CN101068803A - 联芳氧基甲基芳烃羧酸类化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中Ar，Ar₂，R²，R³，R⁴，m，p和s如说明书和权利要求书中所定义。该化合物用于治疗和/或预防与糖原合酶的激活相关的疾病，如糖尿病。

Description

联芳氧基甲基芳烃羧酸类化合物

本发明涉及新的联芳氧基甲基芳烃羧酸类化合物和它们的药用盐，它们的制备和它们作为药物的应用。本发明进一步涉及含有这些化合物的药物组合物。

具体地，本发明涉及式(I)的化合物，

其中

Ar是芳族碳环或杂环；

Ar₂是取代的或未取代的选自下组的环状环：苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，呋喃-2-基，异喹啉-5-基，异噁唑-4-基，1-萘基，吡唑-1-基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基和苯基，并且当被取代时所述取代基选自下列各项组成的组：乙酰氨基，氨羰基，苄基，苄氧基，卤素，羟基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，苯氧基，苯基，低级烷氧基和三氟-甲氧基；

R²和R³独立地选自下列各项组成的组：低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；

R⁴是羟基或通过氨基酸的氮原子连接的氨基酸；

m是0，1，2，3或4；

p是0，1或2，并且

s是0，1或2，

或其药用盐，

条件是当Ar₂是苯基时，所述苯环被至少一个选自下列各项的取代基取代：乙酰氨基，氨羰基，苄氧基，羟基-低级烷基，低级-烷氧基-低级烷基，苯氧基，苯基，吡唑-1-基和三氟甲氧基，并且

当Ar₂是苯基时，不存在与所述Ar₂环的连接点相邻的两个低级烷基取代基。

已经发现式I的化合物有效用于治疗和预防糖尿病，特别是2型糖尿病。

糖尿病是一种常见和严重的疾病，影响1千万美国人[Harris，M.I.Diabetes Care 1998 21(3S)Supplement，11C]，将他们置于提高的中风、心脏病、肾损伤、失明和切除术的危险之下。糖尿病的特征在于减少的胰岛素分泌和/或外周组织对胰岛素的响应能力受损，导致增加的血浆葡萄糖水平。糖尿病的发生率正在增加，该增加与逐增的肥胖和静坐生活有关。存在两种形式的糖尿病：胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型，绝大多数糖尿病是糖尿病的非胰岛素依赖型形式，称为2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。由于其严重后果，迫切需要控制糖尿病。

NIDDM的治疗通常从减重、健康饮食和锻炼计划开始。然而，这些因素经常不能够控制疾病，并且可以利用多种药物治疗，包括胰岛素，二甲双胍，磺酰脲类，阿卡波糖，和噻唑烷二酮类。这些治疗中的每一种都具有缺点，现时需要新的治疗糖尿病的药物。

二甲双胍是主要通过增加糖原合成来降低空腹血糖水平和增加外周组织的胰岛素敏感性的有效药剂[De Fronzo，R.A.Drugs 1999，58 Suppl.1，29]。二甲双胍还导致LDL胆甾醇和甘油三酸酯的水平的降低[Inzucchi，S.E.JAMA 2002，287，360]。然而，它在多年后丧失其效力[Turner，R.C.等JAMA 1999，281，2005]。

噻唑烷二酮类是核受体过氧化物酶体增殖物激活性受体-γ的激活剂。它们有效降低血糖水平，它们的功效主要归因于降低骨骼肌中的胰岛素抗性[Tadayyon，M.和Smith，S.A.Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，307]。与使用噻唑烷二酮类相关的一个缺点是增重。

磺酰脲类与胰腺β细胞上的磺酰脲受体结合，刺激胰岛素分泌，从而降低血糖水平。磺酰脲类的使用也伴随增重[Inzucchi，S.E.JAMA 2002，287，360]，类似二甲双胍，它们随时间而丧失效力[Turner，R.C.等JAMA 1999，281，2005]。在用磺酰脲类治疗的患者中经常遇到的另一个问题是低血糖[Salas，M.和Caro，J.J.Adv.Drug React.Tox.Rev.2002，21，205-217]。

阿卡波糖是酶α-葡糖苷酶的抑制剂，α-葡糖苷酶在肠内降解二糖和复合糖。它具有比二甲双胍或磺酰脲类较低的功效，并且它导致肠不适和腹泻，这些经常导致停止使用阿卡波糖[Inzucchi，S.E.JAMA 2002，287，360]。

因为这些治疗中没有一种长期有效而没有严重的副作用，需要治疗2型糖尿病的新型药物。

在骨骼肌和肝脏中，存在利用葡萄糖的两种主要途径：糖酵解，或氧化代谢，其中葡萄糖被氧化为丙酮酸；和糖原生成，或葡萄糖贮存，其中葡萄糖以聚合物形式糖原贮存。糖原合成中的关键步骤是将葡萄糖衍生物UDP-葡萄糖增加到增长的糖原链上，该步骤是通过酶糖原合酶催化的[Cid，E.等J.Biol.Chem.2000，275，33614]。在肝脏[Bai，G.等J.Biol.Chem.1990，265，7843]和在其它外周组织(包括肌肉)[Browner，M.F.等Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.1989，86，1443]中发现糖原合酶存在两种同工型。有临床和遗传证据暗示在2型糖尿病中涉及糖原合酶。在糖尿病受试者肌细胞中基底的和胰岛素刺激的糖原合酶活性都显著低于瘦的非糖尿病的受试者的细胞中的活性[Henry，R.R.等J.Clin.Invest.1996，98，1231-1236；Nikoulina，S.E.等J.Clin.Enocrinol.Metab.2001，86，4307-4314]。另外，多个研究已经显示糖原水平在糖尿病患者中比在对照受试者中较低[Eriksson，J.等N.Engl.J.Med.1989，331，337；Schulman，R.G.等N.Engl.J.Med.1990，332，223；Thorburn，A.W.等J.Clin.Invest.1991，87，489]，另外，遗传研究已经显示在几个种群中2型糖尿病和编码糖原合酶肌肉同工型的GYS1基因中突变之间的相关性[Orhu-Melander，M.等Diabetes 1999，48，918]。

糖原合酶受复杂调节，涉及在至少9个位点上的磷酸化[Lawrence，J.C.，Jr.和Roach，P.J.Diabetes 1997，46，541]。该酶的去磷酸化形式是活性的。糖原合酶通过多种酶磷酸化，这些酶中对糖原合酶激酶3β(GSK3β)的理解最清楚[Tadayyon，M.和Smith，S.A.Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，307]，糖原合酶是通过I型蛋白磷酸酶(PP1)和2A型蛋白磷酸酶(PP2A)去磷酸化。另外，糖原合酶受内源性配体，葡糖-6-磷酸的调节，葡糖-6-磷酸通过导致糖原合酶构象变化，使得糖原合酶更易被蛋白磷酸酶去磷酸化为糖原合酶的活性形式，别构刺激糖原合酶的活性[Gomis，R.R.等J.Biol.Chem.2002，277，23246]。

对于胰岛素降低血糖水平的作用已经提出了几种机理，每种机理都导致葡萄糖作为糖原的贮存的增加。首先，通过葡萄糖转运蛋白GLUT4向质膜的募集来增加葡萄糖摄取[Holman，G.D.和Kasuga，M.Diabetologia1997，40，991]。其次，增加葡糖-6-磷酸(糖原合酶的别构激活物)的浓度[Villar-Palasí，C.和Guinovart，J.J.FASEB J.1997，11，544]。第三，以胰岛素受体的酪氨酸激酶活性开始的激酶级联导致GSK3β的磷酸化和失活，由此防止了糖原合酶的钝化[Cohen，P.Biochem.Soc.Trans.1993，21，555；Yeaman，S.J.Biochem.Soc.Trans.2001，29，537]。

因为在糖尿病患者中已经发现糖原合酶活性的显著降低，并且因为其在葡萄糖利用中的关键作用，酶糖原合酶的激活在治疗上有希望治疗2型糖尿病。糖原合酶的唯一已知的别构激活物是葡糖-6-磷酸[Leloir，L.F.等.Arch.Biochem.Biophys.1959，81，508]和葡糖胺-6-磷酸[Virkamaki，A.和Yki-Jarvinen，H.Diabetes 1999，48，1101]。

简而言之，已经发现本文所述的联芳氧基甲基芳烃羧酸类化合物是糖原合酶激活剂。因此，本发明的化合物有效用于治疗和/或预防2型糖尿病，和/或葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)，以及其中糖原合酶的激活产生治疗益处的其它病症。

一些联芳氧基甲基芳烃羧酸类化合物是本领域已知的。然而，这些已知的化合物没有一种与治疗通过糖原合酶的激活介导的疾病、或用于治疗通过糖原合酶的激活介导的疾病的任何药物组合物相关。

