CN101099727A - 一种具有与肿瘤细胞特异性结合功能的微胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种能够与肿瘤细胞特异性结合的微胶囊的制备方法。该方法采用可去除的胶体微粒为模板，通过层层静电自组装方法将具有相反电荷的聚电解质组装到胶体微粒表面，再经聚乙二醇和肿瘤细胞识别配体修饰，最后将胶体微粒溶解或分解，得到含有肿瘤细胞识别配体的聚合物中空微胶囊。微胶囊的囊壁微结构和厚度可在纳米尺度精确控制，通过在模板内部预包埋能与药物相互作用的聚电解质，可将药物包埋到中空微胶囊内。本发明所提供的微胶囊对肿瘤细胞的选择性高，且能够同时实现药物在微胶囊内的包埋，具有重要的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及微胶囊的制备方法，尤其是制备具有与肿瘤细胞特异性结合功能的层状结构微胶囊的方法。
背景技术
具有靶向传递功能的载药体系，在肿瘤的治疗中有十分重要的作用，能够提高药物的利用度，改变药代动力学，降低化疗药物对正常组织的损伤和机体对化疗药物的耐药性。多种结构的材料如脂质体、囊泡、胶束、微粒和微球、水凝胶和中空纳米囊和微胶囊等都被用作药物的传递体系。传递体系的靶向性可以通过理化的、生物特异性识别等方法来实现，包括直接导入、脂质体传递、病毒介导等。阳离子脂质体传递技术虽可大大提高导入效率，但无靶向性，生物半衰期短；病毒介导效率较高，但病毒制备困难，且存在诱导宿主免疫反应的问题，有潜在的致瘤性。而受体介导的药物传递体系利用某些组织特有的受体或肿瘤细胞过量表达的受体，通过受体介导将所携带的药物靶向转运到特定的组织和细胞，具有高特异性、高亲和力的特点，大大提高了药物转运效率，且适用面广。与正常细胞相比，肿瘤细胞表面会过量表达叶酸的受体。因此，将叶酸固定到传递体系的表面，可望获得具有与肿瘤细胞表面特异性结合程度高的药物传递体系。
微胶囊是通过成膜物质将囊内空间与囊外空间隔离开以形成特定几何结构的物质，其内部可以是填充的，也可以是中空的。传统微胶囊尺寸大小通常在微米至毫米级，壁厚在亚微米至几百微米。根据囊壁形成的原理，微胶囊的传统制备方法大体可分为三类：利用反应生成囊壁的化学方法、利用相分离形成囊壁的物理化学方法和利用机械或其它物理作用形成囊壁的物理方法。囊壁通常由天然或合成的高分子材料组成，也可是无机化合物。近年来，又发展了许多新的微胶囊的制备方法，如模板组装、模板聚合、表面接枝聚合、分散聚合等。其中，基于模板层一层自组装方法制备的微胶囊具有结构和性能可控、易赋予各种独特功能等特点。微胶囊的尺寸由模板预先控制，而壁厚可控制在纳米尺度内。微胶囊的渗透性以及包埋物质的释放性能可以通过环境条件如温度、离子种类和离子强度、pH值、溶液性质、光、电、声等进行控制。因此在药物控制释放、酶的包埋与催化反应、组织工程等领域显示了十分重要的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有与肿瘤细胞特异性结合功能的微胶囊的制备方法，即具有与肿瘤细胞结合程度高的靶向微胶囊的制备方法。
具有与肿瘤细胞特异性结合功能的微胶囊的制备方法，包括以下步骤：
