉的棉衍生的化合物；包含硫脲和棉的棉衍生的化合物；包含硫脲和甲醛的缩合产物的棉衍生的化合物；棉衍生的化合物，其中棉衍生物是磷酸化的；包含络合银的棉衍生的化合物；等等。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供一种创伤治疗产品，包含如下的至少一种：(A)包含尿素网络的淀粉衍生物，其中在室温下当接触水时，淀粉衍生物溶胀为干重的至少10倍；(B)具有式(I)的淀粉衍生物；或(C)棉衍生的化合物，包含棉和至少一种如下物质：尿素衍生物；硫脲衍射物；尿素和甲醛的缩合产物；硫脲和甲醛的缩合产物；三聚氰胺和甲醛的缩合产物。本发明创伤治疗产品的优选例子是，包含磷酸化的淀粉衍生物的创伤治疗产品；包括含尿素网络的淀粉衍生物的创伤治疗产品，其中在室温下当接触水时，淀粉衍生物膨胀成干重的至少10倍；包含根据式(I)的淀粉衍生物的创伤治疗产品；包含尿素衍生物和/或硫脲衍生物的创伤治疗产品；进一步包含银的创伤治疗产品；等等。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了制造磷酸酯淀粉衍生物的方法，包含至少下列的步骤：(a)在共轭剂(例如，选自尿素化合物；硫脲化合物；双缩脲；三聚氰胺；三聚氰酸；尿素甲醛缩合产物；和硫脲甲醛缩合产物的共轭剂)存在下，将淀粉和磷酸化剂混合，例如，一种其中形成式(I)的淀粉衍生物的方法。任选地，该制造磷酸酯淀粉的方法进一步包括步骤(b)：用银化合物(例如选自硝酸银、乙酸银、高氯酸银、氟化银和氯酸银的银化合物)将淀粉衍生化，其中该方法产生了包含银的磷酸酯淀粉衍生物。
附图简述
图1A-1D是照片，显示了常规(图1A，1C)磷酸化淀粉相对于本发明的淀粉(附图1B，1D)的溶胀行为的比较。图1A，1B是干燥的样品。图1C是用水润湿后的图1A；图1D是用水润湿后的图1B。图1B的磷酸化淀粉对应于本发明的实施例3。图1A是常规的磷酸化淀粉。
图2是本发明的淀粉衍生物与常规的磷酸化淀粉和天然的玉米淀粉的弹性蛋白酶掩蔽效力的比较图。
图3是本发明的产品(PHOS-淀粉)相对于棉纱布(GAUZE)和磷酸化棉(PHOS-棉)的弹性蛋白酶掩蔽(去除)效力的比较图
图4是使用具有胶原酶的模拟创伤流体，棉纱布对淀粉的性能比较。标准偏差小于5％。本发明的棉纱布相对于标准的棉纱布进行比较。
图5是淀粉的基本重复单元的化学式。淀粉由约25％直链淀粉(通过糖苷键结合的无水吡喃葡萄糖单元)和75％支链淀粉，后者为支链的结构。淀粉存在于植物例如玉米、马铃薯、木薯、稻谷和小麦中。
本发明具体实施方案
在本发明一个优选的实施方案中，本发明的材料、产品、创伤敷料、齿龈模(gum mold)等等是由天然(未衍生化)形式的淀粉(参见图5)制备而成的，该淀粉由两种类型的分子，即直链淀粉和支链淀粉构成。直链淀粉是线性(1，4)-α-D-葡聚糖。支链淀粉是在支化点上包含(1，4)α-D键和(1，6)α-D连接的支链大分子。直链淀粉的聚合度是350-1000，而支链淀粉的值要大很多倍(非常大的支链大分子)。由于支链淀粉的含量，淀粉是非常开放的结构，使其本身可以发生很多衍生反应。常规地，基本淀粉可以写作下列的化学式：[-St-(OH)3]n，其中“St”是C6H4O2，“n”在100到10,000(含端值)之间。
本文使用的术语“衍生物”是指由确定的基础化合物通过一种或多种化学反应产生或者可能产生的化合物，据信，在专利和技术文献中它的用途一致。例如“淀粉衍生物”是指由淀粉通过一种或多种化学反应产生或者可能产生的化合物(图5)。
在本发明之前，已有很多已知的淀粉衍生物受到关注，并且具有食品、化妆品和其他工业用途。例如，淀粉中的羟基官能团可以醚化形成具有不同范围的溶解性和成膜性能的淀粉酯。淀粉的酯和醚类衍生物用于造纸、纺织和涂料工业中。阳离子淀粉是由淀粉上的羟基与不同试剂反应而制备，形成了具有正电荷和更大范围的溶解度的淀粉。这些非常易溶解的淀粉在造纸、纺织和涂料应用中具有用途。已经报道了从淀粉的磷酸化，通过形成磷酸酯而得到阴离子淀粉。已经报道，这些负电荷淀粉与明胶、聚(乙烯醇)和聚丙烯酸酯是相容的。
已经有关于淀粉化学和淀粉衍生物方面的技术文献。参见，例如M.I.Khalil等人，“Preparation of some starch-based neutral chelatingagents，”Carbohydrate Research 324(2000)，189-199；M.I.Khalil等人，“Some studies on starch-urea-acid reaction mechanism，”CarbohydratePolymers 48(2002)255-261；Kh.M.Mostafa，“Evaluation of nitrogencontaining starchand hydrolyzed starch derivatives as a size base materialsfor cotton yarns，”Carbohydrate Polymers 51(2003)63-68；K.Simkovic等人，“Thermogravimetric study of starch derivatives with amine/ammonium ion-exchanging groups in oxidative environment，”Carbohydrate Polymers 49(2002)509-513；M.F.Cervera，等人，“Physicalstability和moisture sorption of aqueous chitosan-amylose starch filmsplasticized with polyols，”European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceuetics 58(2004)69-76；Magnetic ion-exchange nano-andmicroparticles for medical，biochemical and molecular biologicalapplications，”Journal of Magnetismand Magnetic Materials 194(1999)45-52；T.Heinze等人，“starch derivatives of high degree offunctionalization.1. Effective，homogeneous synthesis ofp-toluenesulfonyl(tosyl)starch with a new functionalization pattern，”Carbohydrate Polymers 42(2000)411-420。