H.S.Andersen等(PCT Int.Appl.WO 9740017)公开了作为合成SH2抑制剂的中间体的3-(联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸的结构和合成路线。E.Winkelmann等(DE 2842243)公开了作为降血脂剂的5-(联苯基-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸。

M.M.Mjalli等(Transtech Pharma Inc.，PCT Int.Appl.WO 2004071447)公开了用于治疗糖尿病的作为蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的375种化合物。这些化合物种的11种具有下列通式结构。

S.S.Ghosh等(Mitokor，Inc.，PCT Int.Appl.WO 2004058679)公开了作为腺嘌呤核苷酸移位酶配体的具有下列通式结构的化合物，其用于治疗各种各样的疾病，包括阿尔茨海默病、糖尿病和肥胖症。

许多来自SmithKline Beecham和伊利诺伊大学的专利和专利申请公开了作为内皮缩血管肽受体拮抗剂的具有以下所示通式结构的化合物，用于治疗肾衰竭，脑血管疾病，充血性心力衰竭等，或用于治疗阿尔茨海默病。在这些专利和专利申请中有下列各项：PCT Int.Appl.WO 9704773，US5985886，PCT Int.Appl.WO 9704781，PCT Int.Appl.WO 9704774，PCT Int.Appl.WO 9607653，US 2003004202，PCT Int.Appl.WO 9630358，和PCTInt.Appl.WO 2004028634。

T.Inaba等(Japan Tobacco，Inc.，PCT Int.Appl.WO 2003048140)公开了4-[[4-[4-[(4-羧基苯基)甲氧基]苯基]-2-噻唑基]甲基]-苯甲酸(CAS号540734-96-1)为蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂。

C.Braisted等，J.Am.Chem.Soc.2003，125，3714-3715，公开了用于治疗炎症的作为IL-2抑制剂的具有下列通式结构的化合物。

E.S.Priestley等(Bristol-Myers Squibb Company，USA，PCT Int.Appl.WO 2003026587)和H.Hashimoto等(Japan Tobacco，Inc.，PCT Int.Appl.WO 2003000254)公开了用于治疗丙型肝炎的具有下列通式结构的化合物。

H.Shinkai等(Japan Tobacco Inc.，PCT Int.Appl.WO 2001027088)公开了2-[[2-氯-5-[5-(1，1-二甲基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯氧基]甲基]-苯甲酸(CAS号335014-96-5)作为用于治疗动脉硬化的脂蛋白脂酶增强剂。

P.Lacombe等(Merck Frosst Canada & Co.，PCT Int.Appl.WO2001019814)和T.P.Broten等(Merck Frosst Canada & Co.，PCT Int.Appl.WO 2002015902)公开了3-[3-[2-[(4-羧基苯基)甲氧基]-5-氯苯基]-2-噻吩基]-苯甲酸(CAS号330811-34-2)和4-[3-[2-[(4-羧基苯基)甲氧基]-5-氯苯基]-2-噻吩基]-苯甲酸(CAS号330811-33-1)，用于治疗前列腺素介导的疾病如尿失禁。

J.Butera等(American Home Products Corporation，US 6214877和PCTInt.Appl.WO 9961410)公开了用于治疗糖尿病的作为蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂的下列通式化合物。

T.Mueller等(DE 4142514)公开了作为杀真菌剂的2-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸和3-(联苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酸。

Marfat等(Pfizer Inc.，US 5322847和PCT Int.Appl.WO 9117163)公开了作为血小板活化因子阻断剂和白三烯D4受体阻断剂的3-[[4-(2-甲基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)苯氧基]甲基]-苯甲酸，用于治疗包括心肌梗死和中风的疾病。

F.J.Brown等，J.Med.Chem.1989，32，807-826公开了作为在白三烯D4拮抗活性测定中检测的化合物的4-[[3-羟基-2-丙基-4-(2-喹啉基)苯氧基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酸(CAS号118683-37-7)。

M.Isogai等(Hitachi，Ltd.，Eur.Par.Appl.EP 110299)公开了作为用于制备液晶组合物的中间体的4-[[[4′-(辛氧基)[1，1′-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-苯甲酸。

G.L.Araldi等(Applied Research Systems Ars Holding N.V.，PCT Int.Appl.WO 2004012656)公开了作为前列腺素EP2激动剂的5-[[4-(2-苯并噁唑基)苯氧基]甲基]-2-呋喃羧酸，(CAS号654665-86-8)，5-[[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯氧基]甲基]-2-呋喃羧酸(CAS号654665-84-6)，和5-[([1，1′-联苯基]-4-基氧基)甲基]-2-呋喃-羧酸(CAS号327990-68-1)，用于治疗疾病如哮喘、炎性疾病、不育、和骨质疏松。这些化合物之一，5-[([1，1′-联苯基]-4-基氧基)甲基]-2-呋喃-羧酸，可商购自ChemDiv，Inc.，San Diego，CA，和Ambinter SARL，巴黎，法国。

D.E.Clark等(Pharmagene Laboratories Ltd.，PCT Int.Appl.WO2004067524)公开了作为前列腺素EP4受体拮抗剂的具有下列通式结构的化合物，用于治疗疼痛，包括偏头疼。

这些化合物之一，(4-(联苯基-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羧酸)，可商购自ChemBridge Corporation，San Diego，CA，和TimTec，Inc.Newark，DE。

根据本发明的一个方面，提供式(I)的化合物，

其中Ar，Ar₂，R²，R³，R⁴，m，p和s如下定义。

按照本发明另一方面，提供包含式(I)化合物或其药用盐、以及药用载体和/或辅剂的药物组合物。

按照本发明另一方面，提供制备治疗或预防与糖原合酶(glycogensynthase enzyme)的激活相关的疾病的药物的应用，包含治疗有效量的式(I)化合物。

参照下列说明书和权利要求，本发明的这些和其它特征、方面和优点将被更好地理解。

除非另外指出，阐明如下定义用于举例说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

在本申请中，使用术语“低级”表示由1到7个、优选1到4个碳原子组成的基团。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。

单独的或者和其它基团联用的术语“烷基”是指支链或直链一价饱和脂族烃基，该烃基含有1到20个碳原子，优选1到16个碳原子，更优选1到10个碳原子。

烷基可以任选地被下列基团取代：卤素，羟基，低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，NH₂，N(H，低级烷基)和/或N(低级烷基)₂。优选未取代的烷基。

术语“低级烷基”，单独或与其它基团联用，是指1到7个碳原子的、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基团。低级烷基可以任选地具有如上关于术语“烷基”所述的取代模式。优选未取代的低级烷基。

术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级-烷基。低级-烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。烷氧基和低级烷氧基可以任选地具有如上关于术语“烷基”所述的取代模式。优选未取代的烷氧基和低级-烷氧基。

术语″氨基酸″是指天然氨基酸，它们的对映体，和非天然氨基酸。天然氨基酸包括丙氨酸(Ala)，精氨酸(Arg)，天冬酰胺(Asn)，天冬氨酸(Asp)，半胱氨酸(Cys)，谷氨酰胺(Gln)，谷氨酸(Glu)，甘氨酸(Gly)，组氨酸(His)，异亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，赖氨酸(Lys)，甲硫氨酸(Met)，苯丙氨酸(Phe)，脯氨酸(Pro)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，色氨酸(Trp)，酪氨酸(Tyr)和缬氨酸(Val)。非天然氨基酸包括但不限于氮杂环丁烷羧酸，2-氨基己二酸，3-氨基己二酸，β-丙氨酸，2-氨基丁酸，4-氨基丁酸，6-氨基己酸，2-氨基庚酸，2-氨基异丁酸，3-氨基异丁酸，2-氨基庚二酸，2，4-二氨基异丁酸，2，2′-二氨基庚二酸，2，3-二氨基丙二酸，N-乙基甘氨酸，N-乙基天冬酰胺，羟基赖氨酸，别羟基赖氨酸，3-羟基脯氨酸，4-羟基脯氨酸，别-异亮氨酸，N-甲基甘氨酸，N-甲基异亮氨酸，N-甲基缬氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸和六氢吡啶羧酸。

术语“芳基”是指芳族碳环或杂环或环系，优选含有5-6个碳原子。芳基的实例包括苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，噻唑基和噁唑基，其可以任选地被以下基团单-或多-取代：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，CF₃，羟基，NO₂，NH₂，N(H，低级-烷基)和/或N(低级-烷基)₂。优选的取代基是低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，和/或NO₂。

术语“碳环”是指5至10元、优选5或6元取代或未取代的单环或二环芳香烃环系。优选的基团包括苯基，萘基，甲苯基，二甲苯基等，特别优选苯基或萘基。

术语“杂环”是指可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的5-或6-元环，如四氢吡啶，二氢呋喃，二氢吡喃，呋喃基，吡咯基，吡啶基，1，2-、1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，噁唑基，噁二唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基或咪唑基。杂环可以任选地被芳基取代或者具有如上关于术语“芳基”所述的取代模式。