1)在浓度为0.33M/L的含钙无机盐水溶液中，搅拌下加入等体积的浓度为0.33M/L的含碳酸根无机盐水溶液，搅拌下反应15分钟，离心过滤，得CaCO3胶体微粒；
或者在浓度为0.005M/L的含钙无机盐水溶液中加入聚苯乙烯磺酸钠，搅拌下加入等体积的浓度为0.005M/L的含碳酸根无机盐水溶液，聚苯乙烯磺酸钠的终浓度为0.5mg/mL，搅拌下反应5分钟，离心过滤，得内部含聚苯乙烯磺酸钠的CaCO3胶体微粒；
2)将1mL浓度为1mg/mL的聚烯丙基胺盐酸盐的0.5M的NaCl溶液与步骤1)的CaCO3胶体微粒混和，10分钟后离心弃上清液，水洗后，得到第一层为聚烯丙基胺盐酸盐的CaCO3胶体微粒；再将该CaCO3胶体微粒分散在1mL浓度为1mg/mL聚苯乙烯磺酸钠的0.5M的NaCl溶液中，10分钟后离心弃上清液，水洗后，得到第二层为聚苯乙烯磺酸钠的CaCO3胶体微粒；重复以上过程，并使最外层为聚烯丙基胺盐酸盐，得到聚电解质多层膜包裹的核—壳结构微粒；
3)向步骤2)制得的微粒中加入1mL 0.5％戊二醛，室温下反应12小时，离心，去上清，水洗后；向其中加入1mL 2％的双端氨基聚乙二醇，室温下反应24小时，得到聚乙二醇修饰的表面含有氨基的核—壳粒子，离心，去上清，水洗后；加入2mg/mL的NaBH4溶液，4℃下反应12小时，然后离心，弃去上清，水洗后；加入2.5mM/mL叶酸、20mg/mL 1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳二亚胺和10mg/mL N-羟基琥珀酰亚胺溶液，室温下反应24小时；去上清，水洗后，得到叶酸修饰的CaCO3胶体粒子；
4)采用盐酸或乙二胺四乙酸络合去除CaCO3胶体微粒，得到叶酸修饰的中空微胶囊或内含聚苯乙烯磺酸钠的微胶囊。
本发明中，所说的含钙无机盐可以是硝酸钙或氯化钙；含碳酸根无机盐可以是碳酸钠或碳酸氢铵。所说的CaCO3胶体微粒的去除方法采用盐酸分解或乙二胺四乙酸络合。
本发明将叶酸通过聚乙二醇间隔基连接到聚电解质微胶囊表面，获得了一种与肿瘤细胞表面特异性结合程度高的微胶囊。通过在微胶囊内预包埋聚电解质，能够同时获得高载药量的微胶囊。制备过程及所得微胶囊的优点包括：
(1)无毒性：本发明采用的材料没有生理毒性，制备过程完全在水中完成，无环境污染的隐患。
(2)靶向性：本发明制备的微胶囊具有对肿瘤细胞的靶向识别作用。
(3)可控性：通过简单控制模板微粒的尺寸可控制微胶囊的大小，通过控制组装的聚电解质的层数可调控微胶囊壁厚、通透性和缓释性能；制备工艺简单，条件温和。
(4)稳定性：本发明制备的微胶囊在水中可长期稳定储存。
(5)适用性：本发明的制作工艺可适用于包埋多种水溶性药物，载药微胶囊既可直接使用，也可与其它材料结合后使用。
附图说明
图1是CaCO3微粒的扫描电镜照片；(a)纯碳酸钙微粒，(b)内含聚苯乙烯磺酸钠的碳酸钙微粒；
图2是红外谱图，其中：(a)叶酸、(b)未修饰微胶囊、(c)戊二醛交联微胶囊、(d)PEG修饰微胶囊和(e)叶酸修饰微胶囊；
图3是叶酸修饰微胶囊减去未修饰微胶囊后的紫外—可见吸收光谱图；