一种类型的淀粉衍生物是磷酸化淀粉。已经知道淀粉的某些磷酸化，并实践了超过70年。Kerr等人的美国专利2,884,413，给出了使用不同的无机磷酸盐包括偏磷酸钠、多磷酸盐、六偏磷酸盐和焦磷酸盐制备单和交联淀粉磷酸酯的详述。以前报道的磷酸化淀粉具有食物和工业应用的引人关注的性质。根据反应条件例如试剂的浓度、反应时间、pH、温度和水的浓度，可以形成磷酸化程度非常低的产品(Starch，James Daniel等人，Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，第33卷，Wiley-VCH 2003，pp721-745)。
本发明提供了新的下式(I)的磷酸化淀粉：
[-St-(OPO3 -H)k(OH)l(O-Z)m(O-W)p]    (I)
其中：“St”是指淀粉的亚单元；k+l+m+p＝3；k等于或小于0.5；l、m和p是0到3的数字，包括0和3并且可以是分数；“Z”选自下列基团：C(O)NH2；C(S)NH2；C(O)NH3.A或C(S)NH3.A，其中“A”选自磷酸、硫酸、硝酸、盐酸和高氯酸的阴离子；C(O)-St；和C(S)-St；和W包含缩合产物CH2R，其中R选自：-NH-C(O)-NH2；-NH-C(O)-NH-CH2-OSt；-NH-C(S)-NH2；-NH-C(S)-NH-CH2-OSt；三聚氰胺基；其中NH2基与CH2-OSt连接的三聚氰胺基；其任意组合和其任意链延长的形式，并且其中W可以是取代或未取代的；并且其中PO3 -上的负电荷被阳离子(例如Na+、K+、H+、Li+)中和，例如，一种淀粉衍生物，其中W是硫脲甲醛缩合产物；一种包含衍生的银的淀粉衍生物，其中银络合到淀粉上；等等。优选将硫脲产品用于式(I)的磷酸化淀粉。
淀粉与磷酸二氢钠(MSP)的常规反应产生了具有负电荷的淀粉，但是不会产生式(I)的磷酸化淀粉。式(I)的磷酸化淀粉可以通过淀粉与磷酸化剂以及至少一种共轭剂的反应来制备。
可以用于本发明的淀粉的例子是，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、豌豆淀粉、木薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉、刀豆淀粉、面包果淀粉、高粱淀粉、西米淀粉等等作为非限制性的例子。
本文使用的“磷酸化剂”是指能将淀粉或棉磷酸化的任意化合物。可以用于本发明的磷酸化剂的例子是，例如包含磷酸二氢铵的磷酸化剂溶液；磷酸二氢钠(MSP)；偏磷酸钠(SMP)(Na6(PO3)6；磷酸一铵(MAP)(NH4H2PO4)(也称作磷酸二氢铵)；磷酸氢二铵(DAP)(NH4)2HPO4(也称作磷酸铵)；其他的磷酸铵类；一元磷酸化剂(例如，MAP等等)；二元磷酸化剂(例如，DAP等等)；正磷酸钠、钾和锂及其任意组合(参见，例如美国专利2,993,041)；三聚磷酸盐(参见，例如美国专利2,884,413)；碱金属磷酸盐或这些盐的组合(参见，例如美国专利2,884,412)；偏磷酸钠、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、焦磷酸四钠(参见，例如美国专利2,884,418)；其他的磷酸化剂；等等。所提及的磷酸化剂是非限制性的例子。可以使用磷酸化剂的组合，例如磷酸与任意的磷酸盐、焦磷酸盐、正磷酸盐和/或中和剂的组合，使pH范围在1.5到10.0(优选3.0到9.0)之间。应当避免较低的pH，因为处于低pH中的磷酸会导致在130到160℃的固化温度时棉和淀粉发生焦糖化和碳化作用。磷酸化剂可以与共轭剂(例如尿素等等)以任意比例混合使用。
可以用于本发明的共轭剂的例子是，例如尿素、硫脲、双缩脲、氰尿酸、尿素甲醛、三聚氰胺和其他包含活性氮的化合物。特别优选使用尿素用于淀粉的衍生化。
共轭剂与磷酸化剂的比例可以是约10∶1到1∶2，优选比例是约3∶1。淀粉与溶液的比例可以是约0.1∶10到1∶1，一个优选的例子是约2∶5。淀粉与磷酸化剂的比例，淀粉与共轭率的比例取决于溶液的组成。优选先确定共轭剂和磷酸化剂的比例，然后确定其他的试剂。
对于共轭剂、磷酸化剂和淀粉的混合，温度范围是约10到30℃(优选20-25℃)，例如在室温下混合，优选持续较短的时间，例如约1到10分钟，最优选约2到3分钟。对于材料的混合后铺展和干燥，及其后面的固化，其条件取决于材料量。对于约2到5克的材料量，混合后铺展和干燥可以在约70到95℃(优选80-90℃)的温度下进行约10到30分钟(优选约10到15分钟)。随后的固化优选是在约130-170℃(优选约150-160℃)的温度下进行约3到15分钟(优选约6到10分钟)。
例如，在本发明中，可以使用通过溶解固体尿素和磷酸二氢铵(例如磷酸一铵，MAP)和去离子水(例如，包含Triton X-100 SigmaUltra的去离子水)制成的溶液。作为另一个例子，可将磷酸化剂、共轭剂和淀粉混合到溶液或浆料中，可以将其流延到表面(优选均匀铺展)上，然后干燥(例如，在约85-95℃的温度下烘干约30分钟)，然后固化(例如，在约160℃固化约6分钟，优选在压力烘箱中)，冷却，并从表面剥离所形成的膜，其可以照此使用或者进一步处理(例如，处理成微细的粉末)。将膜处理成粉末的一个例子是，例如将膜置于液体(例如去离子水)中，使之溶胀，然后发生沉降，洗涤(例如用去离子水)，过滤并干燥(例如，在室温下干燥)，其中产生微细的粉末。
用磷酸化剂、淀粉和结合剂制备的本发明磷酸化的淀粉衍生物可以以该形式使用，或任选但是优选可以进一步处理磷酸化淀粉，例如转化成它们的银盐(例如，用可溶性的银(例如硝酸银、乙酸银、高氯酸银、氟化银和氯酸银等等)处理该磷酸化淀粉。因此制备出了本发明的银磷酸化的淀粉衍生物。在本发明中使用的可溶性银可以是在例如水、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、甘醇二甲醚)等中可溶。