术语“药用盐”包括式(I)化合物和对活生物体而言非毒性的无机或有机酸的盐，所述的无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸等。优选的与酸形成的盐为甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。

该术语还包含具有有机或无机阳离子的羧酸盐，如碱金属和碱土金属阳离子(例如锂，钠，钾，镁，钡和钙)；铵；或有机阳离子，例如二苄铵，苄铵，2-羟乙铵，双(2-羟基-乙基)铵，苯乙基苄铵等。上述术语包含的其它阳离子包括普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺的质子化形式，和碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸的质子化形式。

术语“离去基”是指在反应中被去除或替换的基团。离去基的实例有卤素，甲磺酸(mesylate)和甲苯磺酸(tosylate)。

具体地，本发明涉及式(I)的化合物

其中

Ar是芳族碳环或杂环；

Ar₂是取代的或未取代的选自下组的环状环：苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，呋喃-2-基，异喹啉-5-基，异噁唑-4-基，1-萘基，吡唑-1-基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基和苯基，并且当被取代时所述取代基选自下列各项组成的组：乙酰氨基，氨羰基，苄基，苄氧基，卤素，羟基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，苯氧基，苯基，低级烷氧基和三氟-甲氧基；

R²和R³独立地选自下列各项组成的组：低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；

R⁴是羟基或通过氨基酸的氮原子连接的氨基酸；

m是0，1，2，3或4；

p是0，1或2，并且

s是0，1或2，

或其药用盐，

条件是当Ar₂是苯基时，所述苯环被至少一个选自下列各项的取代基取代：乙酰氨基，氨羰基，苄氧基，羟基-低级烷基，低级-烷氧基-低级烷基，苯氧基，苯基，吡唑-1-基和三氟甲氧基，并且

当Ar₂是苯基时，不存在与所述Ar₂环的连接点相邻的两个低级烷基取代基。

式(I)的化合物代表本发明的一个优选实施方案并且式(I)的化合物的药用盐也单独地表示本发明的一个优选实施方案。

一些优选的式(I)的化合物是那些，其中Ar₂是取代的或未取代的选自下组的环状环：苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，呋喃-2-基，异喹啉-5-基，异噁唑-4-基，1-萘基，吡唑-1-基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，并且当被取代时所述取代基选自下列各项组成的组：乙酰氨基，氨羰基，苄基，苄氧基，卤素，羟基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，苯氧基，苯基，低级烷氧基和三氟-甲氧基。

更优选那些式(I)的化合物，其中Ar₂是吡啶-3-基。

在该组中，那些式(I)的化合物，其中Ar₂是被卤素取代的吡啶-3-基是特别优选的。

另一组优选的式(I)的化合物是那些，其中Ar₂是1-萘基。

另外优选的式(I)的化合物是那些，其中Ar₂是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。

还优选的是式(I)的化合物，其中Ar₂是噻吩-3-基。

另外，优选本发明的式(I)的化合物，其中Ar₂是被至少一个选自下列各项的取代基取代的苯基：乙酰氨基，氨羰基，苄氧基，羟基-低级烷基，低级-烷氧基-低级烷基，苯氧基，苯基，吡唑-1-基和三氟甲氧基。

特别优选那些式(I)的化合物，其中Ar₂是在间位上被乙酰氨基、氨羰基或羟甲基取代的苯基。

还特别优选式(I)的化合物，其中Ar₂是在邻位上被三氟甲氧基取代的苯基。

另一组特别优选的式(I)的化合物是那些，其中Ar₂是在邻位上被甲氧基甲基、苄氧基或苯氧基取代的苯基。

另外，优选按照本发明的那些式(I)的化合物，其中Ar选自苯基、噻唑基和吡啶基。

还优选式(I)的化合物，其中p是0。

还优选按照本发明的式(I)的化合物，其中R⁴是氢。

另外优选的式(I)的化合物是那些，其中s是0。

一组优选的式(I)的化合物是具有下式的那些，

其中Ar₂，R²和m如上文定义，及其药用盐。

另一组优选的式(I)的化合物是具有下式的那些，

其中Ar₂，R²和m如上文定义，及其药用盐。

还优选根据本发明的具有下式的式(I)的化合物，

其中Ar₂，R²和m如权利要求1中定义，及其药用盐。

另一组优选的式(I)的化合物是具有下式的那些，

其中Ar₂，R²和m如权利要求1中定义，及其药用盐。

其它优选的通式(I)的化合物是选自下组的那些：

3-(3′-乙酰氨基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；

3-(3′-氨基甲酰基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；

3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；

3-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；

3-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；

3-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；

3-(4-呋喃-2-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；

3-(3′-羟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(4-异喹啉-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；

3-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(3′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；

3-(2′-苯氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(3′-吡唑-1-基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(4-吡啶-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；

3-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；

3-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

2-(3′-乙酰氨基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(2′-苄氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-[4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸；

2-([1，1′，3′，1″]三联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(3′-氨基甲酰基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸；

2-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸；

2-(3′-羟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(4-异喹啉-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(3′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(2′-苯氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

6-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸：

6-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；

6-(4-噻吩-2-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；

[3-(3′-乙酰氨基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；

[3-(3′-羟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；

[3-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；

{3-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸；

[3-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；

及其药用盐。

具有一个或多个不对称碳原子的式(I)的化合物可以以旋光对映体的形式或作为外消旋物存在。本发明包括所有这些形式。

应当理解，本发明通式1的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内反转化为母体化合物的衍生物。

本发明另外涉及用于制备根据式(I)的化合物的方法，该方法包括：

a)式(II)的化合物，

其中Ar₂，R¹，R²，m和n如上文定义，

在碱的存在下与式(III)的化合物反应，

其中Ar，R³，p和s如上文定义，LG表示离去基如氯、溴或碘，并且R¹表示保护基，

和随后裂解所述保护基以获得式(I)的化合物，

其中R⁴表示羟基，并且Ar，Ar₂，R²，R³，m，n，p和s如上文定义，和

任选地将该化合物在EDC和DMAP的存在下与氨基酸酯反应和随后裂解所述酯基团，以获得式I的化合物，其中R⁴是通过氨基酸的氮原子连接的氨基酸，或

备选地，

b)式(IV)的化合物，

                   Ar₂-Y    (IV)

其中Ar₂如上文定义并且Y表示B(OH)₂，

在催化量的钯(0)络合物的存在下，与式(V)的化合物反应

其中Ar，R²，R³，m，p和s如上文定义，X表示离去基如溴、碘或三氟甲磺酸酯，并且R¹表示保护基，

和随后裂解所述保护基以获得式(I)的化合物，

其中R⁴表示羟基，并且Ar，R²，R³，m，n，p和s如上文定义，和

任选地将该化合物在EDC和DMAP的存在下与氨基酸酯反应和随后裂解所述酯基团，以获得式I的化合物，其中R⁴是通过氨基酸的氮原子连接的氨基酸。

如上所述，本发明的式1化合物可以用作药物，用于治疗和/或预防通过糖原合酶的激活介导的疾病。优选地，本发明的化合物可以用于治疗2型糖尿病或葡萄糖耐量减低。

本发明因此还涉及药物组合物，该药物组合物包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。

式I的化合物和/或它们的药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选口服给药。

药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和/或它们的药用盐任选和其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。

合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制备溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。

可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、风味改善剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。

根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式1化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1到1000mg，特别是约1到100mg。根据疾病的严重性和精确的药物动力学曲线，可以将化合物以1个或几个日剂量单位，例如以1到4剂量单位给药。

药物制剂通常包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。

如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不是以任何方式限制本发明的范围。

通用方法

式I化合物可以通过以下提供的方法，或者通过在实施例中提供的方法或者通过类似方法制备。对于单个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员所公知的。原料可商购或者可以通过类似于以下或实施例中提供的方法的方法或通过本领域已知的方法制备。

本发明的化合物可以通过任何常规方式制备。合成这些化合物的适当方法在实施例中提供。通常，式I的化合物可以按照下述合成路线之一制备：亲核置换或Suzuki偶联。这些反应的原料来源随后描述。

亲核置换

如反应路线1所示，本发明的化合物可以如下制备：通过用式4的羟基联芳基亲核置换式5化合物的离去基LG以形成式6的化合物，其中R¹表示通常用于保护羧酸的保护基。然后裂解保护基以提供本发明式1的化合物。

许多保护基R¹是有机合成领域普通技术人员所公知的。例如，一些适当的保护基在“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2^nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中列举。优选的保护基是与用于制备本发明化合物的反应条件相适合的那些。这些保护基的实例有低级烷基直链或支链酯类(例如，甲基(R¹＝CH₃)，乙基(R¹＝CH₂CH₃)或叔丁基(R¹＝C(CH₃)₃)酯)，或苄基酯(R¹＝CH₂C₆H₅)。

