CN101084894B

CN101084894B - 治疗呼吸道相关疾病的药物及其应用

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Publication number: CN101084894B
Application number: CN2006100109419A
Authority: CN
Inventors: 罗晓东; 尚建华; 郝小江; 朱兆云
Original assignee: YUNNAN INSTITUTE OF MATERIA MEDICA; Kunming Institute of Botany of CAS
Current assignee: Shaanxi Xinfenghe Pharmaceutical Co., Ltd.; Yunnan Pharmaceutical Institute; Kunming Institute of Botany of CAS
Priority date: 2006-06-07
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2011-11-23
Anticipated expiration: 2026-06-07
Also published as: CN101084894A

Abstract

本发明公开由糖胶树(Alstonia scholaris(L.)R.Br.)中分离的吲哚类生物碱化合物鸭脚树叶碱(Picrinine)，具有显著的止咳、平喘、化痰、抗炎和镇痛活性，含鸭脚树叶碱为活性成分的药物组合物，可将其制成多种剂型，用于治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的治疗，疗效显著，使用安全方便。鸭脚树叶碱(Picrinine)可用于在制备治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物的质量指标控制。

Description

治疗呼吸道相关疾病的药物及其应用

技术领域：

本发明涉及一种治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物及其制备方法和其应用。

背景技术：

糖胶树(Alstonia scholaris(L.)R.Br.)属于夹竹桃科(Apocynaceae)鸡骨常山属植物，别名灯台树。糖胶树为高约10米的乔木，生于海拔650米以下的丘陵山地疏林中或水沟边。用于治疗头痛、肺炎、百日咳、慢性支气管炎，药用部位：根、树皮和叶。曾收载于地方药志如《陆川本草》、《云南中草药选》中，并为《云南省药品标准》(1974)和《中华人民共和国药典》(1977年版一部)所收载。糖胶叶“可清热化痰止咳，用于痰热阻肺所致的咳嗽，咯痰，及慢性支气管炎，百日咳见上述证候者”。目前对糖胶树的化学成分已有报道，从A.scholaris中共分离鉴定了43个单体生物碱，除1个为吡啶骨架外，其它42个均为吲哚-单萜骨架。根及茎中主要含艾奇胺(echitamine)型生物碱、花中主要是鸭脚树叶碱(picrinine)、皮中主要是艾奇胺(echitamine)和狄他树皮咪叮(echitamidine)、叶中为鸭脚树叶碱(picrinine)及匹克热哩醛(picralinal)、果实及树干中则为阿枯咪叮(akuammidine)。目前，从民间应用历史、药理研究表明糖胶树疗效确切，然而，现有技术中临床和药理研究报道仅停留在植物的提取物，未见糖胶树有效活性成分的报道。更未见分离出的化合物作为药物活性成分的报道。

发明内容：

针对现有技术中未有鸭脚树叶碱的活性报道及其进一步制成药物的报道，本发明的目的在于提供一种含有治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道病有效量的鸭脚树叶碱(Picrinine)化合物及可药物载体和/或赋形剂的治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物。

本发明的另一目的是提供一种从糖胶树植物中提取具有药用价值和药用质量指标控制的化合物鸭脚树叶碱的制备方法。

本发明进一步的目的是提供鸭脚树叶碱在制备治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道病的药物的质量标准中的用途，用鸭脚树叶碱(Picrinine)化合物作为治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物的质量控制标准，还提供鸭脚树叶碱在制备感冒、发热及其所导致的呼吸道病的药物中的用途。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物，含有治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道病有效量的鸭脚树叶碱(Picrinine)化合物及可药物载体和/或赋形剂。

本发明的药物活性成分鸭脚树叶碱是由糖胶树植物中提取而得到的，该方法包括如下步骤：取糖胶树Alstonia scholaris，用工业乙醇回流提取4-5次，减压浓缩得浸膏，浸膏用0.2-2％盐酸浸泡，所得酸液用氨水/NaOH/Na2CO3水溶液调节pH 9～10之间，以有机溶剂氯仿/正丁醇/乙酸乙脂萃取，减压浓缩回收溶剂后，萃取物经硅胶柱层析分离，用氯仿-甲醇20∶1或氯仿-丙酮5∶1洗脱，氯仿-甲醇反复重结晶即可。