本发明新的磷酸酯淀粉衍生物在配制创伤敷料中是特别有用的。例如，膜形式的淀粉衍生物可以置于需要治疗的创伤上。作为另一个例子，粉末形式的淀粉衍生物可以喷洒在需要治疗的创伤上或创伤中。还有，可以将该淀粉衍生物配制成其他的创伤敷料产品。本发明的淀粉衍生物可以用于各种形式的创伤敷料(例如，粉末、喷雾、液体、凝胶、片材、膜、纱布等等)；掺入到水状胶体、水凝胶、海藻酸盐(algenates)、棉、喷雾剂、喷雾器等等中；掺入到溶液中，该溶液可以在齿龈周围成模用于治疗齿龈炎，并用于治疗牙周炎，和作为口腔手术后的敷料等等。根据本发明使用淀粉衍生物配制成的浆剂可以引入到口腔中，或通过灌肠用于例如治疗溃疡性结肠炎。本发明的敷料或绷带适用于肠造口术护理，包括结肠造口术、回肠造口术(iliostomy)、输尿管造口术，并且适用于继发于结缔组织疾病的血管炎。慢性创伤包括褥疮、糖尿病性溃疡、静脉淤滞溃疡和结缔组织疾病性溃疡，并且本发明的创伤敷料可以有效地治疗烧伤创面。这些形式是作为淀粉衍生物的用途的例子提及的，并且是非限制性的。
在治疗齿龈炎的情况中，本发明的淀粉衍生物是特别适合的，因为齿龈炎的通用疗法是低剂量的强力霉素，其是一种四环素，已知是MMP-8的抑制剂。本发明的淀粉衍生物作为蛋白酶抑制剂，其在适当物质中的模制可用于在牙龈周围提供治疗物质，作为齿龈炎的辅助疗法。此外，可将该蛋白酶抑制剂置于适当的材料中，从而在牙龈的周围塑模，作为牙周病手术后的敷料。
粉末形式的淀粉衍生物可以是，例如通过用包含磷酸化剂如磷酸二氢钠和共轭剂的水溶液涂覆淀粉而产生的。在60℃下干燥以去除水后，将该涂覆的淀粉在适当的温度下在烘箱中加热1到15分钟。该温度在100到160℃之间，取决于磷酸化剂的性质。在反应后，将产物悬浮在水中并洗涤，过滤分离然后在60-95℃的温度范围内干燥。该粉末可以照此使用，或者可以包封在包装中，以允许创伤流体渗透到粉末形式中，同时限制组织和粉末的直接接触。各种形式的半渗透物质都是可用的，包括由纤维素和聚乙烯醇制备的那些。
可以通过将淀粉与磷酸化剂的水溶液混合来制备膜形式的淀粉衍生物。然后将其温和加热，以形成粘性溶液，将其用刀涂布在剥离膜上(例如，用硅剥离膜涂覆的Reynolds Wrap商业铝箔)。然后在60-90℃下加热该包含粘性溶液形式的淀粉膜的铝箔以去除水。然后将另一个铝剥离箔置于其上，然后在130-170℃固化，在去除剥离膜后，得到了半透明膜。
可以通过用包含淀粉的磷酸化水溶液涂覆棉纱布来产生织物形式。在60-90℃下干燥去除水后，在140-170℃下加热处理该涂覆的纱布1到15分钟。然后用水漂洗该产物并干燥。
可以通过使淀粉衍生物粉末吸收水溶液形成凝胶来制备凝胶形式。任选地，水溶液可以包括其他的成分例如明胶、甘油、聚乙烯醇和抗微生物剂。
可以通过用包含共轭剂的磷酸化剂涂覆淀粉来制备可模制的形式。在干燥去除水后，收集粉末状的产物，其可以压缩模制成需要的形式。任选可以包含其他聚合物以得到需要的物理性能。
通过安全筛查的本发明淀粉衍生物可以直接用于患者。没有这样筛查的本发明淀粉衍生物，可以通过置于水状胶体或水凝胶中制备用于临床，使淀粉衍生物与患者隔离，因此避免了软组织反应的任何问题(使用天然淀粉会观测到)。此外，对于安全筛查和未筛查的淀粉衍生物，可更普遍地使用水状胶体或水凝胶形式，以提供需要的亲水和疏水敷料的设计，所述敷料可以根据患者具体创伤的性质选择。
上述提及了任选的银衍生物和任选将银掺入到创伤护理产品中。除了在以银对棉产品进行衍生化的一些棉产品实施方案中，赋予了某些改善弹性蛋白酶掩蔽的优点外，本发明人现在进一步提供了某些棉银的衍生物，其不同于常规的银衍生物，不需要将银离子转化成金属银(灰色变为黑色)。因此，本发明提供了某些棉创伤护理产品，其甚至在棉产品是白色时对于创伤治疗也是有效的。因此，本发明在某些实施方案中提供了控制棉创伤护理产品变成理想的白色的能力，或备选地，控制成其他期望的颜色例如亮色的抗微生物产品的能力。这些颜色可控(例如，白色)的银衍生物的棉创伤护理产品是根据上述棉的银衍生化而制备的，特别避免了与强烈的紫外光例如日光的接触或长时间暴露于荧光(这会将产品变成灰色或黑色)。优选地，银是在最弱的光中衍生的，并且将所得到的棉产品(例如基于织物的产品)干燥，形成白色棉产品。优选干燥的棉产品(例如干燥、白色的银衍生产品)是避开直接的紫外光贮存的。
可以根据下面的实施例理解本发明，但本发明并不仅限于这些实施例。
在下面的实施例中，使用的是玉米淀粉(Argo 100％食品级)，但本发明并不仅限于玉米淀粉。也可以使用其他淀粉，例如从天然来源如马铃薯、小麦、山药和豌豆获得的那些。
发明实施例1(淀粉)
将3.00克的固体尿素(99.5％，来自Across，编号140750010)和1.00克的磷酸二氢铵(磷酸一铵，MAP)，(Across，试剂级，编号423385000)，与包含0.1重量％Triton X-100 SigmaUltra(Sigma T9284)的6ml去离子水溶解，制备磷酸化剂的溶液。将该溶液在35-40℃下混合10分钟，然后向该溶液中加入1.3克的玉米淀粉，良好搅拌下在35-40℃下再混合15分钟。然后将该高粘性的溶液/浆料流延在ReynoldsWrap Release不沾铝箔上。用刀片将材料均匀地铺展开，然后在烘箱中85-95℃干燥30分钟。然后样品置于压力烘箱中160℃固化6分钟。压力烘箱确保可以将热立即从烘箱传递到样品上。取出和冷却后，将样品从剥离铝片上剥离。所得到的产物是半透明膜的形式(可以照此使用)。在本实施例中，发明人将产物置于400ml的去离子水中，并使其溶胀成浆料，使之沉降；然后用另外两份的400ml去离子水洗涤，过滤并在室温下干燥成微细的粉末。备选地，使用特氟隆(Teflon)涂覆的铝膜替代Reynolds Wrap结果相同。
对比例1
以与上述本发明实施例1相同的方法进行淀粉的磷酸化作用，不同之处在于没有使用共轭剂尿素。将1.00克的磷酸二氢铵(磷酸一铵MAP)(Across，试剂级，编号423385000)，与包含0.1重量％Triton X-100SigmaUltra(Sigma T9284)的6ml去离子水溶解，制备磷酸化剂的溶液。将该溶液在35-40℃下混合10分钟，然后向该溶液中加入1.3克的玉米淀粉(Argo 100％食物级)，良好搅拌下在35-40℃下再混合15分钟。本发明人没有观测到在此步骤期间产生了任何粘性。然后将该浆料流延在Reynolds Wrap Release不沾铝箔上。用刀片将材料均匀地铺展开，然后在烘箱中85-95℃干燥30分钟。然后样品置于烘箱中在160℃进一步反应6分钟。冷却后，将样品从剥离铝片上移出。所得到的产物是粉末的形式。本发明人将产物置于400ml的去离子水中，混合，然后使其沉降；然后用另外两份的400ml去离子水洗涤，过滤，并在室温下干燥成微细的粉末。