                      反应路线1

化合物5中离去基LG的亲核置换可以通过任何常规方式进行。例如，如果LG表示离去基氯，溴或碘，反应可以便利地通过在碱如碱金属氢化物(例如氢化钠)的存在下在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中或在碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)的存在下在惰性溶剂(例如极性对质子惰性的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或酮如丙酮或甲基乙基酮)中、在约室温至约100℃的温度下用化合物4处理化合物5来进行。

通过将羧酸保护基去保护来进行化合物6向化合物1的转化，其中R¹表示常规用于羧酸保护的保护基，使用的反应条件是有机合成领域所公知的，其中许多在“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2^nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中概述。例如，如果R¹是甲基或乙基，反应可以便利地通过在适当溶剂(如四氢呋喃，甲醇和水的混合物)中用一当量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化锂，优选氢氧化锂)处理该化合物来进行。反应可以在约0℃至约室温的温度下、优选在约室温下进行。作为另一实例，如果R¹是可以在酸性条件下裂解的基团，如叔丁基，所述酯可以用强无机酸(例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸)或强有机酸(例如卤代烷羧酸如三氟乙酸等)处理。反应便利地在惰性有机溶剂(如二氯甲烷)的存在下和在约0℃至约室温的温度下、优选在约室温下进行。作为最后的(但非限制性的)实例，如果R¹是可以通过催化氢化裂解的基团，并且另外如果分子的其余部分对于这些条件稳定，那么反应可以通过在贵金属催化剂(如披钯碳)的存在下、在惰性溶剂(例如醇如乙醇)的存在下、在约室温下和在大气压下氢化来进行。

Suzuki偶联

如反应路线2所示，本发明的化合物可以通过下述反应次序来制备：起始于用式7的化合物亲核置换式5化合物的离去基LG，其中X表示在贵金属催化的偶联反应如Suzuki反应或Stille反应中可以用作离去基的基团，以形成式9的化合物，其中R¹表示通常用于羧酸保护的保护基。式9的化合物然后可以与式10的有机金属试剂(例如硼酸或有机锡试剂)在贵金属催化下反应以获得式11的联芳基化合物。保护基然后裂解以获得式1的本发明化合物。

                          反应路线2

许多保护基R¹是有机合成领域普通技术人员所公知的。例如，一些适当的保护基在“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2^nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中列举。优选的保护基是与用于制备本发明化合物的反应条件相适合的那些。这些保护基的实例有低级烷基直链或支链酯类(例如，甲基(R¹＝CH₃)，乙基(R¹＝CH₂CH₃)或叔丁基(R¹＝C(CH₃)₃)酯)，或苄基酯(R¹＝CH₂C₆H₅)。

化合物5中离去基LG的亲核置换可以通过任何常规方式进行。例如，如果LG表示离去基氯，溴或碘，反应可以便利地通过在碱如碱金属氢化物(例如氢化钠)的存在下在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中或在碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)的存在下在惰性溶剂(例如极性对质子惰性的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或酮如丙酮或甲基乙基酮)中、在约室温至约100℃的温度下用化合物7处理化合物5来进行。

式9的化合物(其中X表示离去基如碘，溴或三氟甲磺酸酯)与式10的化合物(其中Y表示硼酸，硼酸酯，三甲基锡或三正丁基锡)生成式11化合物的反应可以使用本领域普通技术人员公知的Suzuki或Stille偶联反应来进行。例如，反应可以便利地通过将式9的化合物(其中X表示碘)与式10的化合物(其中Y表示B(OH)₂)在常规惰性溶剂如极性质子惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)或醚(例如二噁烷)或水中、在催化量的钯(0)络合物(例如四(三苯膦)钯(0))或可以原位还原生成钯(0)的化合物(例如乙酸钯(II)或氯化双(三苯膦)-钯(II))的存在下、在任选另外的催化量的膦配体(例如三邻甲苯基膦或三叔丁基膦)的存在下、或备选地在预制成的钯(0)和膦配体的络合物(如双(三-环己基膦)钯)的存在下、并且还在无机碱(例如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐(例如磷酸钾或碳酸钠))的存在下、在约室温至约100℃的温度下、并且优选在约室温至约50℃下反应来进行。还可以使用碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾作为该反应中的碱，但是本领域技术人员清楚的是，这可能导致其它副反应如分子中任何易水解部分(例如，羧酸酯)的水解，并且该效果可能是实验者希望看到或不希望看到的。因此，碱的选择取决于是否希望避免水解反应。如果是，那么应当选择碱金属氢氧化物作为碱并且应当选择以上列出的其它碱之一。

通过将羧酸保护基去保护来进行化合物11向化合物1的转化，其中R¹表示常规用于羧酸保护的保护基，使用的反应条件是有机合成领域所公知的，其中许多在“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2^nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中概述。例如，如果R¹是甲基或乙基，反应可以便利地通过在适当溶剂(如四氢呋喃，甲醇和水的混合物)中用一当量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化锂，优选氢氧化锂)处理该化合物来进行。反应可以在约0℃至约室温的温度下、优选在约室温下进行。作为另一实例，如果R¹是可以在酸性条件下裂解的基团，如叔丁基，所述酯可以用强无机酸(例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸)或强有机酸(例如卤代烷羧酸如三氟乙酸等)处理。反应便利地在惰性有机溶剂(如二氯甲烷)的存在下和在约0℃至约室温的温度下、优选在约室温下进行。作为最后的(但非限制性的)实例，如果R¹是可以通过催化氢化裂解的基团，并且另外如果分子的其余部分对于这些条件稳定，那么反应可以通过在贵金属催化剂(如披钯碳)的存在下、在惰性溶剂(例如醇如乙醇)的存在下、在约室温下和在大气压下氢化来进行。

取决于反应条件和所用底物，有时可以直接由式9化合物与式10的硼酸的Suzuki反应制备式1的羧酸，而没有分开的水解步骤，其中X表示离去基如碘、溴或三氟甲磺酸酯，Y表示B(OH)₂。例如，在钯(0)与三烷基膦(如二(三环己基膦)钯)的络合物的存在下、在碳酸钾的存在下，在水性溶剂如水和二噁烷的混合物中，在升高的温度下、如在约170℃下，其中X表示碘的式9化合物可以用式10的硼酸处理，其中Y表示B(OH)₂。反应在密封管中进行并且加热便利地使用微波照射进行。备选地，可以利用文献中已知的反应条件。这些条件的实例可以见W.Jiang等J.Med.Chem.2003，46，441-444的文章的补充材料和还可见S.C.Tucker等Tetrahedron 2001，57，2545-2554。

原材料：式4的化合物

式4的许多化合物是已知化合物并且可以按照文献方法合成。一些实例包括在下表中。

名称	参考文献
		2-(3-氨基-4-羟基-苯基)-噻吩	M.A.Al′perovich等，Zhurnal ObshcheiKhimii 1964，34，645-50 CAN 60：83351
4-(2-溴-噻吩-3-基)-苯酚	A.Cravino等，J.Phys.Chem.B 2002，106，70-76
		2-氯-5-(4-氯-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-4-氟-苯酚	H.Ohyama等，US 4752326
4-氯-2-(3-乙基-5-甲基-1(2)H-吡唑-4-基)-苯酚	K.Takagi等，Chem.Pharm.Bull.1975，23，2427-31

名称	参考文献
		4-(5-氯-3-甲基-吡唑-1-基)-苯酚	A.Michaelis等，Chem.Ber.1900，33，2595-2607
2-(4-氯-吡啶-3-基)-苯酚	W.S.Yue等，Org.Lett.2002，4，2201-2204.
		4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯酚	S.Gronowitz等，Acta Pharm.Suec.1974，11，211-224
4-(5-氯-噻吩-3-基)-苯酚	S.Gronowitz等，Acta Pharm.Suec.1974，11，211-224
		2-(3，5-二乙基-异噁唑-4-基)-苯酚	R.Royer等，Bull.Soc.Chim.France1963，1746-1752
3，5-二甲氧基-2-(2-甲基-萘-1-基)-苯酚	G.Bringmann等，J.Org.Chem.2002，67，5595-5610.
		3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯酚	D.J.Alsop.US 3929828
5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-苯酚	F.Langer等，Monatsh.Chem.1957，88，298-306
		2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-甲基-苯酚	E.Bonfand等，Synlett.2000，475-478.
3，5-二甲基-2-(2-甲基-萘-1-基)-苯酚	G.Bringmann等，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，3025-3032
		4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯酚	L.Claisen等，Liebigs Ann.Chem.1894，278，295
2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯酚	G.Fukata等，Heterocycles 1982，19，1487-1495
		2-(3-乙基-异噁唑-4-基)-苯酚	R.Royer等，Bull.Soc.Chim.France1963，1746-1752

名称	参考文献
		2-(5-乙基-异噁唑-4-基)-苯酚	R.Royer等，Bull.Soc.Chim.France1963，1746-1752
2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯酚	M.Hubert-Habart等，Bull.Soc.Chim.France 1966，1587-1598.
		2-(5-乙基-3-甲基-异噁唑-4-基)-苯酚	M.Hubert-Habart等，Bull.Soc.Chim.France 1966，1587-1598.
2-(3-乙基-5-甲基-异噁唑-4-基)-苯酚	R.Royer等，Bull.Soc.Chim.France1963，1746-1752
		2-(3-乙基-5-苯基-异噁唑-4-基)-苯酚	R.Royer等，Bull.Soc.Chim.France1963，1746-1752
4-(5-乙基-噻吩-2-基)-苯酚	N.L.Campbell等，J.Mater.Chem.2002，12，2706-2721
		4-(5-氟-噻吩-2-基)-苯酚	S.Gronowitz等，Acta Pharm.Suec.1974，11，211-224
3-氟-5-(噻吩-2-基)-苯酚	R.Friesen等，Canadian PatentApplication CA 2169231
		2-呋喃-2-基-4-羟基-苄腈	Y.Yamamoto等，Synthesis 1996，949-953
4-呋喃-2-基-苯酚	F.D.King等，Synthesis 1976，40-42
		1-(2′-羟基-4′，6′-二甲基苯基)-2-甲基萘	G.Bringmann等，Chem.Europ.J.1999，5，3029-3038
4-羟基-2-(2-呋喃基)-苄腈	Y.Yamamoto等，Synthesis 1996，949-953
		4′-羟基-4，5-亚甲二氧基-2-联苯基甲醇，	T.Ikeda等，J.Chem.Soc.1956，4749-4761
3-(4-羟基-2-硝基苯基)吡啶	H.Shigyo等，Chem.Pharm.Bull.1993，41，1573-1582

名称	参考文献
		2-(4′-羟基苯基)苄基醇	C.-G.Huang等，J.Org.Chem.1991，56，4846-4853.
4-对羟基苯基-3，5-二甲基吡唑	C.Foces-Foces等，J.Chem.Crystallogr.1996，26，127-132
		4-(4-羟基苯基)吡唑	J.Elguero等，Synthesis 1997，563-566.
4-羟基-2-(2-噻吩基)-苄腈	Y.Yamamoto等，Synthesis 1996，949-953
		5-(3-碘-噻吩-2-基)-2-甲氧基-苯酚	B.L.Flynn等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2341-2344
2′-甲氧基甲基-联苯基-4-醇	Y.Shi等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995，1217-1218
		4-(3′，4′-亚甲二氧基苯基)苯酚	L.Balazs等，Tetrahedron Lett.2000，41，7583-7587
4-(3′，4′-亚甲二氧基苯基)3-三氟甲基-苯酚	T.Hiyama等，Synlett 1990，53-4
		3-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯酚	M.A.Tobias，J.Org.Chem.1970，35，267-269
3-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯酚	M.A.Tobias，J.Org.Chem.1970，35，267-269
		2-甲基-5-(对羟基苯基)呋喃	A.F.Oleinik等，Khim.-Farm.Zh.1984，18，697-699 CAN 101：230269
3-甲基-2-(萘-1-基)-苯酚	E.Bonfand等，Synlett.2000，475-478.
		4-(4-甲基-6-丙基-吡啶-3-基)-苯酚	J.M.Gourley等，J.Chem.Soc.D 1969，709-710
2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯酚	G.Fukata等，Heterocycles 1982，19，1487-1495

名称	参考文献
		3-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯酚	Geigy法国专利申请FR 1320597，1963；Chem.Abstr.CAN 60：17449
4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯酚	J.C.Antilla等，J.Org.Chem.2004，69，5578-5587
		2-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯酚	R.A.Abramovitch等，J.Am.Chem.Soc.1974，96，5265-5267
2-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯酚	R.A.Abramovitch等，J.Am.Chem.Soc.1974，96，5265-5267
		2-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯酚	R.A.Abramovitch等，J.Am.Chem.Soc.1974，96，5265-5267
4-甲基-2-(3-吡啶基)苯酚	G.Petrillo等，Tetrahedron 1990，46，7977-7990
		4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯酚	N.L.Campbell等，J.Mater.Chem.2002，12，2706-2721
4-(萘-1-基)-苯酚	J.Jacques等Bull.Soc.Chim.France1966，128-144.
		3-(萘-1-基)-苯酚	D.Nasipuri等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1 1973，1451-1456
2-(萘-1-基)-苯酚	M.Orchin，J.Am.Chem.Soc.1948，70，495-497
		2-(5-苯基-异噁唑-4-基)-苯酚	M.Martynoff，Bull.Soc.Chim.France1952，1056-1060
4-(5-丙基-噻吩-2-基)-苯酚	N.L.Campbell等，J.Mater.Chem.2002，12，2706-2721
		2-吡唑-1-基-苯酚	G.Fukata等，Heterocycles 1982，19，1487-1495

名称	参考文献
		4-吡唑-1-基-苯酚	H.Jones等J.Med.Chem.1978，21，1100-1104
2-吡啶-3-基-苯酚	R.A.Abramovitch等，J.Am.Chem.Soc.1974，96，5265-5267
		4-吡啶-3-基-苯酚	R.A.Johnson等，J.Med.Chem.1986，29，1461-1468.
3-(吡啶-3-基)-苯酚	V.Prelog等，Helv.Chim.Acta 1947，30，675-89
		4-噻吩-2-基-苯酚	L.J.Baldwin等，J.Heterocycl.Chem.1985，22，1667-1669
4-噻吩-3-基-苯酚	L.J.Baldwin等，J.Heterocycl.Chem.1985，22，1667-1669
		3-噻吩-3-基-苯酚	L.J.Baldwin等，J.Heterocycl.Chem.1985，22，1667-1669
3-(噻吩-2-基)-苯酚	V.Prelog等，Helv.Chim.Acta 1947，30，675-89

另外，一些式4化合物是可商购的，包括下列各项：

名称	供应商
		4′-羟基-联苯基-3-羧酸酰胺	Ambinter SARL，巴黎，法国
4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯酚	Specs and Biospecs，Rijswijk，荷兰
		2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯酚	ChemDiv，Inc.San Diego，CA
4-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯酚	ChemDiv，Inc.San Diego，CA
		1-苯基-1H-5-(5′-氯-2′-羟基-4′-甲基苯基)吡唑	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI

名称	供应商
		2-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-苯酚	ChemDiv，Inc.San Diego，CA

文献中未知的式4的化合物可以使用本身已知的反应制备。例如，它们可以便利地按照反应路线3制备。

                       反应路线3

式15的化合物生成式4化合物的反应可以通过有机合成领域公知的几种不同的方法来进行。这些方法中的一些在“Protective Groups in OrganicSynthesis”(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2^nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991)中概述。本领域技术人员清楚，如果式4化合物中的任何取代基对于用于将式15的化合物转化为式4化合物的条件是稳定的，特别是如果式4化合物不具有任何低级-烷氧基取代基，合成式4化合物的该方法是最适合的。

例如，在惰性溶剂如卤代烃(例如氯仿)中，在约室温和溶剂沸点之间的温度下、便利地在约60℃下，式15化合物可以用三甲代甲硅烷基碘处理。可以将三甲代甲硅烷基碘作为试剂加入，或者它可以由三甲基甲硅烷基氯和无机碘化物如碘化钾原位制备。

作为另一个实例，式15的化合物可以在惰性溶剂如卤代烃(例如二氯甲烷)中在低温(如-78℃)下用三溴化硼处理以获得式4的化合物。使用该方法将式15化合物转化为式4的化合物的实例可以见L.I.Kruse等J.Med.Chem.1987，30，486-494，见D.J.Cram等J.Am.Chem.Soc.1985，107，3645-3657，见A.Kende等J.Am.Chem.Soc.1988，110，2210-2218，和见A.G.Myers等J.Am.Chem.Soc.1997，119，6072-6094。

作为另一个实例，式15的化合物可以用低级-烷基硫醇盐(例如，乙硫醇钠)在N，N-二甲基甲酰胺中、在约100℃和约153℃之间的温度下处理，获得式4的化合物。对于该反应适当的条件可以见G.I.Feutrill等Tetrahedron Lett.1970，11，1327和还见J.A.Dodge等J.Org.Chem.1995，60，739-741。

作为还有另一个实施例，式15的化合物可以用吡啶盐酸盐在升高的温度(例如约160℃和约220℃之间)下处理，获得式4的化合物。使用该方法将式15化合物转化为式4的化合物的实例可以见L.J.Baldwin等J.Heterocycl.Chem.1985，22，1667-1669，见S.Gauthier等Tetrahedron 2000，56，703-709，in J.Gilbert等J.Med.Chem.1983，26，693-699，见M.Konno等Synlett 1997，1472-1474，和见P.C.Astles等J.Med.Chem.1998，41，2732-2744。