图4是罗丹明标记观察微胶囊在细胞表面的黏附的共聚焦显微镜照片，其中图a)、d)、g)分别是未修饰微胶囊与正常细胞、肝癌细胞和正常细胞+肝癌细胞共培养后的照片，图b)、e)、h)分别是叶酸修饰微胶囊与正常细胞、肝癌细胞和正常细胞+肝癌细胞共培养后的照片，图c)、f)、i)分别是叶酸修饰微胶囊+2.5mM游离叶酸与正常细胞、肝癌细胞和正常细胞+肝癌细胞共培养后的照片；
图5是在正常细胞、肝癌细胞和正常细胞与肝癌细胞混合细胞表面吸附的微胶囊的相对荧光强度；I、II、III分别代表在正常细胞表面吸附的未修饰微胶囊、叶酸修饰微胶囊和叶酸修饰微胶囊+2.5mM游离叶酸的相对荧光强度；IV、V、VI分别代表在肝癌细胞表面吸附的未修饰微胶囊、叶酸修饰微胶囊和叶酸修饰微胶囊+2.5mM游离叶酸的相对荧光强度；VII、VIII、IX分别代表在正常细胞与肝癌细胞混合物表面吸附的未修饰微胶囊、叶酸修饰微胶囊和叶酸修饰微胶囊+2.5mM游离叶酸的相对荧光强度。
图6是装载阿霉素的叶酸修饰微胶囊在肝癌细胞表面黏附的相差显微镜照片。
图7是肝癌细胞与游离叶酸、游离阿霉素以及与装载阿霉素的叶酸修饰微胶囊相互作用后的活性变化。
具体实施方式
以下实例进一步说明本发明，但这些实例并不用来限制本发明。
实例1：
1)将50mL浓度为0.33M/L的碳酸钠溶液快速加入50mL浓度为0.33M/L的硝酸钙溶液；15分钟后，将生成的碳酸钙(表示为CaCO3)胶体微粒离心收集，用水洗涤3次，保存；制备的CaCO3微粒的扫描电镜照片见图1(a)；
2)将固含量为5％的1mL步骤1)所得的CaCO3微粒置于2mL的离心管中，离心去除上清，用水洗涤3次；加入1mL聚烯丙基胺盐酸盐(PAH)/0.5MNaCl溶液，振荡离心管，10分钟后，用水洗涤3次，去除多余的PAH，从而在CaCO3表面吸附了一层PAH(表示为CaCO3-PAH)；然后加入1mL聚苯乙烯磺酸钠(PSS)/0.5M NaCl溶液，振荡离心管，10分钟后，用水洗涤3次，去除多余的PSS，从而在CaCO3-PAH表面又吸附了一层PSS(表示为CaCO3-PAH/PSS)；重复上述过程，直至形成CaCO3-(PAH/PSS)4/PAH的核壳微粒；
3)将1mL 0.5％戊二醛(GA)溶液加入步骤2)所得的CaCO3-(PAH/PSS)4/PAH的微粒中，室温下反应12h，5000rpm离心5min，弃上清，水洗3次；加入1mL2％的双端氨基PEG(H2N-PEG-NH2)，室温下反应24h，得到PEG修饰的聚电解质核壳粒子，其组成为CaCO3-(PAH/PSS)4/PAH/PEG，在5000rpm离心5min，弃上清，水洗3次；加入2mg/mL的NaBH4溶液，4℃下反应12h，5000rpm离心5min，弃上清，水洗3次，加入2.5mM/mL叶酸(FA)、20mg/mL 1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳二亚胺(EDAC)和10mg/mL N-羟基琥珀酰亚胺溶液，室温下振荡反应24h，5000rpm离心5min，弃上清，水洗3次，得到组成为CaCO3-(PAH/PSS)4/PAH/PEG/FA的胶体粒子；
4)将0.1M/L的乙二胺四乙酸(EDTA)溶液加入到步骤3)所得核壳微粒中，反应15min，去除CaCO3微粒；用EDTA溶液重复洗涤2次，离心去除上清，用水洗涤3次，得到悬浮在水中的(PAH/PSS)4/PAH/PEG/FA聚电解质中空微胶囊；红外光谱和紫外—可见吸收光谱证明叶酸被修饰到微胶囊上，见图2和图3。