发明实施例2
使用磷酸氢二铵(DAP)作为磷酸化剂，连同尿素。将3.00克的固体尿素(99.5％，来自Across，编号140750010)和1.00克的DAP(Across，试剂级，编号201825000)，与包含0.1重量％Triton X-100 SigmaUltra(Sigma T9284)的6ml去离子水溶解，制备磷酸化剂的溶液。将该溶液在35-40℃下混合10分钟，然后向溶液中加入1.3克的玉米淀粉(Argo100％食物级)，良好搅拌下在35-40℃下再混合15分钟。然后将该高粘性的溶液/浆料流延在Reynolds Wrap Release不沾铝箔上。用刀片将材料均匀铺展开，然后在烘箱中在85-95℃干燥30分钟。然后在压力烘箱中将该样品在160℃固化6分钟。取出和冷却后，将样品从剥离铝片上剥离。所得到的产物是半透明膜的形式(可以照此使用)。将产物置于400ml去离子水中，使其溶胀成浆料，并使之沉降；然后用另外两份的400ml去离子水洗涤，过滤，并在室温下干燥成微细的粉末(使用特氟隆涂覆的铝膜替代Reynolds Wrap结果相同)。
对比例2
按上述本发明实施例1相同的方法进行淀粉的磷酸化作用，不同之处在于不含共轭剂尿素。将1.00克的DAP(Across，试剂级，编号201825000)，与包含0.1重量％Triton X-100 SigmaUltra(Sigma T9284)的6ml去离子水溶解，制备磷酸化剂的溶液。将该溶液在35-40℃下混合10分钟，然后向该溶液中加入1.3克的玉米淀粉(Argo 100％食物级)，良好搅拌下在35-40℃下再混合15分钟。本发明人没有观测到在此步骤期间产生了任何粘性。然后将浆料流延在Reynolds Wrap Release不沾铝箔上。用刀片将材料均匀铺展开，然后在烘箱中在85-95℃干燥30分钟。然后样品置于烘箱中在160℃进一步反应6分钟。冷却后，将样品从剥离铝片上移出。所得到的产物是粉末的形式。本发明人将产物置于400ml的去离子水中，混合，然后使之沉降；然后用另外两份的400ml去离子水洗涤，过滤，并在室温下干燥成微细的粉末。
发明实施例3
本实施例中，使用磷酸化剂偏磷酸钠(SMP)，(六偏磷酸钠，Across，编号61217-5000)和共轭剂尿素。将3.00克的固体尿素(99.5％，来自Across，编号140750010)和1.00克的SMP、与包含0.1重量％TritonX-100 SigmaUltra(Sigma T9284)的6ml去离子水溶解，制备磷酸化剂的溶液。将该溶液在35-40℃下混合10分钟，然后向该溶液中加入1.3克的玉米淀粉(Argo 100％食物级)，良好搅拌下在35-40℃下再混合15分钟。然后将该高粘性的溶液/浆料流延在Reynolds Wrap Release不沾铝箔上。用刀片将材料均匀铺展开，然后在烘箱中在85-95℃干燥30分钟。然后在压力烘箱中将样品在160℃进一步反应6分钟。取出和冷却后，将样品从剥离铝片上剥离。所得到的产物是半透明膜的形式(可以照此使用)。本发明人将产物置于400ml去离子水中，使其溶胀成浆料，并使之沉降；然后用另外两份的400ml去离子水洗涤，过滤，并在室温下干燥成微细的粉末(使用特氟隆涂覆的铝膜替代ReynoldsWrap结果相同)。
对比例3
在本实施例中，按上述的实施例3进行淀粉的磷酸化作用，但没有使用共轭剂尿素。将1.00克的SMP与包含0.1％重量Triton X-100SigmaUltra(Sigma T9284)的6ml去离子水溶解，制备磷酸化剂的溶液。将该溶液在35-40℃下混合10分钟，然后向该溶液中加入1.3克的玉米淀粉(Argo 100％食物级)，良好搅拌下在35-40℃下再混合15分钟。本发明人没有观测到在此步骤期间产生了任何粘性。然后将浆料流延在Reynolds Wrap Release不沾铝箔上。用刀片将材料均匀铺展开，然后在烘箱中在85-95℃干燥30分钟。然后样品置于烘箱中在160℃进一步反应6分钟。冷却后，将样品从剥离铝片上移出。所得到的产物是粉末的形式。本发明人将产物置于400ml的去离子水中，混合，然后使之沉降；然后用另外两份的400ml去离子水洗涤，过滤，并在室温下干燥成微细的粉末。
然后根据下面的方法研究上述实施例和对比例。
a.弹性蛋白酶  在最初的溶液和孵育后的溶液中弹性蛋白酶的浓度通过如下测定：使弹性蛋白酶与N-甲氧基琥珀酰-ala-ala-val对硝基酰替苯胺底物反应，使用96-孔分光计(Bio-TEK，Microplate Reader；Model Power Wave HT)在550nm操作。使用已知量的弹性蛋白酶来产生标准曲线。
b.胶原酶  利用Molecular Probe的分析试剂盒(EnzCheckE-12055)来监测胶原酶的活性。该分析可以快速和高通量形式进行金属蛋白酶及其抑制剂的精确分析。该酶试剂盒包含明胶荧光共轭物。通过明胶酶和胶原酶有效消化底物，产生高荧光的肽。荧光的增加是与蛋白水解活性成比例的，可以用荧光微板读数器来监测。该分析在Bio-Teck Multi-Detection Microplate Reader，Model FLx800上运行，在485nm处激发并在530nm处检测。
c.合成的创伤流体合成的创伤流体是通过将来自人白细胞的弹性蛋白酶(Sigma E-8140)溶解于HEPES缓冲液(pH7.5，0.1M4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸[HEPES]，0.5M NaCl，Triton X-100)中而制备的。用相同的缓冲液将该溶液稀释成弹性蛋白酶浓度为25mu/ml。该溶液用于在本文报道的实验中评价弹性蛋白酶的掩蔽。
d.得自慢性创伤的创伤流体创伤流体是通过提取在创伤上使用的海绵而得到的。从海绵中挤出流体，置于试管中，在冰箱中贮存。创伤流体的弹性蛋白酶含量通过以弹性蛋白酶(Sigma E-8140)的标准曲线进行校准来确定。一旦确定了创伤流体的弹性蛋白酶含量，将其稀释成25mU/ml的活性弹性蛋白酶浓度。用HEPES缓冲液(pH7.5，0.1M4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸[HEPES]，0.5M NaCl，Triton X-100)来进行稀释。
分析步骤  然后将棉样品切成50mg的片，各置于3ml的注射器中。保持注射器直立，向每个样品中加入66μl稀释后的创伤流体。然后将样品孵育2小时。从样品中取出液体，将来自每个样品100μl液体置于96-孔板的孔中。然后将100μl的底物(甲氧基琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基酰替苯胺，0.36mg/ml)置于包含样品的每个孔中。在分光光度计中在405nm处进行动态读数。通过相同的方法分析淀粉样品，除了在孵育后，让淀粉浆料滤过5微米的Millex-SV针头过滤器，通过与如所述的底物反应来分析洗脱液。
蛋白酶掩蔽效率  用吸收技术测定每个样品产物从创伤环境中去除蛋白酶(弹性蛋白酶或胶原酶)的能力。以测定了体积的流体对产物样品进行孵育，所述流体包含模拟创伤流体的浓度的蛋白酶。在孵育后，通过机械方法(挤出或离心)来移出该流体，测定未结合的弹性蛋白酶的浓度。以从流体中去除的弹性蛋白酶％来报告活性。通过将中性粒细胞弹性蛋白酶或胶原酶掺入到血浆中来模拟褥疮创伤。通常将30-100mg的样品与0.5到1.0ml的模拟创伤流体一起孵育，孵育时间为1-3小时。
实验结果的讨论
流体吸收容量  发现常规的磷酸化淀粉(对比例1、2、3)吸收流体的能力与标准的天然淀粉并没有很大的不同。充其量它们吸收了约等于它们重量的水，而在外面剩下了更大体积的流体。但是，如附图1所示，根据本发明实施例1、2、3的对应产物具有好得多的流体吸收容量。例如，本发明实施例3的产物可以吸收超过其重量35倍的流体。这种吸收流体的能力在控制创伤环境和促进愈合过程中是非常重要的，同时仍保持了适合愈合的充分湿润的环境。
粉末去除弹性蛋白酶的能力  在下表1中列出了各个产物的弹性蛋白酶掩蔽能力，并与玉米淀粉比较：
表1
    样品     去除的弹性蛋白酶％
    玉米淀粉     8.4
    实施例1     55.9
    实施例2     64.5
    实施例3     63.0
    对比例1     10.1
    对比例2     7.4
    对比例3     -5.3
从上表1中可以看出，本发明的样品有明显高于天然玉米淀粉的弹性蛋白酶掩蔽作用，并且比常规的磷酸化淀粉(对比例1、2、3)高得多。对比例3产生了负数据，表明该样品不仅未能掩蔽弹性蛋白酶，而且可能由于改变了pH，它似乎增强了弹性蛋白酶的活性，使得样品对于创伤愈合是不利的。
上述对比例1，2，3可以理解为对应于Meyer‘100在实施例1第6栏中(Meyer是根据US 2,884,414引用的)描述的磷酸化淀粉，其基于淀粉与磷酸二氢钠(MSP)的反应产生了常规的磷酸化产物。所述的常规磷酸化产物仅具有磷酸化基团(淀粉-O-PO3 -H)，提供了具有负电荷的淀粉。磷酸化作用可以是低的或高的。通常约10％的OH基团被常规磷酸化剂例如MSP磷酸化。常规的磷酸化产物不易溶胀，仅仅在加热到70℃以上时能够溶解。Meyers‘100的磷酸化淀粉可以表达成[-St-(O-PO3H-)x(OH)y]n，其中“St”是C6H4O2；x+y＝3并且x小于1；和“n”在100到10,000(包括端值)之间，其是部分磷酸化淀粉的分子。
相反地，本发明包含尿素网络的磷酸化淀粉提供了高度可溶胀性，这是缺乏尿素网络的常规磷酸化淀粉不能提供的。例如，对于本发明的实施例1、2、3，在室温下吸收的水超过了本发明实施例重量的30倍；而对比例1、2、3不能提供这样的溶胀性能。从该数据可看出，本发明实施例的新淀粉基衍生物在掩蔽弹性蛋白酶和胶原酶方面比常规的磷酸酯淀粉显著地更为有效。基于该数据，使用本发明式(I)的磷酸酯淀粉衍生物的产物在创伤愈合和其他相关应用中更为有效。
根据对于淀粉获得的一些实验性发现，本发明人进一步思考，当作用于棉而不是淀粉时，能否产生类似的优点。尽管使用棉得到某些有利的结果，但本发明人发现在某些情况中，棉和淀粉的表现是不同的(例如，发现棉的硫脲处理明显比淀粉的硫脲处理更为有益；另外，发现尿素甲醛缩合产物当用在棉上而不是淀粉上时，提供了优异的活性)，该发现是令人惊奇的。
发明实施例4(将本发明的磷酸化淀粉直接置于棉纱布上)
将10.0克的MAP、30.0克的尿素和0.11克Triton X100和约110ml的水溶解，制备磷酸化溶液。溶液的总体积是105ml。向12.2克的上述溶液中加入1.53克的玉米淀粉，将所得到的混合物混合2分钟，得到均匀的浆料。向该浆料中加入2.827克的干棉纱布。挤压纱布以去除一些液体，然后使之吸收液体3次，得到均匀分布的浆料，然后将其部分挤压，使之剩余5.85克的淀粉悬浮体。然后将湿润的纱布置于75-85℃的加热板上，使之干燥15分钟。然后在压力烘箱中在160℃的恒温下固化3分钟。然后用去离子水将该纱布洗涤3次，然后干燥。
在下表2和附图4中显示了本发明磷酸化淀粉/棉纱布的胶原酶掩蔽能力。
表2
    样品     去除的胶原酶％
    棉纱布     0.1％
    实施例4     99.3％
从上表2中可以看出，使用本发明实施例4的产物从创伤流体中去除了超过99％的胶原酶，因此具有作为优异的创伤愈合材料的特征。
实施例4A(不含淀粉的棉纱布的磷酸化)
将10.0克的MAP、30.0克的尿素和0.11克Triton X100和约110ml的水溶解，制备磷酸化溶液。溶液的总体积是105ml。向12.2克的上述溶液中加入2.8克的干棉纱布。挤压纱布以去除部分液体，然后使之吸收液体3次，得到均匀分布的浆料，然后将其部分挤压，使其剩余5.8克的淀粉悬浮体。然后湿润的纱布置于75-85℃加热板上，干燥15分钟。然后在加热板上以160℃的恒温固化3分钟。然后用去离子水将该纱布洗涤3次，然后干燥。弹性蛋白酶去除能力如下表3所示。
表3
    样品   去除的弹性蛋白酶％
    棉纱布     10％
    实施例4A磷酸化的棉     35％
    实施例4棉纱布上的磷酸化淀粉     75％
根据实施例4A的产物相对于棉纱布在掩蔽弹性蛋白酶方面是改善的。从表3所示的数据中可以看出，棉的磷酸化增强了棉去除弹性蛋白酶的效力。当将淀粉掺入到该结构中时显著增强了去除弹性蛋白酶的效力。
实施例5