一些式15的化合物可商购，并且这些中的一些在下表中显示。其它式15的化合物是文献中已知的，或者可以通过本领域公知的方法制备。具体地，式15的化合物可以使用类似于以下关于合成式4化合物所述的那些的Stille或Suzuki反应(见反应路线4)制备，除了使用茴香醚替代式7的酚式化合物以外。

名称	供应商
		3-(3-溴-4-甲氧基苯基)吡啶	Synchem Inc.，Des Plaines，IL
3-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)噻吩	Rieke Metals，Inc.，Lincoln，NE
		3-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩	Rieke Metals，Inc.，Lincoln，NE
3-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩	Rieke Metals，Inc.，Lincoln，NE
		3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基噻吩	Rieke Metals，Inc.，Lincoln，NE
3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基噻吩	Rieke Metals，Inc.，Lincoln，NE
		3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)噻吩	Rieke Metals，Inc.，Lincoln，NE
3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)噻吩	Rieke Metals，Inc.，Lincoln，NE
		3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)噻吩	Rieke Metals，Inc.，Lincoln，NE
4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑	Maybridge plc，Tintagel，UK
		4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑	Peakdale Molecular，High Peak，

名称	供应商
			UK
3-(3-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩	Rieke Metals，Inc.，Lincoln，NE
		4-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑	Peakdale Molecular，High Peak，UK
4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑	Peakdale Molecular，High Peak，UK
		2-(4-甲氧基苯基)噻吩	Fluorochem Ltd.，Old Glossop，UK
3-(2-甲氧基苯基)噻吩	Rieke Metals，Inc.，Lincoln，NE
		3-(3-甲氧基苯基)噻吩	Rieke Metals，Inc.，Lincoln，NE
3-(4-甲氧基苯基)噻吩	Rieke Metals，Inc.，Lincoln，NE

合成式4化合物的备选方法在反应路线4中显示。

                           反应路线4

式7化合物(其中X表示离去基如碘，溴，氯或三氟甲磺酸酯)与式10的化合物(其中Y表示硼酸，硼酸酯，三甲基锡或三正丁基锡)生成式4化合物的反应可以使用本领域普通技术人员公知的Suzuki或Stille偶联反应来进行。例如，反应可以便利地通过将式7的化合物(其中X表示碘)与式10的化合物(其中Y表示B(OH)₂)在常规惰性溶剂如极性质子惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)或醚(例如二噁烷)或水中、在催化量的钯(0)络合物(例如四(三苯膦)钯(0))或可以原位还原生成钯(0)的化合物(例如乙酸钯(II)或氯化双(三苯膦)-钯(II))的存在下、在任选另外的催化量的膦配体(例如三邻甲苯基膦或三叔丁基膦)的存在下、并且还在无机碱(例如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐(例如磷酸钾或碳酸钠))的存在下、在约室温至约100℃的温度下并且优选在约室温至约50℃下反应来进行。作为另外的实例，反应可以按照H.Sakurai等J.Org.Chem.2002，67，2721的条件来进行，或者反应可以在固相上使用J.D.Revell和A.Ganesan Org.Lett.2002，4，3071的条件来进行。

如果Ar₂是吡唑-1-基，式4化合物可以按照反应路线5制备，其中Z是可以转化为羟基的基团。适当的Z基团的实例对于本领域技术人员是明白的，并且包括甲氧基、硝基和甲磺酰氧基。

                       反应路线5

式17的化合物用式18的二酮在惰性溶剂如醇(例如，乙醇)中、在回流温度下处理，以获得式19的吡唑，然后将Z基团转化为羟基以提供式4的化合物。如果Z是甲氧基，该反应便利地使用类似于以上关于反应路线3所述的那些的反应进行。如果Z是硝基，如果Z是硝基，转化在两步中发生：氢化为苯胺接着重氮化反应，获得苯酚。该转化的适当条件可以见A.Michaelis等Chem.Ber.1900，33，2595-2607。如果R是甲磺酰氧基，Z基团向羟基基团的转化是通过水解反应进行的，其中式19的化合物用水性碱处理，如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)，任选另外存在助溶剂，以确保反应混合物是在溶液中。适当的助溶剂的实例有乙醇和二噁烷。反应便利地在约50℃和约溶剂或溶剂混合物的回流温度之间进行。该反应的适当条件可以见H.Ohyama等，US 4752326。

原材料：式5的化合物

许多式5的化合物，其中R¹表示通常用于保护羧酸的保护基，是已知的化合物并且可以按照文献方法合成。一些实例包括在下表中。

名称	参考文献
		2-溴甲基-苯甲酸叔丁酯	T.Ziegler等，Tetrahedron Lett.2001，42，569-572
3-溴甲基-苯甲酸叔丁酯	W.Danho等，US 5,508,437
		2-溴甲基-苯甲酸甲酯	V.Dvornikovs等，J.Org.Chem.2002，67，2160-2167
3-溴甲基-苯甲酸甲酯	V.Dvornikovs等，J.Org.Chem.2002，67，2160-2167
		5-溴甲基-2-呋喃羧酸乙酯	S.Tsuboi等，Bull.Chem.Soc.Japan1987，60，1807-1812
5-溴甲基-2-呋喃羧酸甲酯	J.Wityak等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1995，5，2097-2100
		6-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯	D.I.C.Scopes等，J.Med.Chem.1992，35，490-501
2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯	E.A.Hallinan等，Bioorg.Med.Chem.2001，9，1-6
		5-溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯	M.L.Curtin等，J.Med.Chem.1998，41，74-95
3-氯甲基-苯甲酸苄酯	D.-W.Chen等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1 2001，2796-2803
		2-氯甲基-苯甲酸乙酯	F.Gadient等，Helv.Chim.Acta 1962，45，1860-1870
3-氯甲基-苯甲酸甲酯	T.Matsukawa等，Yakugaku Zasshi1950，70，535-537.Chem.Abs.45：36092(1951)
		5-氯甲基-2-呋喃羧酸正丁酯	J.G.M.Bremner等，US 2,450,108
5-氯甲基-2-呋喃羧酸乙酯	T.K.Chakraborty等，Tetrahedron Lett.2002，43，1317-1320
		6-氯甲基-吡啶-2-羧酸乙酯	R.Fornasier等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.2 1986，233-238

名称	参考文献
		5-氯甲基-噻吩-2-羧酸甲酯	V.Kozmik等，Collect.Czech.Chem.Commun.1992，57，1483-1486
3-碘甲基-苯甲酸甲酯	R.C.Fuson等，J.Am.Chem.Soc.1940，62，1180-1183
		5-碘甲基-2-呋喃羧酸烯丙酯	P.D.Greenspan等，J.Med.Chem.2001，44，4524-4534
5-甲磺酰氧基甲基-呋喃-2-羧酸乙酯	J.B.Summers，Jr.等，US 5,486,525

另外，一些式5的化合物可商购，包括下列各项：

名称	供应商
		6-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯	ChemPacific，Baltimore，MD
5-氯甲基-2-呋喃羧酸乙酯	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		5-氯甲基-2-呋喃羧酸甲酯	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-溴甲基-苯甲酸乙酯	Pfaltz & Bauer，Inc.，Waterbury，CT
		2-溴甲基-苯甲酸甲酯	ChemPacific，Baltimore，MD
3-溴甲基-苯甲酸甲酯	Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK

既不在文献中已知也不可商购的式5的化合物可以便利地通过有机合成领域众所周知的反应来制备，并且这些反应可以一般地如反应路线6中表示。

                       反应路线6

以下描述由反应路线6表示的反应的三个实例。如本领域普通技术人员清楚的，并非所有反应可以用于制备所有的式5化合物，但是适合用于制备特定式5化合物的反应对于合成有机化学家是显而易见的。

例如，式5的化合物(其中LG表示氯)可以由式12的化合物(其中B表示氢)通过亲电芳族取代反应，在路易斯酸催化剂(优选氯化锌)的存在下、在适当惰性溶剂(例如卤代烷烃(如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等))中、在约室温至溶剂沸点的温度下(优选在约35℃下)用甲醛和氯化氢处理其中B表示氢的式12的化合物来制备。明显地该反应局限于其中式12的化合物在所需连接位点易受亲电芳族取代的情形和另外其中式5的化合物对于无机酸和路易斯酸稳定的情形。满足这些标准的式5化合物的实例对于本领域普通技术人员是已知的。该反应的一个实例可以在O.Moldenhauer等Justus Liebigs Ann.Chem.1953，580，176中发现。