实例2：
1)同实例1制备微胶囊，但在第2)步中将普通PAH替换为罗丹明标记的PAH(Rd-PAH)，得到的荧光探针标记的(PAH/PSS)4/Rd-PAH微胶囊和(PAH/PSS)4/Rd-PAH/PEG/FA微胶囊；
2)分别将人成纤维细胞、SMMC-7721肝癌细胞和人成纤维细胞+SMMC-7721肝癌细胞种植在96孔聚苯乙烯培养板上，种植密度为10,000/孔；每孔中加入100μL含10％(v/v)小牛血清和90％(v/v)DMEM的培养基，37℃下5％CO2的潮湿空气中培养；24h后，每孔中分别加入(PAH/PSS)4/Rd-PAH微胶囊、(PAH/PSS)4/Rd-PAH/PEG/FA微胶囊和(PAH/PSS)4/Rd-PAH/PEG/FA微胶囊+2.5mM的游离叶酸溶液，微胶囊浓度为2×107/孔；轻微振荡细胞与微胶囊的混合培养溶液，15min后吸去培养液，加入1mL PBS缓冲溶液洗涤2次；在CLSM下观察微胶囊在细胞表面的黏附情况，见图4。
可以看出，未经叶酸修饰的微胶囊，在三种细胞的表面均未观察到明显的黏附(图4(a)、(d)和(g))；而经叶酸修饰后，微胶囊在三种细胞表面的黏附数量显著增多(图4(b)、(e)和(h))，其中在肝癌细胞表面黏附的微胶囊最多。由于肝癌细胞表面大量表达叶酸受体，因此微胶囊黏附数量的增加归因于叶酸和叶酸受体之间的特异识别作用。在叶酸修饰的微胶囊中加入游离的叶酸之后，在三种细胞表面黏附的微胶囊数量又降低(图4(c)、(f)和(i)。虽然在肝癌细胞和正常细胞+肝癌细胞表面黏附的细胞数量仍较多，但较无外加叶酸的叶酸修饰微胶囊的黏附数量仍有明显降低。这是因为外加的叶酸参与了对细胞表面叶酸受体的竞争识别作用，使得细胞表面可以黏附的叶酸修饰微胶囊的数量降低。
图5所示为根据图4进行的细胞表面黏附的不同微胶囊的荧光强度分析。同样可以看出，在正常细胞、肝癌细胞和正常细胞+肝癌细胞表面黏附的未经修饰的微胶囊的荧光强度均较低；在肝癌细胞表面黏附的叶酸修饰微胶囊的荧光强度最强，加入游离的叶酸后，黏附的微胶囊的荧光强度明显降低。在正常细胞+肝癌细胞混合细胞表面黏附的微胶囊的荧光强度进一步证明叶酸在细胞表面黏附过程中所起的作用。
实例3：
1)在浓度为0.005M/L的硝酸钙水溶液中加入聚苯乙烯磺酸钠(PSS)，搅拌下加入浓度为0.005M/L的碳酸钠水溶液，PSS在混合物中的终浓度为0.5mg/mL，搅拌下反应5min，离心过滤，得内部含有PSS的CaCO3胶体微粒(CaCO3(PSS))，扫描电镜照片见图1(b)；
步骤2)～步骤4)同实例1，得悬浮在水中的PSS-(PAH/PSS)4/PAH/PEG/FA聚电解质中空微胶囊。