发明人首次发现鸭脚树叶碱(Picrinine)化合物具有显著的止咳、平喘、化痰、抗炎和镇痛活性，为糖胶树中的活性成分，而且含量较高，占药材的0.1％左右。可用于在制备治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物的质量指标控制。

鸭脚树叶碱(Picrinine)对感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病具有治疗作用。药理实验和药效学试验证明鸭脚树叶碱具有显著的止咳、平喘、化痰、抗炎和镇痛活性。此外，本发明还做了大量的制备方法实验研究，得到了新的制备鸭脚树叶碱的方法。

基于上，本发明提供了一种药物组合物，含有鸭脚树叶碱为药用活性成分，加上药学上可接受的载体或辅料制备而成的制剂。

所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂黏土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、以及和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其他辅剂如香味剂、甜味剂等。

本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。

本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。

本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％～99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％～95％的活性成分。

本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01～10mg/kg体重，优选0.1～5mg/kg体重。可以一次或多次施用。

具体实施方式：

下面的试验例和实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

试验例1.鸭脚树叶碱的药理活性研究

表1鸭脚树叶碱对SO₂致小鼠咳嗽的影响

与空白对照组相比：^*P＜0.05

实验结果表明：磷酸可待因、鸭脚树叶碱注射给药组能明显减少SO₂致咳小鼠的咳嗽次数；磷酸可待因组对咳嗽潜伏期有一定的延长趋势。

动物来源：ICR小鼠，20.0~26.5g，雌雄各半，来源于昆明医学院实验动物中心，许可证号：SCXK(滇)2005-008。

给药途径：腹腔注射组给药1次，20ml/kg，30min后开始致咳实验；经口灌胃各组给药1次，20ml/kg，45min后开始致咳实验。

试验例2：鸭脚树叶碱对氨水致小鼠咳嗽的影响试验

表2鸭脚树叶碱对氨水致小鼠咳嗽的影响

与空白对照组相比：^*P＜0.05

实验结果表明：磷酸可待因能明显延长氨水致咳小鼠的咳嗽潜伏期，减少咳嗽次数；鸭脚树叶碱两种给药途径能明显减少小鼠的咳嗽次数，对咳嗽潜伏期有延长趋势。

动物来源：ICR小鼠，19.3～27.0g，雌雄各半，来源于昆明医学院实验动物中心，许可证号：SCXK(滇)2005-008。

给药途径：腹腔注射组给药1次，20ml/kg，30min后开始致咳实验；经口灌胃组给药1次，20ml/kg，45min后开始致咳实验。

样品配制：所有样品均直接用蒸馏水配制

试验例3、鸭脚树叶碱对组织胺致豚鼠哮喘的影响

表3鸭脚树叶碱对组织胺致豚鼠哮喘的影响

组别	提取物剂量(/kg)	动物数(只)	哮喘潜伏期(X±SD，S)
				空白组		8	189.25±57.65
氨茶硷	100mg	8	360.00±0^**
				鸭脚树叶碱	20mg	8	323.12±64.64^**

与空白对照组相比：^*P＜0.05，^**P＜0.01

实验结果表明：豚鼠以20mg/kg的剂量一次经口灌胃给予鸭脚树叶碱能明显延长磷酸组织胺致豚鼠哮喘的时间。

动物来源：普通级豚鼠，280～350g，雌雄各半，由昆明医学院实验动物中心供给，许可证号：SCXK(滇)2005-008。

给药途径：经口灌胃给药1次，10ml/kg，60min后开始致喘实验。

样品配制：样品直接用水配制。

试验例4、鸭脚树叶碱对小鼠祛痰作用的影响(酚红法)

表4鸭脚树叶碱对小鼠祛痰作用的影响(酚红法)