其中LG表示溴的式5的化合物可以通过用N-溴琥珀酰亚胺或3，3-二甲基-N，N′-二溴乙内酰脲在惰性溶剂(如卤代烷烃(例如四氯化碳)或乙腈)中、在任选额外的催化剂(如偶氮双(异丁腈)或过氧化苯甲酰)的存在下、在适当温度下(便利地在溶剂沸点下)、并且在任选的另外的光源的存在下处理其中B表示CH₃的式12的化合物；或者用溴在惰性溶剂(如水和芳香烃(例如苯)或卤代烷烃(例如氯仿)的混合物)中在白炽光的照射下处理其中B表示CH₃的式12的化合物来制备。

其中LG表示氯的式5的化合物可以通过用N-氯琥珀酰亚胺或磺酰氯在惰性溶剂如卤代烷(例如四氯化碳)或乙腈中、在任选额外的催化剂(如偶氮双(异丁腈)或过氧化苯甲酰)的存在下、在适当温度下(便利地在溶剂沸点下)、并且在任选的另外的光源的存在下处理其中B表示CH₃的式12的化合物；或者用氯在惰性溶剂(如水和芳香烃(例如苯)或卤代烷烃(例如氯仿或四氯化碳)的混合物)中在白炽光的照射下处理其中B表示CH₃的式12的化合物来制备。

其中LG表示溴的式5的化合物可以通过用三溴化磷或N-溴琥珀酰亚胺和三苯膦的混合物在惰性溶剂如卤代烷烃(例如二氯甲烷或四氯化碳)中、在约0℃至溶剂沸点的温度下(便利地在约0℃下)处理其中B表示CH₂OH的式12的化合物来制备。其中LG表示氯的式5的化合物可以通过用亚硫酰氯或N-氯琥珀酰亚胺和三苯膦的混合物在惰性溶剂如卤代烷烃(例如二氯甲烷或四氯化碳)中、在约0℃至溶剂沸点的温度下(便利地在约0℃下)处理其中B表示CH₂OH的式12的化合物来制备。其中LG表示OSO₂E(其中E表示低级烷基或芳基)的式5的化合物可以通过用磺酰氯ESO₂Cl(例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯)在碱如叔胺(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下、在惰性溶剂如卤代烃(例如二氯甲烷)中、在约0℃至室温的温度下(优选在约0℃下)处理其中B表示CH₂OH的式12的化合物来制备。其中LG表示碘的式5的化合物可以通过用碱金属碘化物(例如碘化钠)在惰性溶剂如酮(例如丙酮甲基乙基酮)中、在约50℃至约80℃的温度下(便利地大约在溶剂的沸点下)处理其中LG表示氯、溴或OSO₂E(其中E表示低级烷基或芳基)的式5的化合物来制备。

原材料：式7的化合物

许多其中X表示离去基如氯、碘、溴或三氟甲磺酸酯的式7的化合物是已知的化合物，并且可以按照文献方法合成。一些实例包括在下表中。

名称	参考文献
		3-溴-4-氯-苯酚	Liedholm，B.，Acta Chem.Scand SeriesB 1984，B38，877-894
4-溴-2-氯-苯酚	Jaeger，R.等，US 4,223,166
		6-溴-5-氯-吡啶-3-醇	Koch，V.等，Synthesis 1990，499-501
4-溴-2，6-二氯苯酚	Malm，J.等，WO 02/62780
		5-溴-2-羟基-苯-磺酰胺	Meyer，W.等，US 4,479,821

名称	参考文献
		4-溴-3-硝基-苯酚	Lavoie，E.J.等，US 6,486,167
3-溴-4-甲基-苯酚	Jacquesy，J.C.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1980，110-111
		5-溴-2-硝基-苯酚	Makosza，M.等，J.Org.Chem.1998，63，4199-4208
3-溴-苯酚	Matarasso-Tchiroukhine，E.，Ann.Chim.(Paris)1958，3，405-459 Chem.Abs.53：34694
		2-叔丁基-4-碘苯酚	Tashiro，M.等，J.Org.Chem.1977，42，835-838
3，5-二甲基-4-碘苯酚	Lu，Y.等，Synthesis 2001，1639-1644
		3-碘-苯酚	Noelting和Stricker，Chem.Ber.1887，20，3019
5-溴-2-羟基-噻唑-4-羧酸乙酯	Serra，G.等，Heterocycles 1995，41，2701-2712
		5-溴-3-羟基-噻吩-2-腈	Binder，D.等，Arch.Pharm.(Weinheim)1988，321，391-395
6-溴-吡啶-2-醇	Wibaut，J.P.等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1940，59，202-206
		6-溴-吡啶-3-醇	den Hertog，H.J.等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1950，69，1281-1288
2-氯-4，6-二甲基-嘧啶醇(pyrimidinol)	Hurst，D.T.，Heterocycles 1984，22，79-84
		2-氯-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-5-醇	Dohmori，R.等，Chem.Pharm.Bull.1970，18，1908-1914
2-氯-嘧啶-5-醇	Hurst，D.T.等，J.Chem.Soc.1965，7116-7119
		6-碘-吡啶-3-醇	Edgar，K.J.等，J.Org.Chem.1990，55，5287-5291

另外，许多式7的化合物可商购，包括如下各项：

名称	供应商
		4-溴-2-氯-苯酚	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
4-溴-2-氯-6-甲基-苯酚	Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK
		5-溴-2，3-二氟-苯酚	Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK
4-溴-3，5-二甲基-苯酚	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		5-溴-2-羟基-苯甲酰胺	SALOR，Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
5-溴-2-羟基-苄腈	Oakwood Products，West Columbia，SC
		5-溴-2-羟基-3-硝基-吡啶	Oakwood Products，West Columbia，SC
3-溴-5-羟基-吡啶	Specs and Biospecs，Rijswijk，Netherlands
		4-溴-苯酚	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-氯-3-氟-5-羟基-吡啶	Asymchem International，Inc.，Durham，NC
		5-氯-2-羟基-4，6-二甲基-烟酰腈	Maybridge plc，Tintagel，UK
2-氯-5-羟基-吡啶	Asymchem International，Inc.，Durham，NC
		2-羟基-5-溴-嘧啶	Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK
4-碘-2-甲基-苯酚	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		3-碘-苯酚	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
4-碘-苯酚	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI

既在文献中未知又不可商购的式7的化合物可以便利地通过有机合成领域公知的反应制备，如反应路线7所示。

                       反应路线7

式7的化合物可以由其中G和X表示相同的选自氯、溴和碘的取代基且Y表示甲基的式13化合物，使用有机合成公知的反应制备。这些方法中的一些在“Protective Groups in Organic Synthesis”(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2^nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991)中概述。例如，通过用三甲代甲硅烷基碘处理其中G和X表示相同的选自氯、溴和碘的取代基且Y表示甲基的式13化合物，可以形成式7的化合物。反应便利地在惰性溶剂如卤代烷烃(例如氯仿)或乙腈中、在约室温至溶剂沸点的温度下、优选在约50℃下进行。备选地，通过将其中G和X表示相同的选自氯、溴和碘的取代基且Y表示甲基的式13化合物与溴化氢在乙酸或水中在回流下加热，可以形成式7的化合物。作为第三备选方案，通过用三溴化硼在惰性溶剂如卤代烷烃(例如氯仿或二氯甲烷)中、在约0℃至约40℃的温度下(便利地大约在室温下)处理其中G和X表示相同的选自氯、溴和碘的取代基且Y表示甲基的式13化合物，可以形成式7的化合物。

通过在惰性溶剂如醚或卤代烃(例如氯仿)中、在约0℃至约35℃的温度下(优选在大约室温下)用磺酰氯处理其中G表示氢和Y表示氢的式13的化合物，可以制备其中X表示氯并且X的连接位点是与羟基对位的式7的化合物。通过在惰性溶剂如水或四氯化碳或乙酸中、在约0℃至约室温的温度下(优选在大约室温下)用溴处理其中G表示氢和Y表示氢的式13的化合物，可以制备其中X表示溴且X的连接位点是与羟基对位的式7的化合物。备选地，通过在惰性溶剂如卤代烃(例如二氯甲烷或氯仿)中、在约0℃至约室温的温度下(优选在大约室温下)用三溴化物盐(例如三溴化四丁基铵或三溴化苄基三甲基铵)处理其中G表示氢和Y表示氢的式13的化合物，可以制备其中X表示溴且X的连接位点是与羟基对位的式7的相同化合物。通过在惰性溶剂如水中、在无机碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)或碱金属碳酸盐(例如碳酸钠)的存在下、在约0℃至约室温的温度下(优选在大约室温下)用碘、或一氯化碘处理其中G表示氢且Y表示氢的式13的化合物，可以制备其中X表示碘且X的连接位点是与羟基对位的式7的化合物。通过在惰性溶剂如水和醇(甲醇)的混合物中、在接近0℃的温度下，用碘化钠和次氯酸钠处理其中G表示氢且Y表示氢的式13的化合物，可以制备其中X表示碘且X的连接位点是与羟基对位的式7的相同化合物。该最后的反应和几种备选方案在K.J.Edgar和S.N.Falling J.Org.Chem.1990，55，5287-5291中描述。