制备与实施例1、2、3类似的实例，不同之处在于淀粉反应混合物在其于对流烘箱中流延和固化前，在22℃下混合较短的时间(6分钟)。这些样品(实施例5A，5B，5C)在180℃下固化10分钟。在固化期间样品温度范围是150-158℃。使用的磷酸化溶液分别是：30％wt尿素，实施例5A的10％MAP，实施例5B的10％DAP和实施例5C的10％SMP。参照表4，在制备样品时较低的混合温度和较短的时间产生了具有更高的弹性蛋白酶掩蔽效力的产物。反应条件对于产物的弹性蛋白酶掩蔽效力具有一些显著的作用。对于反应混合物在较低温度下混合较短时间的样品，其具有更好的弹性蛋白酶掩蔽效力。
表4
    反应组合物     流延条件
淀粉Wt(g) 磷酸化溶液wt(g)&(类型) 时间和温度   从合成的创伤流体去除的弹性蛋白酶％
实施例5A 5 38.2(MAP)   溶液24℃下混合6分钟，然后流延 88.3
实施例5B 5 35.4(DAP)   溶液24℃下混合6分钟，然后流延 94
实施例5C 5 36.2(SMP)   溶液24℃下混合6分钟，然后流延 84.1
实施例6
如表5所示制备样品6A和6B。用从慢性创伤的患者得到的创伤流体测定这些样品的弹性蛋白酶去除效力。将30g尿素、10g DAP和0.1g Triton X-100溶解于60g水中，制备磷酸化溶液。从表5通过比较实施例6A和6B可以看出，淀粉与反应介质接触更长的时间(1小时)，产物反而具有更小的弹性蛋白酶掩蔽效力。
表5
    反应组合物     流延条件
淀粉Wt(g) 磷酸化溶液wt(g)&(类型) 时间和温度 从慢性创伤流体去除的弹性蛋白酶％
实施例6A 5 35.0(DAP)   溶液24℃下混合6分钟，然后流延 81.4
实施例6B 5 29.5(DAP)   溶液24℃下混合60分钟，然后流延 39.0
样品在160℃的压力烘箱中固化7分钟。
在固化期间样品温度范围是160℃+/-1℃。
实施例7(银的淀粉衍生物)
用硝酸银处理磷酸化淀粉，将它们转化成其银盐，制备成表6所示的实施例7A、7B、7C、7D和7E的银淀粉衍生物。将给定重量的淀粉置入硝酸银溶液中，使其保持接触10分钟。然后分离淀粉产物，用100ml的去离子水洗涤2次并干燥。通过用硝酸银处理未衍生化的淀粉，并用去离子水洗涤除去过量的硝酸银来完成对比例。
如表6的实验数据所示，相对于未与银反应的相似磷酸化淀粉，磷酸化淀粉的银衍生物在弹性蛋白酶掩蔽方面显示了持久的(洗涤后)的改善。
表6
实施例 淀粉-类型 淀粉产品的Wt(mg) 去离子水(ml) 硝酸银溶液(微升) (从患者创伤流体)掩蔽的弹性蛋白酶％
  7A7B7C7D7E   磷酸化MAP/尿素磷酸化MAP/尿素磷酸化MAP/尿素磷酸化MAP/尿素玉米淀粉     500500500500500     100100100100100     50500200050002000     74.48389.393.320.1
没有银衍生化的磷酸化淀粉具有的弹性蛋白酶掩蔽效力是70％
通过任选的本发明淀粉衍生物的银衍生化，在所试验的实施例中得到了稍微更好的弹性蛋白酶掩蔽结果。
实施例8
检测了在磷酸化反应中替代尿素共反应剂的其他共反应剂对淀粉、纤维素、海藻酸盐和其它碳水化合物的衍生化。用表7给出的其他潜在的反应物取代尿素。由于一些共反应剂的溶解度较低，除了水之外，本发明人还使用二甲基亚砜(DMSO)作为共溶剂。使用的是30/10wt比例的共反应剂/MAP。将共反应剂(0.95g)溶解于3ml的DMSO和1.6ml的水中。在氰尿酸的情况中，需要另外的2ml DMSO，得到溶液。将磷酸化剂(0.32g MAP)溶解于3ml的水中。然后合并这两种溶液，形成试剂溶液。本发明人将2g棉纱布浸于该溶液中，然后挤出过量的溶液。将湿的棉纱布在80-90℃下干燥，称重，测定试剂的上提干重。然后将涂覆的纱布在160℃下固化9分钟，然后用水洗涤以除去未结合的物质。
表7
  实施例 共反应剂 试剂 棉纱布的最初Wt(g) 带有试剂的干纱布的wt(g) 掩蔽的弹性蛋白酶％
  165-A   硫脲   MAP     2.01     3.22     51.5
  165-B   双缩脲   MAP     2.02     3.3     37.7
  165-C   氰尿酸   MAP     2.02     3.28     28.5
  165-D   尿素   MAP     2.01     3.23     42.5
  棉纱布     24.8
从表7可以看出，每个处理后的样品165-A、165-B、165-C和165-D具有比未处理的棉更好的弹性蛋白酶掩蔽作用。以降序排列，活性的次序是硫脲＞尿素＞双缩脲＞氰尿酸。
实施例9(棉上的海藻酸盐的磷酸化衍生物)
用在水中的尿素(30wt％)/DAP(10Wt％)组合将海藻酸铵磷酸化，然后置于棉织物上并固化。向10克的磷酸化溶液中加入0.5g的海藻酸铵(Protamon S，FMC Biopolymers)，将浆料混合3分钟。将2g的棉纱布浸入到该溶液中，然后挤压除去过量的溶液。然后将湿润的织物在80-90℃下干燥，并根据表8固化。在用去离子水洗涤3次后，测定该织物的弹性蛋白酶掩蔽。
表8
固化时间(Min) 固化温度(160℃) 掩蔽的弹性蛋白酶％
  142-1A     6     160     38.7
  142-1B     10     160     35.2
  棉纱布     11.6
实施例10(银处理的磷酸化的棉)
在本实验中使用的磷酸化纱布(实施例10a，10b)是用30/16的尿素/DAP在温和的反应条件下(固化时间约10分钟，固化温度范围是130-145℃)制备的。实施例10a、10b、10c和10d根据表9通过将织物与硝酸银的稀释溶液接触而制备。允许用一定体积的可溶性硝酸银溶液平衡给定量的磷酸化纱布。接触时间为3分钟。在平衡后，室温下在高度搅拌下用大量体积的水(300ml)洗涤该织物3次。为了比较，用未处理的棉纱布在理想条件下完成相同的处理，并测定弹性蛋白酶分离效力(表9)。
本发明人已经发现，当用银溶液处理时，本发明的磷酸化产物具有出人意料的优秀性能。这些产物在弹性蛋白酶掩蔽方面具有杰出的表现，耐洗性(持久性)高，同时仅仅缓慢释放银，这意味着它们具有优秀的抗微生物活性。
表9
      银处理条件     掩蔽的弹性蛋白酶％
基本纱布 纱布的wt(g) AgNO3溶液的微升数   ml去离子H2O 在银衍生化前的初始数值 在洗涤前银处理 在洗涤后银处理
  实施例10a磷酸化棉纱布 1.0 2000 25 40 94 94
  实施例10b磷酸化棉纱布 1.0 500 25 40 81 71