5)将2.0±0.2×107个PSS-(PAH/PSS)4/PAH/PEG/FA微胶囊与0.5mL 1mg/mL的阿霉素(DOX)水溶液混合，室温下孵化12h，得到包埋有DOX的微胶囊，DOX在微胶囊内的浓度为24.8mg/mL；包埋有DOX的PSS-(PAH/PSS)4/PAH/PEG/FA微胶囊与人肝癌细胞HepG2共孵育2h后，用PBS洗涤后，HepG2细胞表面黏附着包埋有DOX的(PSS)(PAH/PSS)4/PAH/PEG/FA微胶囊，见图6；取对数生长期的HepG2细胞，制成单细胞悬液，调整细胞密度为2×104/mL，每孔接种100μL，每组设6个复孔，共5张板；在37℃、5％CO2的培养箱中培养24h，去上清液，每孔分别加入100μL以下不同的培养基：8μg/mLDOX×2组、10μmol/L叶酸、含等量DOX的PSS-/(PAH/PSS)4/PAH/PEG/FA微胶囊，对照组加入同样体积的RMPI 1640培养液；2h后将DOX组和包埋DOX的PSS-(PAH/PSS)4/PAH/PEG/FA微胶囊组小心移除上清液，用200μL RMPI 1640培养液×5轻柔洗涤，加入100μLRMPI 1640培养液，继续孵育4h；分别于处理后3h、7h、11h、23h加入10μLCCK-8，再于培养箱中培养1h，在490nm波长处检测每孔吸光度值，绘制细胞增殖曲线，见图7。
Claims (3)
1.一种具有与肿瘤细胞特异性结合功能的微胶囊的制备方法，其特征是包括以下步骤：
1)在浓度为0.33M/L的含钙无机盐水溶液中，搅拌下加入等体积的浓度为0.33M/L的含碳酸根无机盐水溶液，搅拌下反应15分钟，离心过滤，得CaCO3胶体微粒；
或者在浓度为0.005M/L的含钙无机盐水溶液中加入聚苯乙烯磺酸钠，搅拌下加入等体积的浓度为0.005M/L的含碳酸根无机盐水溶液，聚苯乙烯磺酸钠的终浓度为0.5mg/mL，搅拌下反应5分钟，离心过滤，得内部含聚苯乙烯磺酸钠的CaCO3胶体微粒；
2)将1mL浓度为1mg/mL的聚烯丙基胺盐酸盐的0.5M的NaCl溶液与步骤1)的CaCO3胶体微粒混和，10分钟后离心弃上清液，水洗后，得到第一层为聚烯丙基胺盐酸盐的CaCO3胶体微粒；再将该CaCO3胶体微粒分散在1mL浓度为1mg/mL聚苯乙烯磺酸钠的0.5M的NaCl溶液中，10分钟后离心弃上清液，水洗后，得到第二层为聚苯乙烯磺酸钠的CaCO3胶体微粒；重复以上过程，并使最外层为聚烯丙基胺盐酸盐，得到聚电解质多层膜包裹的核-壳结构微粒；
3)向步骤2)制得的微粒中加入1mL 0.5％戊二醛，室温下反应12小时，离心，去上清，水洗后；向其中加入1mL 2％的双端氨基聚乙二醇，室温下反应24小时，得到聚乙二醇修饰的表面含有氨基的核-壳粒子，离心，去上清，水洗后；加入2mg/mL的NaBH4溶液，4℃下反应12小时，然后离心，弃去上清，水洗后；加入2.5mM/mL叶酸、20mg/mL 1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳二亚胺和10mg/mL N-羟基琥珀酰亚胺溶液，室温下反应24小时；去上清，水洗后，得到叶酸修饰的CaCO3胶体粒子；
4)采用盐酸或乙二胺四乙酸络合去除CaCO3胶体微粒，得到叶酸修饰的中空微胶囊或内含聚苯乙烯磺酸钠的微胶囊。
2.根据权利要求1所述的一种具有与肿瘤细胞特异性结合功能的微胶囊的制备方法，其特征是所说的含钙无机盐是硝酸钙或氯化钙。
3.根据权利要求1所述的一种具有与肿瘤细胞特异性结合功能的微胶囊的制备方法，其特征是所说的含碳酸根无机盐是碳酸钠或碳酸氢铵。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |