JP2023536957A - アレルゲン製剤 - Google Patents

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Abstract

アレルゲン製剤用補助剤の調製におけるコラーゲンペプチドの使用。補助剤に生体高分子の代わりにコラーゲンペプチドが含まれることにより、不活性物質タンパク質の導入による潜在的なアレルギーリスクが回避されるアレルゲン製剤。生体高分子補助剤が含まないアレルゲン製剤は、室温の条件下で３年間安定して保存することができる。アレルギー患者にとって、効果的で、安定性が良く、安全性が高い薬物である。

Description

本発明は、製薬分野に属し、具体的には、補助剤にコラーゲンペプチドが含まれるアレルゲン製剤に関する。
アレルギー性疾患は、世界保健機関（ＷＨＯ）によって現在世界的な主な衛生学的問題であると考えられている。２０１０年、ＷＨＯは、アレルギー性疾患を世界で４番目に重要な慢性疾患として挙げられた。世界各国のアレルギー性疾患の総発生率は約１０～２０％であり、そのうち、アレルギー性喘息は、臨床的によく見られる発生率の高い疾患である。現在、アレルギー疾患はますます深刻化しており、アレルギーを引き起こす主なアレルゲンには塵性ダニ、花粉、ハウスダスト、カビ、羽毛などがあり、そのうち、塵性ダニは世界で最も分布の広いアレルゲンの１つである。
喘息は、現在世界で最も一般的な疾患の１つであり、喘息患者は総人口の約２～１０％を占めている。世界には約５，０００万人の塵性ダニアレルギー患者がおり、塵性ダニアレルギーによる喘息は喘息全体の１０～３０％を占めている。塵性ダニアレルギー患者のうち、４５～８０％が喘息を患っており、塵性ダニアレルギーは喘息を誘発する大きな要因となっている。人間にアレルギー疾患を引き起こす可能性のある塵性ダニには、主に、塵性ダニ亜科の塵性ダニ属（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ）に属するヤケヒョウヒダニ（Ｄ．ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）及びコナヒョウヒダニ（Ｄ．ｆａｒｉｎａｅ）、並びにヒョウヒダニ亜科のユーログリフィス属（Ｅｕｒｏｇｌｙｐｈｕｓ）に属するユーログリフィス・マイネイの３種類がある。この３種類の塵性ダニの抗原性の強さでは、コナヒョウヒダニ及びヤケヒョウヒダニは、ユーログリフィス・マイネイよりも遥かに強い。
アレルギー性鼻炎も世界的な健康問題であり、世界各国でよく見られており、全世界の発生率は１０％～２５％であり、患者数は依然として増加する傾向にある。アレルギー性鼻炎は、患者の日常生活、勉強や仕事の効率に深刻な影響を与えるとともに、医療負担を増大させる問題がある。国内外の研究により、塵性ダニはアレルギー性鼻炎の最も重要なアレルゲンであることが示されている。
現在、アレルギー性喘息及びアレルギー性鼻炎の治療は、対症療法と特異的免疫療法の２つに大別されている。対症療法では、一般的に抗ヒスタミン剤やコルチコステロイドなどの化学薬物を使用する。化学薬物による治療では、治療期間の延長とともに、一連の不良反応や副作用（例えば、化学薬物に対する耐性及びグルココルチコイドの長期使用による副腎皮質の機能の軽度抑制）が伴うことがある。アレルギー疾患の特異的免疫療法は、ｎｏｏｎとｆｒｅｅｍａｎが１９１１年に花粉抽出液を用いて枯草熱を治療して以来、アレルギー性疾患の治療に広く使用されており、飛躍的な発展を遂げた。アレルゲンワクチンは、粗浸出液、精製アレルゲンワクチン、標準化アレルゲンワクチン、アレルゲン様ワクチンの発展過程を経て、剤形では皮下注射から舌下滴剤、舌下錠まで経てきた。
現在市販されている注射用ダニアレルゲンワクチンのうち、米国市場ではグリセリン製剤が一般的であり、欧州のアレルゲンワクチンメーカーによって製造されているのは、主に水酸化アルミニウムアジュバントを含むダニアレルゲンワクチンである。グリセリン製剤のダニアレルゲンワクチンはグリセリンを５０％含むため、１回の投与量が０．２ｍｌを超えてはならないことから使用の利便性が制限され、その安定性が凍結乾燥品のほどではなく、５０％のグリセリンを含むため、使用時に患者の痛みを増大させることがある。水酸化アルミニウムアジュバントを含むアレルゲンワクチンは、アルミニウム塩が優れた安全性とアジュバント活性の追跡記録を有するが、アルミニウム塩の適用にはまだ問題がある。これらの問題には、紅斑、接触過敏症、皮下結節、肉芽腫性炎症などの局所反応、実験動物及びヒトにおける特定の及び全体的なＩｇＥ抗体反応の増加が含まれる（アレルギー反応などの特定の病原性状況では、望ましくない抗体型が現れる）。また、アルミニウム塩は、アジュバントとして使用される場合、特定の抗原に対して効果がないことが報告されている。いくつかの研究では、アルミニウム塩が中枢神経系の実験的変性症状を引き起こす可能性があることも報告されている。アルミニウム含有ワクチンと、アルツハイマー病などのヒト神経変性疾患の発症とを関連付ける臨床的証拠はまだないが、両者に関係があると推定され、広く議論されている。アレルギー性疾患の治療では、予防用ワクチンとは異なり、繰り返し投与する必要があり、治療サイクルは３年にも達し、人体におけるアルミニウムの蓄積は無視できない問題となっている。安定性では、水酸化アルミニウムアジュバントを含むダニアレルゲンワクチンは、凍結乾燥後のアレルゲンワクチンのほど安定ではない。
アレルゲンの舌下投与技術は１９９０年代から始まり、アレルゲンの注射と比較して、患者にとっては副作用が少なく、依存性が高くなる。本世紀初頭、アレルゲンの舌下投与は、舌下滴剤から舌下錠へと発展してきた。アレルゲン舌下錠は、アレルゲン滴剤と比較して以下の優位性を有する。即ち、（１）常温で保存可能であり、輸送及び持ち運びが便利であり；（２）舌下錠は、通常、単一用量で投与され、投与量が正確であり；（３）舌下錠では、患者の依存性はより良好である。
アレルゲン舌下錠は室温で３６ヶ月保存可能であり、アレルゲン活性タンパク質が安定している。現在の技術では、錠剤用賦形剤補助剤溶液に特定のタンパク質（一般的に、ゼラチンタンパク質又は魚ゼラチン）を賦形剤補助剤溶液として添加している。
現在、特許出願２００３８０１０７８６５．８には、基質溶液がマンニトール及び魚ゼラチン又はマンニトール及び澱粉であり、剤形が２５℃及び６０％の温度・湿度条件下で３ヶ月保存された後の剤形中のアレルゲン含有量の損失が最初のアレルゲン含有量の５０％未満であるアレルゲン舌下経口錠剤の処方が提供されている。
一態様では、本発明は、アレルゲン製剤用補助剤の調製におけるコラーゲンペプチドの使用を提供する。
コラーゲンペプチドは、重要な機能性タンパク質であり、コラーゲンの加水分解物であり、低分子量で吸収されやすいという特徴と有する。現在、コラーゲンペプチドは、体の機能を改善するための健康食品として使用されている。
他の態様では、本発明は、コラーゲンペプチドを含む補助剤組成物をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記補助剤組成物は、マンニトールをさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記補助剤組成物は、セルロースをさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記セルロースは、ヒドロキシエチルセルロース又はヒプロメロースから選択される１種又は２種である。
いくつかの実施形態において、前記補助剤組成物は、重量部で
マンニトール２－８部、好ましくは２－５部；
コラーゲンペプチド２－１０部、好ましくは３－８部；及び
セルロース０．２－２部、好ましくは０．４－１部；
を含む。
いくつかの実施形態において、前記補助剤組成物は、溶液から選択される。
いくつかの実施形態において、前記補助剤組成物溶液は、濃度で
マンニトール２０－８０ｇ／Ｌ、好ましくは２０－５０ｇ／Ｌ；
コラーゲンペプチド２０－１００ｇ／Ｌ、好ましくは３０－８０ｇ／Ｌ；及び
セルロース２－２０ｇ／Ｌ、好ましくは４－１０ｇ／Ｌ；
を含む。
いくつかの実施形態において、前記コラーゲンペプチドは、魚コラーゲンペプチド、牛骨コラーゲンペプチド、牛皮コラーゲンペプチド、豚皮コラーゲンペプチドから選択される１種又は複数種である。
いくつかの実施形態において、前記コラーゲンペプチドは、魚コラーゲンペプチド及び牛骨コラーゲンペプチドから選択される１種又は２種である。
いくつかの実施形態において、前記コラーゲンペプチドは、魚コラーゲンペプチドから選択される。
いくつかの実施形態において、前記魚コラーゲンペプチドは、冷水魚コラーゲンペプチドから選択される。選択可能な冷水魚は、例えば、鮭、キハダマグロ、タラ、ウナギ、カレイ、チョウザメ、スズキ又はティラピアである。
いくつかの実施形態において、前記コラーゲンペプチドの分子量は、３０００－１００００Ｄａである。
いくつかの実施形態において、前記コラーゲンペプチドの分子量は、３０００－９０００Ｄａである。
いくつかの実施形態において、前記コラーゲンペプチドの分子量は、３０００－８０００Ｄａである。
いくつかの実施形態において、前記コラーゲンペプチドの分子量は、３０００－７０００Ｄａである。
いくつかの実施形態において、前記コラーゲンペプチドの分子量は、３０００－６０００Ｄａである。
いくつかの実施形態において、前記コラーゲンペプチドの分子量は、３０００－５０００Ｄａである。
他の態様では、本発明は、アレルゲン製剤の調製における前記補助剤組成物の使用をさらに提供する。
他の態様では、本発明は、アレルゲン製剤の半製品をさらに提供する。前記半製品の補助剤は、コラーゲンペプチドを含む。
いくつかの実施形態において、前記アレルゲン半製品は、前記補助剤組成物溶液を含む。
いくつかの実施形態において、前記アレルゲンの含有量は、０．０５ｍｇ－２．５ｍｇ、好ましくは、０．２５ｍｇ－１ｍｇ、より好ましくは、５ｕｇ－５０ｕｇである。
他の態様では、本発明は、アレルゲン製剤をさらに提供する。前記製剤の補助剤は、コラーゲンペプチドを含む。
いくつかの実施形態において、前記アレルゲン製剤の剤形は、凍結乾燥粉末、注射剤、錠剤、カプセル、滴剤又は貼付剤から選択される。
いくつかの実施形態において、前記アレルゲン製剤の剤形は、錠剤、より好ましくは、舌下経口錠剤である。
いくつかの実施形態において、前記錠剤が４０℃及び７５％の相対湿度下で６ヶ月保存された後、前記錠剤中のアレルゲン含有量の損失は、標識含有量の２５％未満であり、さらに好ましくは、前記錠剤中のアレルゲン含有量の損失は、標識含有量の１５％未満である。
いくつかの実施形態において、前記錠剤が２５℃及び７５％の相対湿度下で３６ヶ月保存された後、前記剤形中のアレルゲン含有量の損失は、標識含有量の２５％未満であり、さらに好ましくは、前記錠剤中のアレルゲン含有量の損失は、標識含有量の１５％未満である。
いくつかの実施形態において、前記アレルゲンは、屋内塵性ダニアレルゲン、花粉アレルゲン、カビアレルゲン、昆虫アレルゲン、動物皮屑アレルゲン、食品アレルゲンから選択される１種又は複数種である。
いくつかの実施形態において、前記屋内塵性ダニアレルゲンは、ヤケヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）及びコナヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ ｆａｒｉｎａｅ）から選択される１種又は２種である。
いくつかの実施形態において、前記屋内塵性ダニアレルゲンは、ヤケヒョウヒダニ及びコナヒョウヒダニの天然抽出液から分離又は組換え発現したアレルギー性タンパク質Ｄｅｒｐ１、Ｄｅｒｆ１、Ｄｅｒｐ２、Ｄｅｒｆ２から選択される１種又は複数種である。
いくつかの実施形態において、前記花粉アレルゲンは、雑草花粉アレルゲン又は木花粉アレルゲンから選択される１種又は複数種である。
いくつかの実施形態において、前記雑草花粉アレルゲンは、ハイイロヨモギ花粉、オウシュウヨモギ花粉、オウカコウ花粉、短期ブタクサ花粉、オオブタクサ花粉、カナムグラ花粉、ウラジロアカザ花粉，オナモミ花粉、ホウキギ花粉から選択される１種又は複数種のアレルゲンである。
いくつかの実施形態において、前記木花粉アレルゲンは、ポプラ花粉、ヤナギ花粉、ニレ花粉、カイヅカイブキ花粉、グリーンアッシュ花粉、プラタナス花粉、カバノキ花粉、ヤナギスギ花粉、カエデ花粉から選択される１種又は複数種のアレルゲンであり、より好ましくは、前記プラタナス花粉は、スズカケノキ花粉又はモミジバスズカケノキ花粉から選択される１種又は複数種である。
いくつかの実施形態において、前記動物皮屑アレルゲンは、ネコ毛皮屑及びイヌ毛皮屑から選択される１種又は２種である。
いくつかの実施形態において、前記アレルギーは、ＩｇＥ媒介性アレルギーである。
いくつかの実施形態において、前記アレルギーは、特異的ＩｇＥ媒介性アレルギーである。
いくつかの実施形態において、前記アレルギーは、アレルギー性蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息から選択される１種又は複数種である。
他の態様では、本発明は、アレルゲン製剤の調製方法をさらに提供する。前記調製方法は、コラーゲンペプチドを含む補助剤溶液及びアレルゲン原液の半製品溶液をブリスターに充填し、ブリスターを凍結乾燥機に移して凍結乾燥するステップを含む。
前記補助剤溶液中の各物質の濃度は、
マンニトール２０－８０ｇ／Ｌ、好ましくは２０－５０ｇ／Ｌ；
コラーゲンペプチド２０－１００ｇ／Ｌ、好ましくは３０－８０ｇ／Ｌ；
セルロース２－２０ｇ／Ｌ、好ましくは４－１０ｇ／Ｌ；
である。
いくつかの実施形態において、前記半製品溶液は、コラーゲンペプチドを含む補助剤溶液と、アレルゲン抽出物を含むアレルゲン原液とを混合することにより調製される。
いくつかの実施形態において、前記調製方法は、以下のステップ１）から６）を含み、
１）アレルゲン原液の調製：アレルゲンを精製して脱脂し、１：（２５－５０）の仕込み比で５０－２００ｍＭのＰＨ７．８－８．２のリン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム緩衝液を添加し、２－８℃の温度条件下で４－２４ｈ抽出し、抽出した後の抽出液を２－８℃、６０００－１００００ｒｐｍで２－５０ｍｉｎ遠心分離し、遠心分離した後の上清を取って濾過し、アレルゲン抽出液を取得し、アレルゲン抽出液を清澄濾過した後、精製水と３－５ＫＤ膜を用いて等体積限外濾過し、アレルゲン抽出物の濃度が０．７５ｍｇ／ｍｌ以上となるまで限外濾過濃縮し、
２）補助剤溶液の調製：マンニトールを秤取し、水を加えて溶解させた後、コラーゲンペプチドを秤取してマンニトール溶液に加え、さらにセルロースを秤取して前記マンニトール及びコラーゲンペプチド溶液に加え、溶解させた後、水を加えて定容し、
３）アレルゲン半製品の調製：ステップ１）のアレルゲン原液と、ステップ２）の補助剤溶液とを体積比で均一に混合し、
４）充填：ステップ３）で調製された半製品溶液をブリスターに充填し、
５）凍結乾燥：ステップ４）で調製されたブリスターを凍結乾燥機に移して凍結乾燥し、好ましくは、ステップ４）で調製されたブリスターを放置在液体窒素トンネル又は液体窒素凍結ボックスに５－１０分間置き、その後、凍結乾燥機に移して凍結乾燥し、
６）膜封止：ステップ５）の凍結乾燥が終了した後、ブリスターを取り出し、１６０－２００℃の温度下で膜を覆った後、圧痕し、ユニットブロックに切り出す。
いくつかの実施形態において、前記ステップ１）において、遠心分離した後の上清を微孔性濾過膜で濾過する。
いくつかの実施形態において、遠心分離した後の上清を０．８μｍ、０．４５μｍ、０．２２μｍ微孔性濾過膜で順に濾過する。
いくつかの実施形態において、清澄濾過した後のアレルゲン抽出液を精製水と３－５ＫＤ膜を用いて５倍体積で等体積限外濾過する。
いくつかの実施形態において、前記ステップ４）において、各ブリスターにステップ３）で調製されたアレルゲン半製品溶液を０．２－０．３５ｍｌ充填する。
他の態様では、本発明は、前記調製方法により調製されたアレルゲン製剤をさらに提供する。
凍結乾燥口腔内崩壊錠は、舌下粘膜で速やかに分解される剤形であり、望ましい口腔内崩壊錠を調製するためには、自体の特徴に応じて、剤形がゆるい網状構造を有し、舌下で速やかに分解できるとともに、保存、輸送及び使用過程において脱顆粒せず、粉末を落とさずに残留物を環境に放出するのに十分な硬度を有するように、適切な補助剤処方を選択する必要がある。アレルゲン舌下経口錠剤では、剤形が舌下で速やかに分解し、剤形の硬度が保証されつつより高い要求が満たされるように、適切な補助剤を選択する必要がある。これは、アレルゲンがアレルギーの要素であることため、ブリスターに残留するアレルゲン残留物に対する要求がより高いためである。
一般的に、錠剤用賦形剤は、錠剤が凍結乾燥した後の骨格を提供する。一般的な骨格賦形剤は、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシメチルセルロース、ペクチン、デキストリン、及び様々なアルギン酸塩などの高分子ポリマーである。しかし、生体高分子はタンパク質と多糖類であり、どちらもアレルゲンの供給源である。
実施例３で調製された塵性ダニ錠剤の外観図である。
以下、具体的な実施例により本発明の技術的手段をさらに説明する。具体的な実施例は、本発明の保護範囲を制限するものではない。本発明の思想に基づいて当業者によってなされたいくつかの非本質的な修正及び調整は、依然として本発明の保護範囲に含まれる。
本発明において、「アレルゲン」という用語は、個体に繰り返し曝露された場合にアレルギー反応、即ち、ＩｇＥ媒介性反応を誘導すると報告されている任意の天然に存在するタンパク質又はタンパク質の混合物を指す。天然に存在するアレルゲンの例には、花粉アレルゲン（木、雑草、薬草及び草花粉アレルゲン）、ダニアレルゲン（例えば、ヤケヒョウヒダニ及びコナヒョウヒダニに由来）、昆虫アレルゲン（吸入性、唾液及び毒液由来のアレルゲン）、動物アレルゲン（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ラット、マウスなどの唾液、毛及び皮屑に由来）、真菌アレルゲン及び食品アレルゲンが含まれる。アレルゲン抽出物、精製アレルゲン、修飾アレルゲン、組換えアレルゲン若しくは組換え変異アレルゲン、３０個のアミノ酸を超えた任意のアレルゲン断片、又はそれらの組み合わせの形態でアレルゲンを使用することができる。
「アレルゲン抽出物」という用語は、生物学的アレルゲン由来材料を抽出して得られた抽出物を指し、一般的に、「Ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ ｅｘｔｒａｃｔｓ」，Ｈ．Ｉｐｓｅｎら，第２０章、「Ａｌｌｅｒｇｙ，ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｓｅ」（Ｅｄ．Ｓ．Ｍａｎｎｉｎｇ）１９９３，Ｍｏｓｂｙ－Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓに記載の通りである。このような抽出物では、水溶性材料を水抽出した後、精製ステップ、例えば濾過により溶液、即ち抽出物を得ることができる。次に、抽出物をさらに精製及び／又は加工処理（例えば、凍結乾燥）してほとんどの水を除去してもよい。通常、アレルゲン抽出物は、タンパク質と他の分子との混合物を含む。アレルゲンタンパク質は、通常、主要アレルゲン、中間アレルゲン、副次的アレルゲンに分類されてもよいか、又は分類されなくてもよい。アレルゲン抽出物には、通常、主要アレルゲンも副次的アレルゲンも含まれる。主要アレルゲンは、通常、一般的なアレルゲン抽出物の約５－１５％、より多くの場合、約１０％を占める。以下に示すように、特定のアレルゲンの臨床的重要性の評価に基づくものである。抽出物で発見された重要な主要アレルゲンの例には、ヤケヒョウヒダニ群１及び２アレルゲン（例えば、Ｄｅｒｐ１、Ｄｅｒｐ２）、樹木花粉アレルゲン１（Ｂｅｔｖ１）、ブタクサ属花粉１及び２（Ａｍｂａ１、Ａｍｂａ２）が含まれる。一般的には、アレルギーを持っている人は、１種又は複数種の主要アレルゲンに敏感して反応するのに加えて、副次的アレルゲンに敏感して反応する場合もある。
本発明において、前記アレルゲン抽出物の量とは、このようなアレルゲン抽出物の乾燥物質の含有量を指す。
本発明において、「生物学的アレルゲン由来材料」とは、１種又は複数種アレルゲンを含むいかなる生物材料を指す。例えば、ダニＰＭＢ（純粋なダニ体）又はＷＭＣ（全ダニ培養物）；草、薬草、雑草及び木に由来の脱脂又は非脱脂花粉；動物の毛及び皮屑、毛皮；真菌菌糸体及び胞子；昆虫体；毒液又は唾液；並びに食品が挙げられる。
実施例１：補助剤溶液の調製及び評価
表１－１に示される各番号に対応する補助剤溶液の処方に従って補助剤溶液を調製し、表１－２に従って塵性ダニ舌下経口錠剤の半製品溶液を調製した。
１.１補助剤成分の由来源
マンニトール：Ｍｅｒｃｋ
魚ゼラチン：Ｓｉｇｍａ
ゼラチン：広州羅塞洛薬業有限公司
トウモロコシ澱粉：山東聊城阿華製薬株式会社
魚コラーゲンペプチド（５０００Ｄａ）：広州羅塞洛薬業有限公司
魚コラーゲンペプチド（３０００Ｄａ）：広州羅塞洛薬業有限公司
魚コラーゲンペプチド（２０００Ｄａ）：広州羅塞洛薬業有限公司
魚コラーゲンペプチド（１０００Ｄａ）：広州羅塞洛薬業有限公司
本明細書の実施例において、魚コラーゲンペプチドは、いずれも冷水魚コラーゲンペプチドであり、分子量が異なる魚コラーゲンペプチドは、いずれも冷水魚ティラピアに由来する。
牛骨コラーゲンペプチド（３００Ｄａ）：広州羅塞洛薬業有限公司
牛皮コラーゲンペプチド（３０００Ｄａ）：広州羅塞洛薬業有限公司
ヒドロキシエチルセルロース：北京欣恵沢奥科技有限公司
シクロデキストリン：北京欣恵沢奥科技有限公司
ｒＨＳＡ：華北製薬株式会社
ヒプロメロース：北京欣恵沢奥科技有限公司
マルトデキストリン：長嶺吉隆生物薬業有限公司
１．２低分子量マルトデキストリンの調製
マルトデキストリンを水で溶解させ、澄んだ溶液になった後、１：９の体積比で凍結無水エタノールを加えて２ｈ静置し、８０００ｒｐｍ／ｍｉｎ、２－８℃で１５ｍｉｎ遠心分離し、上清を捨て、沈殿を取って水で再溶解させ、再溶解後に沈殿を清澄濾過し、Ｇ５０ゲルカラムにかけ、水で洗浄し、ＩＶ番目のピークに対応する液体を収集し、収集した液体を凍結乾燥させ、低分子量マルトデキストリンを調製した。サイズ排除クロマトグラフィーにより低分子量マルトデキストリンの分子量を測定した。
１．３補助剤溶液の調製
表１－１に示される各番号に対応する処方の各成分を秤取し、水を加えて溶解させ、最後に精製水で定容した。
１．４アレルゲン錠剤の調製
１）アレルゲン原液の調製：培養して得られた不活性化、精製及び脱脂したヤケヒョウヒダニ及びコナヒョウヒダニ原料を、それぞれ１：５０の仕込み比で２００ｍＭのＰＨ７．８－８．２リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム緩衝液に加え、２－８℃の温度条件下で２０ｈ抽出した。抽出後の抽出液を２－８℃、８０００ｒｐｍで１５ｍｉｎ遠心分離し、遠心分離した後の上清を取り、０．８μｍ、０．４５μｍ、０．２２μｍ微孔性濾過膜を用いて順に濾過し、アレルゲン抽出液を得た。清澄濾過した後のアレルゲン抽出液を水精製と３ＫＤ膜を用いて５倍体積で等体積限外濾過した後、ヤケヒョウヒダニ原液中のヤケヒョウヒダニ抽出物の濃度が２ｍｇ／ｍｌ、コナヒョウヒダニ原液中のコナヒョウヒダニ抽出物濃度が８ｍｇ／ｍｌとなるまで限外濾過濃縮し、アレルゲン原液を得た。
２）ステップ１．３で調製された補助剤溶液と、前記アレルゲン原液とを下記のように混合し、必要なアレルゲン抽出物の量のアレルゲン半製品溶液を調製した。
ステップ１）で調製されたヤケヒョウヒダニ原液、コナヒョウヒダニ原液を等体積で均一に混合した。得られた混合物（均一に混合された塵性ダニ溶液）における２種類の原液中のアレルゲン抽出物の濃度は反応になり、それぞれヤケヒョウヒダニ抽出物１ｍｇ／ｍｌ、コナヒョウヒダニ抽出物４ｍｇ／ｍｌになった。均一に混合された前記塵性ダニ溶液と補助剤溶液とを等体積比で均一に混合した。このとき、半製品溶液中間体において、アレルゲン抽出物の濃度は再度半分になり、それぞれヤケヒョウヒダニ抽出物０．５ｍｇ／ｍｌ、コナヒョウヒダニ抽出物２ｍｇ／ｍｌになった。補助剤溶液を用いて再度等体積で希釈し、ヤケヒョウヒダニ抽出物０．２５ｍｇ／ｍｌ、コナヒョウヒダニ抽出物１ｍｇ／ｍｌの塵性ダニ半製品溶液を得た。
３）充填：ステップ２）で調製された半製品溶液をブリスターに充填し、各ブリスターに０．２－０．３５ｍｌのステップ２）に記載のアレルゲン半製品溶液を充填した。
４）凍結乾燥：ステップ３）で調製されたブリスターを凍結乾燥機に移して凍結乾燥した。具体的には、ステップ３）で調製されたブリスターを液体窒素トンネル又は液体窒素凍結ボックスに５－１０分間置き、その後、凍結乾燥機に移して凍結乾燥した。
５）膜封止：ステップ４）の凍結乾燥が終了した後、ブリスターを取り出し、１６０－２００℃の温度下で膜を覆った後、圧痕し、ユニットブロックに切り出した。
表１－１に示される補助剤１－２１を用いてそれぞれアレルゲン錠剤１－２１を調製した。
補助剤成分を選択する際に、半製品溶液の粘度は、ブリスターに充填できることを満たす必要がある。
本実施例において、製剤用補助剤処方に対する評価は、充填可能かどうか、錠剤の外観、ブリスター中の残留物及び崩壊速度によって評価された。
表１－１：補助剤処方表
Figure 2023536957000002
表１－２：アレルゲン錠剤処方の評価結果
Figure 2023536957000003
表１－２の結果から分かるように、従来の一般的な補助剤、高分子補助剤処方、魚ゼラチン（補助剤番号１）及びトウモロコシ澱粉（補助剤番号３）を含む補助剤組み合わせの錠剤は、各指標が良好であるが、それ自体の感作性は無視できなかった。一方、ゼラチン（補助剤番号２）を含む製剤は、その外観及びブリスター残留物の指標が非常に理想的ではなかった。
コラーゲンペプチド以外、ゼラチン／トウモロコシ澱粉の代わりに他の非高分子化合物（ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリン、ｒＨＳＡ）を補助剤処方として選択して調製された錠剤（番号１１－１４）は、外観及びブリスター残留物の指標では結果が理想的ではなかった。
コラーゲンペプチド、特に、適切な分子量を有するコラーゲンペプチドを選択した場合、他の従来の非高分子補助剤よりも良好な効果を示した。
コラーゲンペプチドの分子量範囲は、好ましくは３０００Ｄａ－８０００Ｄａ、特に好ましくは３０００Ｄａ－５０００Ｄａである。
本発明者らは、由来源が異なるコラーゲンペプチドが、類似の分子量範囲であっても、必ず同じ効果を得るわけではないことも見出した。特に、魚コラーゲンペプチドが他の由来源のコラーゲンペプチドよりも顕著に高い効果を有することを見出した。実際の研究開発の過程において、本発明者らは、豚皮コラーゲンペプチドを試したが、結果は、牛皮、牛骨コラーゲンペプチドの効果と類似であった。
魚コラーゲンペプチドを含む組み合わせでは、各指標はいずれも理想的な効果に達し、処方１５の崩壊速度は５ｓにも達した。
実施例２：アレルゲン製剤用補助剤の感作性の研究
本実施例では、アレルゲン製剤用補助剤の各処方の感作性を評価した。
表２－１に示される製剤処方に従って補助剤溶液を調製した。
他のステップは、実施例１と同様であった。半製品溶液においてヤケヒョウヒダニ抽出物は０．２５ｍｇ／ｍｌ、コナヒョウヒダニ抽出物は１ｍｇ／ｍｌであった。
表２－１：補助剤溶液の処方
Figure 2023536957000004
海水魚及びトウモロコシにアレルギーのあるイヌ動物モデルを構築した。海水魚にアレルギーのあるイヌ動物モデルを２群に分け、トウモロコシにアレルギーのあるイヌ動物モデルを２群に分け、海水魚、塵性ダニ及びトウモロコシのいずれにもアレルギーがないイヌ対照群を８匹／群で２群設置し、それぞれ表２－２に示すように舌下投与した。
表２－２：動物試験
Figure 2023536957000005
それぞれのイヌの投与後の不良反応を毎日記録した。不良反応は、くしゃみ、涙目、多動、結膜の炎症を含む。結果を表２－３に示す。
表２－３：投与後の動物反応の表
Figure 2023536957000006
表２－３に示される結果から分かるように、本発明の魚コラーゲンペプチド組み合わせを含むアレルゲン舌下経口錠剤は、海水魚及び澱粉にアレルギーのあるモデル動物に投与された後、いずれもアレルギー不良反応が発生しなかった。これは、この補助剤処方がアレルゲンを産生しないことを示している。
実施例３：補助剤にコラーゲンペプチドが含まれる塵性ダニアレルゲン製剤
３．１調製
３．１．１補助剤溶液の調製
表３－１に示される処方に従って、マンニトールを秤取し、水を加えて溶解させた後、魚コラーゲンペプチドを秤取してマンニトール溶液に加え、溶解させた後、ヒドロキシエチルセルロースを秤取し、上記のマンニトール及び魚コラーゲンペプチドを加え、溶解させた後、水を加えて定容した。
表３－１：補助剤溶液処方
Figure 2023536957000007
３．１．２半製品溶液の調製
アレルゲン原液の調製及び補助剤溶液との混合ステップは、実施例１と同様であった。半製品溶液における各アレルゲン抽出物の濃度を表３－２に示す。用量１の調製は、用量２の半製品溶液を再度、補助剤溶液を用いて比例で希釈して調製した。
表３－２：半製品溶液中の塵性ダニ抽出物の濃度
Figure 2023536957000008
３．１．３充填
３．２で調製された塵性ダニ半製品溶液をアルミ複合材料のブリスターに充填した。各ブリスターへの充填量は０．３ｍｌであった。
３．１．４凍結乾燥
半製品溶液が充填されたブリスタープレートを液体窒素急速凍結ボックスに１０ｍｉｎ置き、その後、急速凍結されたブリスタープレートを凍結乾燥機に置き、－２５℃、圧力０．１５ｍｂａｒ、持続時間４９６ｍｉｎで昇華させ、２０℃、圧力０．０５ｍｂａｒ、持続時間２４０ｍｉｎで二次乾燥した。
３．１．５膜封止
凍結乾燥が終了したブリスタープレートを取り出し、２００℃の温度条件下でオールアルミ材質の膜で覆い、その後、圧痕し、ユニットブロックに切り出した。各ブロックには１０個のブリスターがある（１０回投与）。
３．２品質検査
３．２．１外観
ブリスタープレート膜を開いて観察した結果、図１に示すように、錠剤表面に欠損、陥没がなく、錠剤とブリスターとの間にブロッキングがなかった。
錠剤の重量は３１．５±ｍｇ、表面直径は１３．２±１ｍｍであった。
下表３－３の標準に従って錠剤をスコアリングした。スコア結果を表３－５、表３－６に示す。
表３－３：錠剤完成品の外観検査のスコア
Figure 2023536957000009
３．２．２崩壊速度
「中国薬典四部通則」に規定の０９２１の検査方法に従って測定した錠剤崩壊速度を表３－５、表３－６に示す。本実施例で調製された錠剤はいずれも３０ｓ未満であった。
３．２．３均一性
調製された錠剤からランダムに１０錠選択し、競合ＥＬＩＳＡ法により各錠剤の総活性を測定し、１０錠の平均活性及びＳＤを計算し、錠剤偏差を計算した。錠剤の活性バラツキ（ＣＶ）が７．５％未満である必要がある。具体的な結果を表３－４に示す。
表３－４：表３－２における各剤形の活性含有量の均一性
Figure 2023536957000010
以下の各指標の検出では、３つの用量の結果に有意差がなく、以下、用量２に対応する各指標の検出結果を示す。
３．２．４水分含有量の検出
本方法で水分を検出原理は、Ｋａｒｌ Ｆｉｃｓｈｅｒ滴定法により錠剤中の残留水分を検出することである。表３－５、表３－６に示すように、本実施例で調製された錠剤の水分含有量はいずれも５％未満であった。
３．２．５主要アレルギー性タンパク質の検出
ＥＬＩＳＡ二重抗体サンドウィッチの原理により、主要アレルギー性タンパク質の１つのモノクローナル抗体を捕捉抗体とし、ビオチンで標識された主要アレルギー性タンパク質のもう１つのモノクローナル抗体を検出抗体とし、ストレプトアビジンに結合した西洋わさびペルオキシダーゼとビオチンで標識された検出抗体とが反応し、ＡＢＴＳが反応基質として発色し、主要アレルギー性タンパク質の含有量は色に正比例する。主要アレルギー性タンパク質は、標識量の５０－２００％範囲内である必要。
表３－５、表３－６に示すように、本実施例で調製された錠剤の主要アレルギー性タンパク質の含有量は９５－１１２％の間であった。
３．２．６総活性の検出
総活性は、ＥＬＩＳＡ阻害試験の検出原理を採用した。塵性ダニ抽出液内部参照でｎｕｎｃ化学発光プレートをコーティングして作製した。塵性ダニ舌下経口錠剤を０．３ｍｌ精製水で再溶解し、塵性ダニ抽出液内部参照及び再溶解した塵性ダニ錠剤溶液を２倍勾配で５濃度希釈し、塵性ダニ特異的ＩｇＥ陽性血清と等比例で混合し、３７℃で１ｈインキュベートした。インキュベートした後の溶液を内部参照でコーティングして作製したｎｕｎｃ化学発光プレートに移し、３７℃で４５ｍｉｎインキュベートし、その後、ＰＢＳＴ洗浄液で５回洗浄し、各ウェルに１００ｕｌ西洋わさびペルオキシダーゼで標識されたマウス抗ヒトＩｇＥ抗体を加え、インキュベートが終了した後、５回洗浄し、基質Ａ及びＢを加え、５分間後に数値を読み取った。内部参照及び検出されるサンプルの阻害曲線をそれぞれ作成し、５０％の阻害率を計算し、検出されるサンプルの５０％阻害率と内部参照との比に基づいて検出されるサンプルの活性単位を計算した。総アレルゲン活性を表３－５、表３－６に示す。
３．２．７微生物限度
「中国薬典四部通則」に規定の１１０５、１１０６、１１０７に従って微生物限度検出及び微生物計数を行った。検出結果は要求を満たさなければならない。
表３－５：微生物限度の検査結果
Figure 2023536957000011
３．２．８安定性調査
加速安定性：錠剤を包装して４０℃及び７５％相対湿度の条件下で置き、１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目、６ヶ月目にそれぞれサンプルを取り出して外観、水分含有量、崩壊時間、主要アレルギー性タンパク質の含有量、総活性及び微生物限度を調査した。
長期安定性：錠剤を包装して２５℃及び７５％相対湿度の条件下で置き、１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目、６ヶ月目、１２ヶ月目、１８ヶ月目、２４ヶ月目、３６ヶ月目にそれぞれサンプルを取り出して外観、水分含有量、崩壊時間、主要アレルギー性タンパク質の含有量、総活性及び微生物限度を調査した。
表３－５：塵性ダニ錠剤の加速安定性試験結果
Figure 2023536957000012
表３－６：塵性ダニ錠剤の長期安定性試験結果
Figure 2023536957000013
塵性ダニ錠剤は、４０℃及び７５％相対湿度の条件下で６ヶ月間安定して保存することができ、主要アレルギー性タンパク質の損失はわずか１５％であった。塵性ダニ錠剤は、２５℃及び７５％相対湿度の条件下で３６ヶ月間安定して保存することができ、主要アレルギー性タンパク質の損失はわずか１１％であった。
実施例４：補助剤にコラーゲンペプチドが含まれる塵性ダニアレルゲン製剤
本実施例において、実施例３の補助剤溶液処方における５０００Ｄａの魚コラーゲンペプチドを３０００Ｄａの魚コラーゲンペプチドに変更した以外、特に指定しない限り、他の各ステップは実施例３と同様であった。
本実施例においても３つの用量があり、かつ各用量の濃度は実施例３と同様であった。各指標の検出については、３つの用量の結果には有意差がなく、用量２に対応する各指標の検出結果のみを示す。
本実施例で調製された錠剤は、表面に欠損、陥没がなく、錠剤とブリスターとの間にブロッキングがなかった。錠剤の重量は４０．５ｍｇ、表面直径は１３．２ｍｍであった。
安定性試験の結果を表４－１、表４－２に示す。
表４－１：塵性ダニ錠剤の加速安定性試験結果
Figure 2023536957000014
表４－２：塵性ダニ錠剤の長期安定性試験結果
Figure 2023536957000015
塵性ダニ錠剤は、４０℃及び７５％相対湿度の条件下で６ヶ月間安定して保存することができ、主要アレルギー性タンパク質の損失はわずか５％であった。塵性ダニ錠剤は、２５℃及び７５％相対湿度の条件下で３６ヶ月安定して保存することができ、主要アレルギー性タンパク質に損失が観察されなかった。
比較例１：補助剤に低分子量マルトデキストリンが含まれる塵性ダニアレルゲン製剤
本比較例において、実施例３の補助剤溶液処方における５０００Ｄａの魚コラーゲンペプチドを５０００Ｄａの低分子量マルトデキストリンに変更し、かつ１００ｍｌ補助剤溶液あたりに１０ｇの５０００Ｄａの低分子量マルトデキストリンが含まれる以外、特に指定しない限り、他の各ステップは実施例３と同様であった。
本比較例で調製された錠剤は、表面に欠損、陥没がなく、錠剤とブリスターとの間にブロッキングがなかった。錠剤の重量は４０．５ｍｇ、表面直径は１３．２ｍｍであった。
３つの用量の各指標の結果には有意差がなかいため、用量２の安定性試験の結果のみを表Ｄ１－１、表Ｄ１－２に示す。
表Ｄ１－１：塵性ダニ錠剤の加速安定性試験結果
Figure 2023536957000016
表Ｄ１－２：塵性ダニ錠剤の長期安定性試験結果
Figure 2023536957000017
本比較例から分かるように、コラーゲンペプチドを含む塵性ダニ錠剤と比較して、低分子量マルトデキストリンを含む塵性ダニ錠剤は、４０℃及び７５％相対湿度の条件下で１ヶ月間しか安定して保存できず、２ヶ月目からアレルギー性タンパク質の含有量が急激に減少し、４ヶ月目にアレルギー性タンパク質の含有量損失は２５％にも達した一方、塵性ダニ錠剤は、２５℃及び７５％相対湿度の条件下で２ヶ月間しか安定して保存できず、３６ヶ月目にアレルギー性タンパク質の含有量損失は５１％にも達した。
実施例５：オウカコウ花粉アレルゲン製剤
本実施例では、実施例３のアレルゲンをオウカコウ花粉に変更した以外、特に指定しない限り、他の各ステップは実施例３と同様であった。
５．１：アレルゲン原液の調製
野生及び栽培のオウカコウ花粉を精製及び脱脂し、１：２５の仕込み比で２００ｍＭのＰＨ７．８－８．２リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム緩衝液を加え、２－８℃の温度条件下で２０ｈ抽出した。得られた抽出液を２－８℃、８０００ｒｐｍで１５ｍｉｎ遠心分離し、遠心分離した後の上清を取って０．８μｍ、０．４５μｍ、０．２２μｍ微孔性濾過膜で順次濾過し、オウカコウ花粉の抽出液を得た。清澄濾過した後のオウカコウ花粉抽出液を精製水と３ＫＤ膜を用いて５倍体積で等体積限外濾過した後、限外濾過によりオウカコウ花粉抽出物の濃度が１．６ｍｇ／ｍｌであるオウカコウ花粉原液が得られるまで濃縮した。
５．２半製品溶液の調製
表５－１：半製品溶液中のオウカコウ花粉抽出物濃度
Figure 2023536957000018
１．６ｍｇ／ｍｌのオウカコウ花粉原液と補助剤溶液とを等体積比で均一に混合し、オウカコウ花粉抽出物の濃度が０．８ｍｇ／ｍｌの半製品溶液中間体を取得し、補助剤溶液でオウカコウ花粉抽出物の濃度が０．８ｍｇ／ｍｌの半製品溶液中間体を希釈し、オウカコウ花粉抽出物の濃度が０．４ｍｇ／ｍｌ及び０．１３２ｍｇ／ｍｌのオウカコウ花粉半製品溶液を順次調製した。
本実施例の調製方法の他のステップ、品質検査、安定性調査の方法は、いずれも実施例３と同様であった。
本実施例で調製された錠剤は、表面に欠損、陥没がなく、錠剤とブリスターとの間にブロッキングがなかった。錠剤の重量は４０．５ｍｇ、表面直径は１３．２ｍｍであった。
３つの用量の各指標の結果には有意差がなかいため、用量２の安定性試験の結果のみを表５－２、表５－３に示す。
表５－２：オウカコウ花粉錠剤の加速安定性試験結果
Figure 2023536957000019
表５－３：オウカコウ花粉錠剤の長期安定性試験結果
Figure 2023536957000020
オウカコウ花粉錠剤は、４０℃及び７５％相対湿度の条件下で６ヶ月間安定して保存することができ、６ヶ月目に、主要アレルギー性タンパク質の損失はわずか５％であった。オウカコウ花粉錠剤は、２５℃及び７５％相対湿度の条件下で３６ヶ月間安定して保存することができ、３６ヶ月目に、主要アレルギー性タンパク質の損失はわずか１１％であった。
実施例６：カナムグラ花粉アレルゲン製剤
本実施例において、実施例５の「オウカコウ花粉抽出物」を「カナムグラ花粉抽出物」に変更し、調製されたカナムグラ花粉アレルゲン原液中のカナムグラ花粉抽出物の濃度は１．７ｍｇ／ｍｌである以外、他の調製方法、品質検査、安定性試験は、いずれも実施例５と同様であった。
表６－１に示される比率に従ってマンニトールを秤取し、水を加えて溶解させた後、魚コラーゲンペプチドを秤取してマンニトール溶液に加え、溶解後、さらにヒドロキシエチルセルロースを秤取して上記のマンニトールと魚コラーゲンペプチド溶液に加え、溶解後に水を加えて定容した。
表６－１：補助剤溶液処方
Figure 2023536957000021
表６－２：半製品溶液中のカナムグラ花粉抽出物の濃度
Figure 2023536957000022
本実施例で調製された錠剤は、表面に欠損、陥没がなく、錠剤とブリスターとの間にブロッキングがなかった。錠剤の重量は４０．５ｍｇ、表面直径は１３．２ｍｍであった。
３つの用量の各指標の結果には有意差がなかいため、用量２の安定性試験の結果のみを表６－３、表６－４に示す。
表６－３：カナムグラ花粉錠剤の加速安定性試験結果
Figure 2023536957000023
表６－４：カナムグラ花粉錠剤の長期安定性試験結果
Figure 2023536957000024
カナムグラ花粉錠剤は、４０℃及び７５％相対湿度の条件下で６ヶ月間安定して保存することができ、６ヶ月目に、主要アレルギー性タンパク質の損失はわずか５％であった。カナムグラ花粉錠剤は、２５℃及び７５％相対湿度の条件下で３６ヶ月間安定して保存することができ、３６ヶ月目に、主要アレルギー性タンパク質の損失はわずか１％であった。
実施例７：短期ブタクサアレルゲン製剤
本実施例において、実施例５における「オウカコウ花粉抽出物」を「短期ブタクサ花粉抽出物」に変更し、調製された短期ブタクサ花粉アレルゲン原液中の短期ブタクサ花粉抽出物の濃度は１．８ｍｇ／ｍｌである以外、他の調製方法、品質検査、安定性試験は、いずれも実施例５と同様であった。
表７－１に示される比率に従ってマンニトールを秤取し、水を加えて溶解させた後、魚コラーゲンペプチドを秤取し、マンニトール溶液に加え、溶解後にさらに低分子量マルトデキストリンを秤取し、マンニトール溶液及び魚コラーゲンペプチド溶液に加え、さらにヒドロキシエチルセルロースを秤取し、上記のマンニトール、魚コラーゲンペプチド及び低分子マルトデキストリン溶液を加え、溶解後に水を加えて定容した。本実施例の補助剤溶液には、低分子量マルトデキストリン及びコラーゲンペプチドが混在する。
表７－１：補助剤溶液処方
Figure 2023536957000025
表７－２：短期ブタクサ花粉錠剤処方
Figure 2023536957000026
本実施例で調製された錠剤は、表面に欠損、陥没がなく、錠剤とブリスターとの間にブロッキングがなかった。錠剤重量は４０．５ｍｇ、表面直径は１３．２ｍｍであった。
３つの用量の各指標の結果には有意差がなかいため、用量２の安定性試験の結果のみを表７－３、表７－４に示す。
表７－３：短期ブタクサ花粉錠剤の加速安定性試験結果
Figure 2023536957000027
表７－４：ブタクサ花粉錠剤の長期安定性試験結果
Figure 2023536957000028
短期ブタクサ花粉錠剤は、４０℃及び７５％相対湿度の条件下で６ヶ月間安定して保存することができ、６ヶ月目に、主要アレルギー性タンパク質の損失はわずか５％であった。短期ブタクサ花粉錠剤は、２５℃及び７５％相対湿度の条件下で３６ヶ月間安定して保存することができ、３６ヶ月目に、主要アレルギー性タンパク質の損失はわずか１１％であった。
本実施例の錠剤は、加速安定性試験及び長期安定性試験のいずれにおいても良好な結果を得た。
比較例２：樹木花粉混合アレルゲン製剤
アレルゲン原液の調製
収集された野生ポプラ花粉、ニレ花粉、ヤナギ花粉を精製及び脱脂し、それぞれ１：２５の仕込み比で２００ｍＭのＰＨ７．８－８．２リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム緩衝液を加え、２－８℃の温度条件下で２０ｈ抽出した。得られた抽出液を２－８℃、８０００ｒｐｍで１５ｍｉｎ遠心分離し、遠心分離した後の上清を取って０．８μｍ、０．４５μｍ、０．２２μｍ微孔性濾過膜を用いて順次濾過し、ポプラ花粉抽出液、ニレ花粉抽出液及びヤナギ花粉抽出液を得た。清澄濾過した後の樹木花粉抽出液を精製水と３ＫＤ膜を用いて５倍体積で等体積限外濾過した後、限外濾過によりポプラ花粉、ニレ花粉、ヤナギ花粉抽出物のそれぞれの濃度がいずれも２．１ｍｇ／ｍｌの樹木花粉原液が得られるまで濃縮した。
３種類の樹木花粉原液を等体積混合した後、３種類の樹木花粉原液の混合液中のポプラ花粉、ニレ花粉、ヤナギ花粉抽出物は、それぞれの濃度がいずれも０．７ｍｇ／ｍｌまで希釈された。その後、補助剤溶液を用いて順次希釈して各用量の半製品溶液を得た。
補助剤溶液の調製
表Ｄ２－１に示される比率に従ってマンニトールを秤取し、水を加えて溶解させた後、低分子量マルトデキストリンを秤取し、マンニトール溶液に加え、さらにヒドロキシエチルセルロースを秤取し、上記のマンニトール及び低分子マルトデキストリン溶液を加え、溶解後に水を加えて定容した。
表Ｄ２－１：補助剤溶液処方
Figure 2023536957000029
表Ｄ２－２：樹木花粉錠剤処方
Figure 2023536957000030
注：それぞれの用量にはポプラ花粉抽出物、ニレ花粉抽出物及びヤナギ花粉抽出物が混在する。
本実施例の調製方法の他のステップ、品質検査、安定性調査の方法は、いずれも実施例３と同様であった。
本実施例で調製された錠剤は、表面に欠損、陥没がなく、錠剤とブリスターとの間にブロッキングがなかった。錠剤重量は４０．５ｍｇ、表面直径は１３．２ｍｍであった。
３つの用量の各指標の結果には有意差がなかいため、用量２の安定性試験の結果のみを表Ｄ２－３、表Ｄ２－４に示す。
表Ｄ２－３：樹木花粉錠剤加速安定性試験結果
Figure 2023536957000031
表Ｄ２－４：樹木花粉錠剤長期安定性試験結果
Figure 2023536957000032
樹木花粉錠剤は、４０℃及び７５％相対湿度の条件下で１ヶ月間しか安定して保存できず、２ヶ月目からアレルギー性タンパク質の含有量が急激に減少し、４ヶ月目にアレルギー性タンパク質の含有量損失は３５％にも達した一方、樹木花粉錠剤は、２５℃及び７５％相対湿度の条件下で２ヶ月間しか安定して保存できず、３６ヶ月目にアレルギー性タンパク質の含有量損失は３１％にも達した。
実施例４－７及び比較例１、２をまとめて考えると、コラーゲンペプチドは、補助剤としてアレルゲン錠剤に良好な安定性を付与することができる。実施例２の結果から分かるように、コラーゲンペプチドを含む補助剤は、魚ゼラチン又はトウモロコシ澱粉を補助剤とする処方のようにアレルゲンを産生することがなく、安全性が高い。

Claims (13)

  1. アレルゲン製剤用補助剤の調製におけるコラーゲンペプチドの使用。
  2. コラーゲンペプチドを含むことを特徴とする、補助剤組成物。
  3. マンニトールをさらに含み、
    好ましくは、セルロースをさらに含み、
    好ましくは、前記セルロースは、ヒドロキシエチルセルロース又はヒプロメロースから選択される１種又は２種であり、
    好ましくは、前記補助剤組成物は、重量部で
    マンニトール２－８部、好ましくは２－５部；
    コラーゲンペプチド２－１０部、好ましくは３－８部；及び
    セルロース０．２－２部、好ましくは０．４－１部；
    を含み、
    好ましくは、前記補助剤組成物は、溶液から選択され、
    好ましくは、前記補助剤組成物溶液は、濃度で
    マンニトール２０－８０ｇ／Ｌ、好ましくは２０－５０ｇ／Ｌ；
    コラーゲンペプチド２０－１００ｇ／Ｌ、好ましくは３０－８０ｇ／Ｌ；及び
    セルロース２－２０ｇ／Ｌ、好ましくは４－１０ｇ／Ｌ；
    を含むことを特徴とする、請求項２に記載の補助剤組成物。
  4. 前記コラーゲンペプチドは、魚コラーゲンペプチド、牛骨コラーゲンペプチド、牛皮コラーゲンペプチド、豚皮コラーゲンペプチドから選択される１種又は複数種であり、
    好ましくは、前記コラーゲンペプチドは、魚コラーゲンペプチド及び牛骨コラーゲンペプチドから選択される１種又は２種であり、
    好ましくは、前記コラーゲンペプチドは、魚コラーゲンペプチドから選択され、
    好ましくは、前記魚コラーゲンペプチドは、冷水魚コラーゲンペプチドから選択され、
    好ましくは、前記冷水魚は、鮭、キハダマグロ、タラ、ウナギ、カレイ、チョウザメ、スズキ又はティラピアから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用、又は請求項２若しくは３に記載の組成物。
  5. 前記コラーゲンペプチドの分子量は、３０００－１００００Ｄａであり、
    好ましくは、前記コラーゲンペプチドの分子量は、３０００－９０００Ｄａであり、
    好ましくは、前記コラーゲンペプチドの分子量は、３０００－８０００Ｄａであり、
    好ましくは、前記コラーゲンペプチドの分子量は、３０００－７０００Ｄａであり、
    好ましくは、前記コラーゲンペプチドの分子量は、３０００－６０００Ｄａであり、
    好ましくは、前記コラーゲンペプチドの分子量は、３０００－５０００Ｄａであることを特徴とする、請求項１に記載の使用、又は請求項２若しくは３に記載の組成物。
  6. アレルゲン製剤の調製における請求項２又は３に記載の補助剤組成物の使用。
  7. アレルゲン製剤の半製品であって、
    前記半製品の補助剤は、コラーゲンペプチドを含み、
    好ましくは、前記アレルゲン半製品は、請求項３に記載の補助剤組成物溶液を含み、
    好ましくは、前記アレルゲン半製品に含まれるアレルゲン抽出物の含有量は、０．０５ｍｇ－２．５ｍｇ、好ましくは、０．２５ｍｇ－１ｍｇ、より好ましくは、５ｕｇ－５０ｕｇであることを特徴とする、アレルゲン製剤の半製品。
  8. アレルゲン製剤であって、
    前記製剤の補助剤は、コラーゲンペプチドを含み、