组别	剂量(/kg)	给药途径	动物(只)	吸光度(X±SD)	酚红浓度(％)
						空白对照	20ml	ig	10	0.058±0.037	0.33±0.22
氯化铵	0.3g	ig	10	0.119±0.045^**	0.70±0.27^**
						克咳胶囊	1.5g	ig	10	0.088±0.041	0.51±0.25
神奇强力枇把露	20ml	ig	10	0.111±0.050^*	0.65±0.30^*
						鸭脚树叶碱	10mg	ig	10	0.140±0.037^**	0.83±0.22^**

与空白对照组相比：^*P＜0.05，^**P＜0.01

实验结果表明：阳性对照氯化铵、神奇枇把露、鸭脚树叶碱三剂量组均能明显增加小鼠气管的酚红排出量，表明祛痰作用明显；克咳胶囊有作用趋势。

动物来源：SPF级ICR小鼠，18～24g，雌雄各半，来源于昆明医学院实验动物中心，许可证号：SCXK(滇)2005-008。

给药途径：灌胃给药2次，20ml/kg，末次给药30min后腹腔注射5％酚红，间隔30min后处死动物取气管，用酶标仪测定吸光度。

阳性对照：氯化铵，0.3g/粒，天津市力生制药厂出品，批号9908004-23；克咳胶囊，0.3g/粒，贵州益佰制药股份有限公司出品，批号060108；神奇强力枇杷露，120ml/瓶，贵州神奇制药有限公司出品，批号20051006。

样品配制：所有样品均用纯水配制。

试验例5、鸭脚树叶碱对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响

表5鸭脚树叶碱对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响

组别	提取物剂量(/kg)	动物数(只)	耳廓肿胀度(X±SD，mg)	抑制率(％)
					空白组		10	7.80±3.13
阿斯匹林	200mg	8	4.45±3.08^*	42.95
					鸭脚树叶碱	10mg	8	3.36±3.21^*	56.92

与空白对照组相比：^*P＜0.05

实验结果表明：以10mg/kg的剂量一次灌胃给予鸭脚树叶碱能明显抑制二甲苯致小鼠的耳廓肿胀度，具有显著的抗炎活性。

动物来源：SPF级ICR小鼠，22～32g，雌雄兼用，由昆明医学院实验动物中心供给，许可证号：SCXK(滇)2005-008。

给药途径：灌胃给药1次，30min致炎，1h处死动物。

样品配制：直接用水配制。

试验例6、鸭脚树叶碱的镇痛作用研究(醋酸扭体法)

表6鸭脚树叶碱的镇痛作用研究(醋酸扭体法)

组别

剂量(/kg)

给药途径

动物(只)

扭体次数(X±SD，次)

抑制率(％)

扭体动物数(只)

空白对照

20ml

ig

10

20.2±12.8

10

ASP

200mg

ig

10

3.0±3.6^**

85.15

7

鸭脚树叶碱

10mg

ip

10

4.1±4.1^**

79.70

7

与空白对照组相比：^**P＜0.01

实验结果表明：鸭脚树叶碱能明显抑制醋酸所致小鼠的扭体性疼痛。

动物来源：SPF级ICR小鼠，18～22g，雌雄各半，来源于昆明医学院实验动物中心，许可证号：SCXK(滇)2005-008。

给药途径：鸭脚树叶碱腹腔注射给药后30min致痛，观察并记录各组动物15min内的扭体次数。

样品配制：所有样品均用纯水配制。

试验例7、鸭脚树叶碱的镇痛作用研究

表7鸭脚树叶碱的镇痛作用研究(热板法)

组别	剂量(/kg)	给药途径	动物(只)	潜伏时间(X±SD，s)	延长率(％)
						空白对照	10ml	ip	10	20.78±16.03
ASP	200mg	ig	10	16.11±7.67
						盐酸吗啡	10mg	ip	10	50.33±12.53^*	142.20
鸭脚树叶碱	10mg	ip	10	13.67±4.69

与空白对照组相比：^*P＜0.01

实验结果表明：盐酸吗啡能明显延长热板所致小鼠疼痛的潜伏期，比空白对照组延长142.2％；其余各样品与空白对照组相比无明显镇痛作用，结果表明鸭脚树叶碱对于锐痛没有明显的镇痛作用。