  实施例10c棉纱布 1.0 2000 25 21 43 34
  实施例10d棉纱布 1.0 500 25 21 35 27
如表9所示，掩蔽效力从磷酸化棉的40％，变为银衍生物的81％到94％，而且在用水剧烈洗涤后没有改变，表明银衍生的产物具有稳定的结构，不会在洗涤时失去银。棉纱布显示了相反的结果，显示出掩蔽性能的一些改进，但是在洗涤后，掩蔽性的增加显著丧失。
实施例11
实施例Z1-Z8是不同的磷酸化棉纱布，通过改变磷酸化剂(30wt尿素/16wt MAP)与棉纱布的比例来制备，从而得到具有固体：棉的不同％的未固化纱布。然后这些物质在压力烘箱中在150℃下固化9分钟，然后通过用10ml的0.135mg/ml硝酸银溶液平衡0.5g的织物10分钟，从而转化成银衍生物，此后用80ml的去离子水洗涤处理的织物2次，每次5分钟，然后干燥并测定弹性蛋白酶掩蔽。
表10
    磷酸化纱布
    银处理前     银处理后
    固体％     掩蔽的弹性蛋白酶％
  实施例Z1     40.4     52.1     93.6
  实施例Z2     38.3     56.7     95.3
  实施例Z3     31.5     52.5     95.6
  实施例Z4     25.4     68     96.3
  实施例Z5     23.3     62.5     96
  实施例Z6     20.3     69     93
  实施例Z7     20.1     65.4     95.8
  实施例Z8     13.3     54.2     96.3
固体％是未固化样品上MAP和尿素的Wt％
如表10的数据所示，根据本发明的银衍生化产生了银衍生的磷酸化纱布，与磷酸化纱布相比，显著改善了弹性蛋白酶的掩蔽。
实施例12
三种磺酸化聚合物(聚(4-苯乙烯-磺酸钠)；聚(茴香脑磺酸钠盐)；和聚(乙烯基硫酸钾盐))分别按下表11的对比例制备。本发明人用表10所述的1％磺酸化聚合物涂覆棉织物，然后用硝酸银溶液平衡它们。本发明人用每种样品50mg，将其置于15ml的硝酸银水溶液(0.13mg/ml)中7分钟。然后用50ml去离子水洗涤该样品2次，然后干燥。将这三种磺酸化聚合物视为基础样品。
作为比较用的本发明样品，用尿素/DAP制备磷酸化的棉。
表11
    弹性蛋白酶掩蔽
银处理前 银处理后 由银引起的改变％
聚(4-苯乙烯-磺酸钠)Ald 243051     70.6     72.5     2.7
聚(茴香脑磺酸钠盐)Ald 10820HA     71.7     72.7     1.4
聚(乙烯基硫酸钾盐)Ald 08316HC     69.8     76.7     9.9
(本发明)磷酸化的棉尿素/DAP     50.1     93.3     86.2
参照表11，与所述涂覆的棉织物相比，本发明磷酸化的棉显示了显著更好的性能。本发明用银处理的磷酸化棉的样品具有持久的弹性蛋白酶掩蔽能力，同时在水洗时仍然保留了银，这意味着它具有良好的抗微生物性能。
实施例13(水吸收)
样品V1是通过用30尿素/10 MAP的溶液组合物进行淀粉磷酸化来制备的。样品V2是通过用30尿素/10 SMP的溶液组合物进行淀粉磷酸化来制备的。
样品V3是通过如下制备的：使5.0g淀粉与7.5g尿素的15ml水溶液混合1.5分钟进行反应，然后将其流延到硅酮涂覆的铝箔上并在85-90℃下干燥。然后将其在160℃固化7分钟，然后用去离子水洗涤(用600ml的水洗涤3次)并在室温下干燥。
将每种衍生物0.30g置于塑料船(boat)(10g容量)中来测定水吸收。将去离子水倾入每个船中以润湿样品，然后加入足够的水完全浸透样品。然后再加入另外的水，使样品进行平衡。然后按如下方法除去过量的水：将过度湿润的样品与纸巾接触3分钟，通过毛细作用除去游离的水。通过称重测定吸收的水的重量。水吸收用每克样品吸收的水的克数来给出。从该实验(表12)中很明显看出，本发明的淀粉样品具有极高的吸水能力。有趣的是，仅与尿素反应的淀粉样品具有比常规的磷酸化样品更高的水吸收，但都没有显示与本发明的样品那么大的吸水能力。
表12：淀粉衍生物的水吸收
实施例# 样品的说明 弹性蛋白酶去除％，合成的创伤流体 水吸收(g水/g淀粉衍生物)
  V1     用30尿素/10MAP磷酸化     85     41
  V2     用30尿素/10SMP磷酸化     86     28
  V3     仅与尿素溶液反应     10     2
  对比例3     仅用SMP磷酸化     -6     0.5
从表12中显而易见，水吸收和弹性蛋白酶掩蔽强烈取决于磷酸化剂和共轭剂(尿素)的存在。高度的水吸收是创伤护理产品的有利性质，因此，本发明的样品(例如实施例V1，V2)用作创伤护理产品是有利的。
实施例14
用阴离子衍生化剂制备淀粉/尿素产品
表12表明，磷酸化剂增强了淀粉产品的掩蔽能力。此外如表12所示，磷酸化剂急剧增强了吸水能力。对于反应机理的描述，参见“Somestudies on starch-urea-acid reaction mechanism”，Carbohydrate Polymers48(2002)255-261。本发明人用尿素/淀粉反应评价了其它阴离子衍生试剂，以评测其他酸或酸盐是否提供了具有适当的蛋白酶掩蔽和水吸收的产品。下表13显示了这样一些衍生物的性质。尽管大多数这些淀粉/尿素衍生物具有不错的弹性蛋白酶掩蔽能力，但它们的吸水和溶胀行为并不好。与水吸收为2-3(g水/g样品)的样品Z1和Z2相反，样品Z3几乎是可溶的，只剩下少量的不溶物。这些非磷酸化淀粉/尿素产品无一具有像本发明的磷酸化/淀粉尿素产品那样(水吸收＜10，最优选＜20)的高度可溶胀性。
表13
用其它酸盐的淀粉/尿素衍生物
实验号 盐 弹性蛋白酶掩蔽，合成的创伤流体 水吸收g/g
 189A     Z1     硫酸铵     55.9 2.80
 189B     Z2     氯化铵     51.6 1.97
 189C     Z3     亚硫酸氢钠     58.0 部分可溶*
*样品大部分可溶
溶液的组成：30g尿素/10g盐/60g水
淀粉反应组合物：2.5g淀粉和6.5g溶液
实施例15
具有杰出的蛋白酶掩蔽能力的新型棉衍生物
