CN101081244A - 一种植物来源降血糖活性多肽口服生物活性的保存方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种从葫芦科植物中提取的降血糖活性多肽组份的口服活性的保存方法。即将葫芦科植物中含有的降血糖活性多肽组份和蛋白水解酶抑制剂分别或同时提取分离后,冷冻干燥,按一定比例混合,再添加适当的辅料,制成胶囊、或片剂、冲剂、颗粒剂、含片,供I型和II型糖尿病人服用。其制备方法是将植物的果肉或者种籽经匀浆、粉碎后,用缓冲液或酸性乙醇分别抽提,过滤、离心分离、沉淀、再溶解、透析、柱层析、冷冻干燥制得活性组份。经动物口服试验证明本制剂具有显著的降血糖功效,可用于I型和II型糖尿病患者的口服治疗。
Description
技术领域
本发明涉及从葫芦科植物中制备的中药制剂,尤其是涉及一种植物来源降血糖活性多肽口服生物活性的保存方法,可用于治疗糖尿病。
背景技术
世界上现存的葫芦科植物共计有800多种,我国有130多种。大家熟悉的葫芦科植物为各种瓜果,如黄瓜、冬瓜、丝瓜、南瓜、苦瓜等。其中,苦瓜和南瓜在民间都被用于糖尿病的治疗,并以苦瓜为最常用。《福建中草药》中就载有以鲜苦瓜切碎水煎治疗烦热口渴的验方。民间采用南瓜粉、南瓜饼口服治疗糖尿病的验方也有不少。
各国研究人员对采用苦瓜治疗糖尿病进行了广泛的研究。Virdi等(Journalof Ethnopharmacology.2003 Sep;88(1):107-11)将苦瓜分别采用水、甲醇、氯仿抽提,减压蒸发浓缩制得新鲜全提物,以20mg/kg的剂量给四氧嘧啶造模的高血糖大鼠口服喂养,结果以苦瓜水抽提物降血糖效果最佳,与格列本脲(即优降糖)相当;醇全抽提物的效果次之,而氯仿抽提物没有降血糖作用。Kar等采用苦瓜醇抽提物喂养四氧嘧啶造模的大鼠2周,可使其血糖恢复到正常值。Leatherdale(British medical journal.1981 Jun 6;282(6279):1823-4.)和Welihinda(Journal of Ethnopharmacology.1986 Sep;17(3):277-82)等都报道每日食用干苦瓜片或苦瓜汁可提高I型糖尿病病人的葡萄糖耐受能力。Ahmad等(Bangladesh Medical Research Council bulletin.1999 Apr;25(1):11-3.)的临床试验表明,100例中度II型糖尿病患者在服用苦瓜汁后,有86%的患者的餐后血糖显著降低(P<0.001)。我国的张世荣(生物化学及生物物理学报,1980,4,391)等从苦瓜中分离出三种能降低高血糖模型小鼠和正常小鼠的血糖水平(下降范围25%~40%)的组份。这3种组分经蛋白酶处理后,其生物活性立即消失。范玉玲(沈阳药科大学学报,2001,18,50-52)等将苦瓜采用水提、醇提、乙酸乙酯萃取等几种不同方法的提取物对四氧嘧啶诱导的化学性糖尿病模型小鼠的降糖效果进行比较,结果表明苦瓜的未被加热的直接压榨的果汁较其它方法提取的有效部位的口服降血糖效果好。
以上研究表明,苦瓜的新鲜全提物具有降血糖活性;苦瓜中起降血糖作用的主要物质应为蛋白质多肽类物质。蛋白质生物活性的保存和发挥需要维持它完整的一级结构和蛋白质构像,一旦蛋白质的一级结构或构像遭到了破坏或改变,蛋白质就会失去或降低其原有生物活性,实验中使用的氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂处理、加热、被蛋白酶水解等都会引起蛋白质变性失活。
采用苦瓜的新鲜全提物或苦瓜全粉治疗糖尿病在临床上具有制备和使用不方便,不适于长久保存、运输,口感差,总给药量大,有效组份含量低,效果不稳定,疗效不明显等缺点。
针对苦瓜全提物的这些缺陷,人们又进行了苦瓜中单一降血糖活性组份的研究:中国专利99809134.0公开了从苦瓜中分离纯化到具有降血糖作用的多肽K,其采用咀嚼片形式给药,专利说明中特别提示只能咀嚼,不能立即吞服;印度专利№136565公开了从苦瓜中提取被称为“植物胰岛素”多肽P的方法,多肽P的给药方式为舌下含服;中国专利93119351.6提供了一种从苦瓜果实中提取降血糖活性的PA(分子量为38000道尔顿)蛋白多肽的方法,PA的有效给药方式为皮下注射;美国专利(US 6391854B1)和中国专利申请号98805001.3公开了从苦瓜中分离纯化到三种具有口服降血糖活性多肽成分,称为MC6.1、MC6.2、MC6.3,其多肽链长度分别为18个氨基酸残基、11个氨基酸残基、7个氨基酸残基,MC6.1的氨基酸序列包含了MC6.2和MC6.3的序列,即MC6.2和MC6.3可能为MC6.1经植物本身含有的蛋白水解酶降解而来的产物,而苦瓜中这三种短肽的含量甚微。
采用从苦瓜中提取单一的降血糖活性多肽来治疗糖尿病,为了保证疗效,其给药方式一般采用非直接口服方式进行(舌下含服、咀嚼、注射等)。这是因为人的消化系统中存在大量的蛋白水解酶,口服的蛋白质多肽在经过消化系统吸收时,95%可被完全水解破坏,从而失去其生物活性。苦瓜中分离的MC6.1、MC6.2和MC6.3之所以保留了其口服生物活性,是因为它们的肽链很短,其氨基酸组成缺少了部分蛋白水解酶的位点,不会被酶完全降解。
至此,存在问题显而易见——即在未采用有效的活性保护措施的情况下,蛋白质活性多肽口服后,将损失绝大部分的生物活性。
发明内容
本发明主要是提供了一种活性多肽口服生物活性的保存方法,针对口服苦瓜降血糖活性多肽易被消化系统蛋白酶水解,失去生物活性的缺陷,提出了纯化葫芦科植物中含有的蛋白酶抑制剂,然后与提取的苦瓜降糖多肽组份配伍,保护降糖多肽在口服吸收过程中免遭蛋白水解酶的水解,以使其被吸收后仍保留降血糖生物活性,发挥降血糖作用;它可以解决现有技术所存在的苦瓜提取物治疗糖尿病在临床上具有不适于长久保存、运输,口感差,总给药量大,有效组份含量低,效果不稳定等的技术问题。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的:将葫芦科植物苦瓜中含有的多种降血糖活性多肽组份和葫芦科植物蛋白水解酶抑制剂,按照不同的分离纯化路线进行纯化,然后测定其蛋白含量和根据SDS-PAGE电泳检测其纯度,测定蛋白酶抑制剂的抑制胰蛋白酶的抑制活性,最后按照降血糖活性多肽组份(5%~95%):葫芦科植物蛋白水解酶抑制剂为(5%~95%)的比例进行配伍,并混合均匀,使活性多肽的生物活性在口服过程中得到保护,同时得到适合于口服的降血糖制剂,所述活性蛋白多肽组份的分子量为2000~40000道尔顿。
苦瓜(Momordica charantia)为葫芦科多年生草本植物的果实,一直是我国民间常用的传统药材,具有清热祛暑,明目解毒,利尿凉血,主治热病消渴(糖尿病)等病症。苦瓜的全提物在口服后仍能保留其降血糖生物活性,原因在于:一方面苦瓜中所含有的降血糖物质是多组份的,除了蛋白质多肽外,还有苦瓜素等皂甙类物质也能起到一定的降血糖作用;另一方面,苦瓜中还含有一类葫芦科植物普遍存在的特殊物质,它们在苦瓜的全提物口服吸收过程中起到了重要的保护生物活性的作用。这类特殊的物质也属于蛋白质,被称为蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂是一类能够专一性的和蛋白水解酶活性中心结合,从而使被结合的蛋白酶失去或降低其水解蛋白质活性的蛋白质。抑制剂根据其所抑制的蛋白酶种类的不同,被称为相应的蛋白酶抑制剂,如具有抑制胰蛋白酶活性的抑制剂被称为胰蛋白酶抑制剂。抑制剂有的具有绝对专一性,即其只抑制对应的一种蛋白水解酶的活性;有的则只有相对专一性,如抑制胰蛋白酶活性的抑制剂大都也能部分抑制糜蛋白酶(胰凝乳蛋白酶)的活性。
葫芦科植物的种子中大都含有蛋白酶抑制剂。苦瓜、南瓜中就含有多种蛋白酶抑制剂,其含量在种子中为最高。
Hara S.(Journal of Biochemstry(Tokyo).1989 Jan;105(1):88-91.)在1989年报道从苦瓜籽中分离到三种丝氨酸蛋白酶抑制剂,其中二种为胰蛋白酶抑制剂,一种为弹性蛋白酶抑制剂。而后,这个实验室的Hamato N.等(Journalof Biochemstry(Tokyo).1995 Feb;117(2):432-7.)在1995年又从苦瓜籽中分离纯化到了一种新的胰蛋白酶抑制剂和二种新的弹性蛋白酶抑制剂。Miura,S(Bioscience,biotechnology,and biochemistry.1995 Mar;59(3):469-73.)也从苦瓜籽中分离到胰蛋白酶抑制剂MCTI-II′(由2个亚基组成,每个亚基有27个氨基酸残基)和酸性氨基酸专一性内肽酶抑制剂BGIT(由68个氨基酸残基组成)。Ogata F.等从苦瓜中分离到内肽酶抑制剂。我国的曾福瑞等(生物化学与生物物理学报,1989,21(4),267-275)也曾从苦瓜籽中分离纯化到分子量为9000、7300、7300道尔顿的胰蛋白酶抑制剂。
从南瓜籽中发现的20多种蛋白酶抑制剂是目前已知分子量最小的天然蛋白酶抑制剂,这类抑制剂主要抑制胰蛋白酶和弹性蛋白酶的活性,也能够抑制其它蛋白酶如胰凝乳蛋白酶等的活性。
本发明将分离纯化到的苦瓜降血糖活性多肽组份和蛋白水解酶抑制剂组份按比例混合,利用蛋白酶抑制剂抑制蛋白水解酶对活性多肽的水解破坏作用,保护降糖活性多肽在口服吸收过程中的生物活性,从而保证了活性多肽降糖疗效的发挥。药理试验表明,加有蛋白酶抑制剂的苦瓜降糖活性多肽口服后具有显著的降血糖活性。
因此,本发明具有方法科学实用,工艺过程简便,配伍合理,质量稳定,降血糖多肽组份口服生物活性保护效果好,动物试验降血糖效果显著等特点。
附图说明
附图1是本发明中的活性蛋白多肽SDS-PAGE电泳图谱示意图;
附图2是本发明中的蛋白酶抑制剂SDS-PAGE电泳图谱示意图。
具体实施方式
下面通过实施例,并结合附图,对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例1:将苦瓜籽连壳一起打碎成100目大小的颗粒,以1∶2~1∶8的比例加入到预先用盐酸调节pH至1-2的乙醇中,在4℃下缓慢搅拌过夜抽提;第二天在J2高速冷冻离心机上以10000rpm,15min进行离心分离,收集上清液,合并上清液;用NaOH调节pH至2~5,静置4~6小时后,以10000rpm,15min离心收集沉淀,在上清中按1∶2至1∶8的比例加入丙酮,静置4~6小时后,以10000rpm,15min离心收集沉淀;将沉淀称量后用0.01M的Tris-HCl缓冲液溶解,上G-50层析柱进行层析分离,收集活性组分洗脱峰,进行冷冻干燥,得到活性多肽组分A。
实施例2:将苦瓜籽用粉碎机粉碎,以1∶4-1∶10的比例加入2-10mM碳酸氢铵溶液(pH8.0)搅拌抽提过夜;次日,进行离心分离,除去不溶的沉淀物质(10000rpm,15min),将上清液加热至80-100℃,保温10min,再离心除去生成的沉淀物质(10000rpm,15min);然后将上清液以20-90%的硫酸铵饱和度进行盐析级分,收集活性组分,将活性组份上Sephadex G50进行分子筛层析分离,收集活性组分峰,冷冻干燥,得到活性多肽组分B。
实施例3:将苦瓜洗净切成小块,以1∶10-1∶20的比例,加入0.005M,pH4.0的醋酸缓冲液进行高速匀浆处理,用三层纱布过滤除去苦瓜果肉残渣;然后在J2高速冷冻离心机上以6000rpm,20min进行离心分离,收集合并上清液,将上清液用0.45mM合0.22mM的微孔滤膜进行过滤,然后用MWCO30000的超滤膜进行超滤分离,收集滤过液,将滤过液再用MWCO 10000的超滤膜进行超滤分离;浓缩液送去冷冻干燥,将冷冻干燥的产物重新用少量0.005M,pH4.0的醋酸缓冲液进行溶解,然后上已用同一缓冲液平衡的Sephacryl S100柱进行分离,收集活性组分,进行冷冻干燥,得到活性多肽组分C;上述MWCO 10000超滤滤过液再用MWCO 3000的超滤膜进行超滤分离得到浓缩液,将浓缩液进行冷冻干燥处理,然后用少量0.005M,pH4.0的醋酸缓冲液进行溶解,上已用同一缓冲液平衡的Sephadex G50柱进行分离,收集活性组分,进行冷冻干燥,得到活性多肽组分D。
实施例4:将苦瓜洗净切成小块,以1∶10-1∶30的比例,加入已用醋酸调节pH至2-3的乙醇溶液,然后进行高速组织匀浆处理,用三层纱布过滤除去苦瓜果肉残渣,然后在J2高速冷冻离心机上以8000rpm,30min进行离心分离,收集合并上清液,用旋转薄膜蒸发仪进行浓缩;然后再进行离心分离,收集沉淀,将此沉淀以1∶50左右的比例用0.005M,pH4.0的醋酸缓冲液溶解,然后加入固体硫酸铵到30%饱和度,12000rpm离心15min,收集上层清液,在上层清液中继续加入固体硫酸铵到85%饱和度,用NaOH调节pH至5.6左右,以12000rpm离心20min,收集沉淀;将此沉淀用少量0.01M,pH6.8的pBS缓冲液溶解,然后上已用同一缓冲液平衡的SephacrylS100柱进行分离,收集活性组分洗脱峰,冷冻干燥,得到活性多肽组分E。
实施例5:将南瓜籽用粉碎机粉碎,以1∶2-1∶8的比例加入20-100mM醋酸铵溶液(pH4.0)搅拌抽提过夜,次日,进行离心(10000rpm,15min)分离得上清液,在上清液中加入80-95%的硫酸铵饱和度进行盐析级分,收集活性组分;将活性组份上Sephadex G25进行分子筛层析分离,收集活性组分峰,然后再上已用缓冲液平衡好的胰蛋白酶亲和层析柱进行分离,将活性组份洗脱收集,冷冻干燥,得到非分离纯化的活性组分F。
实施例6:将分离纯化得到苦瓜的降血糖活性多肽的一种或多种混合,测定其蛋白含量和质量,将分离纯化到的蛋白酶抑制剂测定其蛋白质含量和质量;按照降糖多肽与蛋白酶抑制剂之间为5∶95至95∶5的质量比进行混合,制成颗粒剂,在使用前直接溶解,制成水溶液进行口服。
实施例7:昆明种小鼠,体重20-22g,雄性,饲养一天后,再进行禁食不禁水12h后,尾静脉注射8mg/ml的四氧嘧啶生理盐水溶液80mg/kg(iv0.1ml/10g),4-5h后,灌胃50%葡萄糖0.8ml/只。72h后(禁食12h)用稳捷基础加倍型血糖监测仪测定小鼠血糖,选取血糖大于20mmol/L者随机分为7组,每组10只。
模型对照组.,给予等体积蒸馏水;
阳性对照组,给予盐酸二甲双胍150mg/kg BW;
A组,给予降血糖活性多肽组分300mg/kg BW;
B组,给予蛋白酶抑制剂300mg/kg BW;
高剂量组(A+B),给予降血糖活性多肽组分及蛋白酶抑制剂各500mg/kgBW;
中剂量组(A+B),给予降血糖活性多肽组分及蛋白酶抑制剂各300mg/kgBW;
低剂量组(A+B),给予降血糖活性多肽组分及蛋白酶抑制剂各100mg/kgBW。
另取10只正常小鼠作为正常对照组。
动物灌胃给予受试药物或等体积蒸馏水0.1ml/10g体重,每天一次,连续21d,于末次给药前禁食不禁水16h,末次给药后2h摘眼球取血,分离血清,以葡萄糖氧化酶法,用日立7020型全自动生化分析仪检测血糖值。实验数据用均数±标准差表示,采用SPSS统计软件进行统计处理。
结果见下表:
表1不同受试药物对四氧嘧啶糖尿病模型小鼠血糖值的影响
组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | 血糖值(mmol/L) |
正常对照组模型对照组二甲双胍组A组B组高剂量组(A+B)中剂量组(A+B)低剂量组(A+B) | --150300300500+500300+300100+100 | 1010101010101010 | 5.62±0.91△△▲▲33.57±7.73**▲▲15.75±4.38**△△35.16±4.85**▲▲40.89±5.32**△▲▲34.04±10.50**▲▲25.01±9.58**△△▲▲23.29±6.91**△△▲ |
注:**表示与正常对照组比较,P<0.01;△表示与模型对照组比较,P<0.05;△△表示与模型对照组比较,P<0.01;▲表示与二甲双胍组比较,P<0.05;▲▲表示与二甲双胍组比较,P<0.01。
动物试验表明,未加蛋白酶抑制剂的苦瓜降血糖活性多肽口服后没有降血糖效果,单一的蛋白酶抑制剂口服后也没有降血糖效果,而加有蛋白酶抑制剂的苦瓜降血糖活性多肽口服后有明显的降血糖效果,其中以低剂量组降血糖效果最明显,与模型对照组相比可降低血糖达30.6%。
最后,应当指出,以上实施例仅是本发明较有代表性的例子。显然,本发明的技术方案并不限于上述实施例,还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形,均应认为是本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种植物来源降血糖活性多肽口服生物活性的保存方法,其特征是在采用分离纯化方法从葫芦科植物中分别提取活性蛋白多肽制剂和蛋白酶抑制剂,活性蛋白多肽制剂5%~95%、蛋白酶抑制剂为5%~95%,将二者按上述比例混合,再制成胶囊、冲剂、片剂或口服液形式;所述活性蛋白多肽组份的分子量为2000~40000道尔顿。
2.根据权利要求1所述的一种植物来源降血糖活性多肽口服生物活性的保存方法,其特征在于所述蛋白质多肽为制品中存在的,其蛋白质变性聚丙烯酰胺凝胶电泳图谱与天然苦瓜中的蛋白质电泳图谱基本一致的物质;所述蛋白酶抑制剂活性组份为所述葫芦科植物蛋白质多肽制品中存在的,其蛋白质变性聚丙烯酰胺凝胶电泳图谱与葫芦科植物中的蛋白质电泳图谱基本一致的物质。
3.根据权利要求1或2所述的一种植物来源降血糖活性多肽口服生物活性的保存方法,其特征在于所述葫芦科蛋白酶抑制剂是指从天然苦瓜或者是天然南瓜中提取分离的能够抑制人消化系统分泌的蛋白水解酶活性的组份,这种组份可以是蛋白多肽、多糖、生物碱等化学物质的单体或混合物。
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