    好ましくは、前記アレルゲン製剤の剤形は、凍結乾燥粉末、注射剤、錠剤、カプセル、滴剤又は貼付剤から選択され、
    好ましくは、前記アレルゲン製剤の剤形は、錠剤、より好ましくは、舌下経口錠剤であり、
    好ましくは、前記錠剤が４０℃及び７５％の相対湿度下で６ヶ月保存された後、前記錠剤中のアレルゲン含有量の損失は、標識含有量の２５％未満であり、さらに好ましくは、前記錠剤中のアレルゲン含有量の損失は、標識含有量の１５％未満であり、
    好ましくは、前記錠剤が２５℃及び７５％の相対湿度下で３６ヶ月保存された後、前記剤形中のアレルゲン含有量の損失は、標識含有量の２５％未満であり、さらに好ましくは、前記錠剤中のアレルゲン含有量の損失は、標識含有量の１５％未満であることを特徴とする、アレルゲン製剤。
  9. 前記アレルゲンは、屋内塵性ダニアレルゲン、花粉アレルゲン、カビアレルゲン、昆虫アレルゲン、動物皮屑アレルゲン、食品アレルゲンから選択される１種又は複数種であり、
    好ましくは、前記屋内塵性ダニアレルゲンは、ヤケヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）及びコナヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ ｆａｒｉｎａｅ）から選択される１種又は２種であり、
    好ましくは、前記屋内塵性ダニアレルゲンは、ヤケヒョウヒダニ及びコナヒョウヒダニの天然抽出液から分離又は組換え発現したアレルギー性タンパク質Ｄｅｒｐ１、Ｄｅｒｆ１、Ｄｅｒｐ２、Ｄｅｒｆ２から選択される１種又は複数種であり、
    好ましくは、前記花粉アレルゲンは、雑草花粉アレルゲン又は木花粉アレルゲンから選択される１種又は複数種であり、
    好ましくは、前記雑草花粉アレルゲンは、ハイイロヨモギ花粉、オウシュウヨモギ花粉、オウカコウ花粉、短期ブタクサ花粉、オオブタクサ花粉、カナムグラ花粉、ウラジロアカザ花粉，オナモミ花粉、ホウキギ花粉から選択される１種又は複数種のアレルゲンであり、
    好ましくは、前記木花粉アレルゲンは、ポプラ花粉、ヤナギ花粉、ニレ花粉、カイヅカイブキ花粉、グリーンアッシュ花粉、プラタナス花粉、カバノキ花粉、ヤナギスギ花粉、カエデ花粉から選択される１種又は複数種のアレルゲンであり、
    より好ましくは、前記プラタナス花粉は、スズカケノキ花粉又はモミジバスズカケノキ花粉から選択される１種又は複数種であり、
    好ましくは、前記動物皮屑アレルゲンは、ネコ毛皮屑及びイヌ毛皮屑から選択される１種又は２種のアレルゲンであることを特徴とする、請求項６に記載の使用、請求項７に記載のアレルゲン製剤の半製品、又は請求項８に記載のアレルゲン製剤。
  10. 前記アレルギーは、ＩｇＥ媒介性アレルギーであり、
    好ましくは、前記アレルギーは、特異的ＩｇＥ媒介性アレルギーであり、
    好ましくは、前記アレルギーは、アレルギー性蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息から選択される１種又は複数種を含むことを特徴とする、請求項６に記載の使用、請求項７に記載のアレルゲン製剤の半製品、又は請求項８に記載のアレルゲン製剤。
  11. アレルゲン製剤の調製方法であって、
    コラーゲンペプチドを含む補助剤溶液及びアレルゲン原液の半製品溶液をブリスターに充填し、ブリスターを凍結乾燥機に移して凍結乾燥するステップを含み、前記補助剤溶液中の各物質の濃度は、
    マンニトール２０－８０ｇ／Ｌ、好ましくは２０－５０ｇ／Ｌ；
    コラーゲンペプチド２０－１００ｇ／Ｌ、好ましくは３０－８０ｇ／Ｌ；
    セルロース２－２０ｇ／Ｌ、好ましくは４－１０ｇ／Ｌ；
    であり、
    好ましくは、前記半製品溶液は、コラーゲンペプチドを含む補助剤溶液と、アレルゲン抽出物を含むアレルゲン原液とを混合することにより調製され、
    好ましくは、前記調製方法は、以下のステップ１）から６）を含み、
    １）アレルゲン原液の調製：アレルゲンを精製して脱脂し、１：（２５－５０）の仕込み比で５０－２００ｍＭのＰＨ７．８－８．２のリン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム緩衝液を添加し、２－８℃の温度条件下で４－２４ｈ抽出し、抽出した後の抽出液を２－８℃、６０００－１００００ｒｐｍで２－５０ｍｉｎ遠心分離し、遠心分離した後の上清を取って濾過し、アレルゲン抽出液を取得し、アレルゲン抽出液を清澄濾過した後、精製水と３－５ＫＤ膜を用いて等体積限外濾過し、アレルゲン抽出物の濃度が０．７５ｍｇ／ｍｌ以上となるまで限外濾過濃縮し、
    ２）補助剤溶液の調製：マンニトールを秤取し、水を加えて溶解させた後、コラーゲンペプチドを秤取してマンニトール溶液に加え、さらにセルロースを秤取して前記マンニトール及びコラーゲンペプチド溶液に加え、溶解させた後、水を加えて定容し、
    ３）アレルゲン半製品の調製：ステップ１）のアレルゲン原液と、ステップ２）の補助剤溶液とを体積比で均一に混合し、
    ４）充填：ステップ３）で調製された半製品溶液をブリスターに充填し、
    ５）凍結乾燥：ステップ４）で調製されたブリスターを凍結乾燥機に移して凍結乾燥し、好ましくは、ステップ４）で調製されたブリスターを放置在液体窒素トンネル又は液体窒素凍結ボックスに５－１０分間置き、その後、凍結乾燥機に移して凍結乾燥し、
    ６）膜封止：ステップ５）の凍結乾燥が終了した後、ブリスターを取り出し、１６０－２００℃の温度下で膜を覆った後、圧痕し、ユニットブロックに切り出すことを特徴とする、調製方法。
  12. 前記ステップ１）において、遠心分離した後の上清を微孔性濾過膜で濾過し、
    好ましくは、遠心分離した後の上清を０．８μｍ、０．４５μｍ、０．２２μｍ微孔性濾過膜で順に濾過し、
    好ましくは、清澄濾過した後のアレルゲン抽出液を精製水と３－５ＫＤ膜を用いて５倍体積で等体積限外濾過し、
    好ましくは、前記ステップ４）において、各ブリスターにステップ３）で調製されたアレルゲン半製品溶液を０．２－０．３５ｍｌ充填することを特徴とする、請求項１１に記載の調製方法。
  13. 請求項１１又は１２に記載の調製方法により調製されたアレルゲン製剤であって、
    前記アレルゲン製剤の剤形は、凍結乾燥粉末、注射剤、錠剤、カプセル、滴剤又は貼付剤から選択され、
    好ましくは、前記アレルゲン製剤の剤形は、錠剤であり、より好ましくは、舌下経口錠剤であり、
    好ましくは、前記錠剤が４０℃及び７５％の相対湿度下で６ヶ月保存された後、前記錠剤中のアレルゲン含有量の損失は、標識含有量の２５％未満であり、より好ましくは、前記錠剤中のアレルゲン含有量の損失は、標識含有量の１５％未満であり、
    好ましくは、前記錠剤が２５℃及び７５％の相対湿度下で３６ヶ月保存された後、前記剤形中のアレルゲン含有量の損失は、標識含有量の２５％未満であり、より好ましくは、前記錠剤中のアレルゲン含有量の損失は、標識含有量の１５％未満であることを特徴とする、アレルゲン製剤。
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