本发明人已经发现了本发明掩蔽剂例如尿素和硫脲与甲醛的一系列新缩合产物，其用或不用磷酸化剂产生了具有出色能力的网络。由这些试剂与棉形成的产品在蛋白酶掩蔽方面具有出色的性能。
与淀粉的反应产物产生了一些弹性蛋白酶掩蔽能力，但是磷酸化/尿素淀粉产品在弹性蛋白酶掩蔽和水吸收方面的性能是优异的。
实施例15的棉衍生物是根据如Khalil等人，“Preparation of somestarch based neutral chelating agents，”Carbohydrate Research 324，(2002)189-199所述的方法制备的。
羟甲基衍生物的制备：用摩尔比分别为1∶1.1和1∶2.1的含氮衍生物和甲醛反应制备尿素和硫脲的羟甲基衍生物。用三乙醇胺(TEA)调节溶液的pH到9.0，将反应混合物在室温下保持24小时。例如当制备尿素/甲醛1∶1.1缩合产物时，将66.0克尿素溶解于90.4g 37％甲醛中；加入TEA调节pH到9.0时后，将制品在室温下放置24小时。
用磷酸化剂制备缩合产物通过如下制备磷酸化类似物：将DAP溶于最少量的水中，将所得到溶液按照0.16g DAP固体/1.0g缩合产物的比例加入到缩合产物中。例如将1.62g的DAP溶解于2.7g去离子水中，然后将该溶液加入到10克的1∶1.1尿素/甲醛溶液中。
缩合产物的棉衍生物  将4.0克的所述产物与0.4g氯化镁(催化剂)混合，然后将2.0g的棉纱布浸入到该溶液中，然后挤压得到1.4-1.6的湿润上提物(pick up)(湿润树脂的重量/g干燥棉)。然后将湿润的棉在80-90℃下干燥，然后在150℃固化10或20分钟。洗涤(3×400ml水)固化后的棉，以除去可溶部分，并在90℃干燥。当使用磷酸化类似物时，不使用氯化镁催化剂。
缩合产物的淀粉衍生物  将2.0g淀粉与2.0g缩合产物、0.2g氯化镁混合3分钟，然后流延在铝箔上，并在80-90℃下干燥。将该固体在150℃下固化20分钟。将其打碎，并用3×100ml的去离子水洗涤，然后干燥。
样品命名：样品是通过给出缩合类型、共轭剂类型(U是尿素，TU是硫脲)，然后是磷酸化剂(例如DAP)来命名的。因此1∶1.1-(U/F)代表不含磷酸化剂的1∶1.1尿素/甲醛树脂；1∶2.1(TU/F)代表不含磷酸化剂的1∶2.1硫脲/甲醛；1∶1.1(U/F)(DAP)代表用DAP作为磷酸化剂的1∶1.1尿素/甲醛树脂。
表14
缩合产物的棉衍生物的性能
实施例No. 样品命名   固化时间分钟 去除的弹性蛋白酶％，合成的创伤流体
    W-1    1∶1.1U/F     20     83
    W-2    1∶2.1U/F     20     42
    W-3    1∶1.1U/F DAP     10     57
    W-4    1∶1.1TU/F     10     81
    W-5    1∶2.1TU/F     10     99
    W-6    1∶1.1TU/F DAP     20     99
如表所见，表14中含或不含磷酸化剂的大多数棉衍生物都是强效的蛋白酶掩蔽剂。
表15
缩合产物的淀粉衍生物的性能
实施例No. 样品名称 固化时间分钟 去除的弹性蛋白酶％，合成的创伤流体
    Y-1     1∶1.1U/F     20     18
    Y-2     1∶2.1U/F     20     12
    Y-3     1∶1.1TU/F     10     42
    Y-4     1∶2.1TU/F     10     18
    Y-5     1∶1.1U/F DAP     10     23
    Y-6     1∶1.1TU/F DAP     10     41
在表15中，淀粉衍生物Y-3和Y-6具有比未衍生化的淀粉更好的弹性蛋白酶掩蔽性能。对于表15中大多数的淀粉未磷酸化的衍生物，在尿素存在下用淀粉的磷酸化得到的相应产物将具有更好的弹性蛋白酶去除性能。
虽然本发明根据其优选的实施方案进行了描述，本领域的技术人员将会意识到本发明可以在所附的权利要求的精神和范围内进行修改而实施。

Claims (13)

1.一种淀粉衍生物，其包括含有尿素网络的淀粉衍生化合物，其中所述化合物在室温下接触水时溶胀为干重的至少10倍。
2.权利要求1的淀粉衍生物，其中溶胀为干重的至少30倍。
3.权利要求1的淀粉衍生物，其中淀粉衍生化合物是磷酸化的。
4.权利要求1的淀粉衍生物，其中淀粉衍生化合物对弹性蛋白酶具有45％或更高的掩蔽活性。
5.权利要求1的淀粉衍生物，其中淀粉衍生化合物对胶原酶具有50％或更高的掩蔽活性。
6.一种具有下式(I)的淀粉衍生物：
[-St-(OPO3 -H)k(OH)l(O-Z)m(O-W)p]    (I)
其中：
“St”是指淀粉的亚单元；
k+l+m+p＝3；
k等于或小于0.5；
l、m和p是0到3的数字，包括0和3并且可以是分数；
“Z”选自下列基团：C(O)NH2；C(S)NH2；C(O)NH3.A或C(S)NH3.A，其中“A”选自磷酸、硫酸、硝酸、盐酸和高氯酸的阴离子；C(O)-St；和C(S)-St；和
W包含缩合产物CH2R，其中R选自：-NH-C(O)-NH2；-NH-C(O)-NH-CH2-OSt；-NH-C(S)-NH2；-NH-C(S)-NH-CH2-OSt；三聚氰胺基；其中NH2基与CH2-OSt连接的三聚氰胺基；其任意组合和其任意链延长的形式，并且其中W可以是取代或未取代的；
并且其中PO3 -上的负电荷通过阳离子中和。
7.权利要求1的淀粉衍生物，其包含衍生的银，其中所述银络合到淀粉上。
8.一种创伤治疗产品，其包括如下的至少一种：
(A)包含尿素网络的淀粉衍生物，其中所述淀粉衍生物在室温下接触水时溶胀为干重的至少10倍；
(B)式(I)的淀粉衍生物；或
(C)棉衍生的化合物，其包含棉和至少一种选自如下的物质：尿素衍生物；硫脲衍生物；尿素和甲醛的缩合产物；以及硫脲和甲醛的缩合产物。
9.权利要求8的创伤治疗产品，其包括磷酸化的淀粉衍生物。
10.权利要求8的创伤治疗产品，其包括含尿素网络的淀粉衍生物，其中所述淀粉衍生物在室温下接触水时溶胀为干重的至少10倍。
11.权利要求8的创伤治疗产品，其包括根据式(I)的淀粉衍生物。
12.权利要求8的创伤治疗产品，其包括尿素衍生物和/或硫脲衍生物。
13.权利要求8的创伤治疗产品，其进一步包括银。
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