动物来源：SPF级ICR小鼠，18～22g，雌雄各半，来源于昆明医学院实验

动物中心，许可证号：SCXK(滇)2005-008。

给药途径：除ASP组灌胃给药45min外、其余各组腹腔注射给药30min开始实验，观察并记录各只动物疼痛反应的潜伏期，组间比较差异的显著性。

样品配制：所有样品均用生理盐水配制。

试验例7、鸭脚树叶碱对甲醛致小鼠双相疼痛反应的影响

表7鸭脚树叶碱对甲醛致小鼠双相疼痛反应的影响

与空白对照组相比：^**P＜0.001

实验结果表明：盐酸吗啡对甲醛致小鼠的双相疼痛反应有明显抑制作用；鸭脚树叶碱对II相疼痛反应亦有非常显著的抑制作用，但对I相疼痛没有明显作用。说明鸭脚树叶碱为外周镇痛作用，而对中枢系统没有明显作用。

动物来源：ICR小鼠，20～22g，全雄，来源于昆明医学院实验动物中心，许可证号：SCXK(滇)2005-0008。

给药途径：腹腔注射给药1次，20ml/kg，20min后开始致痛实验(5％福尔马林，20ul/只)。

样品配制：所有样品均用N.S配制。鸭脚树叶碱用超声处理后微浑浊，观察见分散均匀，PH约为7。

实施例1：鸭脚树叶碱的制备和结构确定

以糖胶树Alstonia scholaris的叶1000g为原料，用工业乙醇回流提取4次，减压浓缩得浸膏，浸膏用0.2-2％盐酸浸泡多次。所得酸液用碱水(包括氨水、NaOH或Na2CO3水溶液等)调节pH 9～10之间，以有机溶剂(氯仿、正丁醇或乙酸乙脂)萃取，减压浓缩回收溶剂后，萃取物经硅胶柱层析分离(氯仿-甲醇20∶1或氯仿-丙酮5∶1洗脱)，氯仿-甲醇反复重结晶制备得到结晶820mg。经与文献值仔细对照其红外、紫外和氢谱，并对碳谱的解析，其结构确定为鸭脚树叶碱。鸭脚树叶碱(Picrinine)为白色结晶性粉末，分子式：C₂₀H₂₂N₂O₃，结构如下：

实施例2

片剂：活性成分鸭脚树叶碱(Picrinine)10mg、乳糖180mg、淀粉55mg、硬脂酸镁5mg。

制备方法：将活性成分、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，活性成分含量为10mg。

实施例3

安瓿剂：活性成分鸭脚树叶碱(Picrinine)2mg、氯化钠10mg。

制备方法：将活性成分和氯化钠溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。

实施例4

胶囊剂：活性成分鸭脚树叶碱(Picrinine)10mg、乳糖187mg、硬脂酸镁3mg。

制备方法：将活性成分与助剂混合，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg，活性成分含量为10mg。

实施例5鸭脚树叶碱在药物质量标准中的含量控制

【含量测定】：照高效液相色谱法(中国药典2005版附录VID)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶(Xterra)为填充剂，磷酸水溶液(磷酸1→200)-乙腈(80∶20)为流动相，检测波长为230nm，理论塔板数按鸭脚树叶碱计算应不低于5000。

对照品溶液的制备：取鸭脚树叶碱对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并制成每1ml含100μg的溶液。

供试品溶液的制备：取药材或成药，过60目筛，取粉末10g，精密称定，甲醇回流提取3次，每次2-3小时，减压浓缩浓，提取物用0.5％盐酸浸泡，所得酸液用氨水溶液调节至PH 9～10之间，以氯仿萃取，减压蒸干溶剂，用乙腈将沉淀转移至100ml容量瓶，加乙腈至刻度，摇匀，过滤，滤液作为供试品溶液。

测定法：照薄层色谱法(中国药典2005版附录VI B)试验，分别取10μl对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

Claims

1.如下式所示的鸭脚树叶碱化合物在制备用于治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物中的应用，其中所述的药物由有效量的鸭脚树叶碱化合物和可药用载体和/或赋形剂组成，