通过使用有机合成领域公知的Sandmeyer反应处理其中G表示NH₂且Y表示氢的式13的化合物，可以制备其中X表示氯、溴或碘的式7的化合物。该反应的细节可以在H.H.Hodgson Chem.Rev.1947，40，251-277和还有在D.C.Nonhebel，Copper-catalyzed Single-electron Oxidations andReductions，Special Publication-Chemical Society(London)1970，24，409-437 ISSN：0577-618X中发现。例如，通过在无机酸(例如盐酸或硫酸)的存在下、在水中、在约-10℃至约10℃的温度下(优选约0℃)用亚硝酸钠处理，可以将其中G表示NH₂且Y表示氢的式13的化合物转化为其中G表示N₂ ⁺且Y表示氢的式13的重氮中间体。不经分离，通过用氯化铜(I)处理该重氮中间体然后可以转化为其中X表示氯的式7化合物，通过用溴化铜(I)处理可以转化为其中X表示溴的式7化合物，通过用碘化钾处理可以转化为其中X表示碘的式7化合物。

原材料：式10的化合物

许多其中Y表示硼酸、硼酸酯、三甲基锡或三正丁基锡的式10的化合物是已知的化合物，并且可以按照文献方法合成。一些实例包括在下表中。

名称	参考文献
		4-溴-3，5-二甲基-噻吩-2-基-硼酸	M.Takeshita等，J.Org.Chem.1998，63，6643-6649
(4-溴-5-甲基-噻吩-2-基)-硼	S.L.Gilat等，Chem.Eur.J.1995，1，

名称	参考文献
		酸	275-284
2-氯-6-甲基-吡啶-3-基-硼酸	M.Nishida等，JP 2003160586
		2，5-二氯-噻吩-3-基-硼酸	A.Kuno等，PCT Int.Appl.WO 9604241
2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-吡啶	Cho，J.-Y.等，J.Am.Chem.Soc.2000，122，12868-12869
		2-(1-乙氧基乙基)-苯基-硼酸	Dale，W.J.等，J.Org.Chem.1962，27，2598-2603
5-(乙氧基甲基-吡啶-3-基)-硼酸	D.S.Hays等，PCT Int.Appl.WO2004058759
		7-乙基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-硼酸	T.E.Jacks等，Org.Proc.Res.Dev.2004，8，201-212
(5-乙基-呋喃-2-基)-硼酸	L.Carles等，J.Org.Chem.2002，67，4304-4308
		(5-乙基-呋喃-2-基)-三甲基-锡烷	Sasabe，M.等，Perkin 1 2000，3786-3790
(5-乙基-噻吩-2-基)-硼酸	M.F.Chan等，PCT Int.Appl.WO9631492
		4-氟-萘-1-基-硼酸	J.A.Lowe III等，J.Med.Chem.2004，47，1575-1586
(3-羟甲基-噻吩-2-基)-硼酸	Y.Han等，PCT Int.Appl.WO 9918099
		(4-羟甲基-噻吩-3-基)-硼酸	O.Axelsson等，Eur.Pat.Appl.EP604353
5-甲氧基甲基-吡啶-3-基-硼酸	S.Bourrain等，PCT Int.Appl.WO9745432
		(5-甲基-呋喃-2-基)-硼酸	D.Florentin等，J.Heterocycl.Chem.1976，13，1265-1272
4-甲基-萘-1-基-硼酸	J.A.Lowe III等，PCT Int.Appl.WO9910339
		2-甲基-萘-1-基-硼酸	A.N.Cammidge等，Tetrahedron 2004，60，4377-4386

名称	参考文献
		(3-甲基-噻吩-2-基)-硼酸	Y.Li等，Macromolecules 2002，35，6900-6905
2-甲基-噻吩-3-基-硼酸	A.Kuno等，PCT Int.Appl.WO 9604241
		4-正丙基-吡啶-3-基-硼酸	A.D.Borthwick等，PCT Int.Appl.WO2003053925
(5-丙基-噻吩-2-基)-硼酸	A.Seed等，Liquid Crystals 2003，30，1089-1107
		吡啶-3-基-硼酸	Fischer，F.C.等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1974，93，21-24

另外，许多其中Y表示硼酸、硼酸酯、三甲基锡或三正丁基锡的式10的化合物是可商购的，包括以下各项：

名称	供应商
		3-乙酰氨基苯硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
4-乙酰氨基苯基硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		4-乙酰氨基苯基硼酸	Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK
(2-氨羰基苯基)硼酸	Combi-Blocks Inc.，San Diego，CA
		(3-氨羰基苯基)硼酸	Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK
(4-氨羰基苯基)硼酸	Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK
		1-苄基-1H-吡唑-4-硼酸	Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT
4-苄氧基-3-氟苯硼酸	Lancaster Synthesis Ltd.，Morecambe，UK
		(2-苄氧基-4-氟苯基)硼酸	ABCR GmbH & CO.KG，

名称	供应商
			Karlsruhe，德国
(2-苄氧基苯基)硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		3-苄氧基苯基硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
联苯基-3-硼酸	Lancaster Synthesis Ltd.，Morecambe，UK
		5-溴吡啶-3-硼酸	Lancaster Synthesis Ltd.，Morecambe，UK
(3-溴-2-噻吩基)-硼酸	Rare Chemicals GmbH，Gettorf，德国
		4-溴-2-噻吩基硼酸	Acros Organics USA，MorrisPlains，NJ
5-溴噻吩-2-硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		2-氯-5-氟吡啶-3-硼酸	Asymchem Laboratories，Inc.，Durham，NC
2-氯吡啶-3-硼酸	Lancaster Synthesis Ltd.，Morecambe，UK
		2-氯吡啶-5-硼酸	Asymchem Laboratories，Inc.，Durham，NC
2-氯噻吩-3-硼酸	Asymchem Laboratories，Inc.，Durham，NC
		4-氯噻吩-2-硼酸	Digital Specialty Chemicals，Inc.，Dublin，NH
5-氯噻吩-2-硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		(2，6-二氯-3-吡啶基)-硼酸	Asymchem Laboratories，Inc.，Durham，NC
3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸	Acros Organics USA，MorrisPlains，NJ

名称	供应商
		3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑	Boron Molecular Pty Ltd，NoblePark，Australia
2-氟-6-甲基吡啶-3-硼酸	Asymchem Laboratories，Inc.，Durham，NC
		2-氟-6-甲基吡啶-5-硼酸	Asymchem Laboratories，Inc.，Durham，NC
4-氟亚萘基-1-硼酸	Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK
		2-氟吡啶-3-硼酸	Lancaster Synthesis Ltd.，Morecambe，UK
2-氟吡啶-5-硼酸	Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT
		呋喃-2-硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
呋喃-3-硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		5-羟甲基呋喃-2-硼酸	Asymchem Laboratories，Inc.，Durham，NC
3-(羟甲基)苯基硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		(2-羟甲基苯基)硼酸脱水物	Asymchem Laboratories，Inc.，Durham，NC
5-羟甲基噻吩-2-硼酸	Asymchem Laboratories，Inc.，Durham，NC
		1-异丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑	Boron Molecular Pty Ltd，NoblePark，Australia
5-异喹啉硼酸	Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT
		2-甲氧基甲基苯基硼酸	Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK
3-甲氧基甲基苯基硼酸	Digital Specialty Chemicals，Inc.，

名称	供应商
			Dublin，NH
2-甲氧基-吡啶-3-硼酸	Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK
		3，4-亚甲二氧基苯硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
4-甲基-呋喃-2-硼酸	Rare Chemicals GmbH，Gettorf，德国
		5-甲基呋喃-2-硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
(4-甲基-1-萘)硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		(4-甲基-3-吡啶基)-硼酸	Synchem LaborgemeinschaftOHG，Kassel，德国
(5-甲基-3-吡啶基)-硼酸	Chontech，Inc.，Waterford，CT
		8-甲基-5-喹啉硼酸	ACB Blocks Ltd.，Moscow，Russia
1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷)-1H-吡唑	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		4-甲基噻吩-2-硼酸	Acros Organics USA，MorrisPlains，NJ
4-甲基噻吩-3-硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		5-甲基噻吩-2-硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
1-萘硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		(2-苯氧基)苯基硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
5-苯基-2-噻吩基硼酸	Acros Organics USA，MorrisPlains，NJ
		吡啶-3-硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，

名称	供应商
			Milwaukee，WI
5-喹啉硼酸	Lancaster Synthesis Ltd.，Morecambe，UK
		4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
噻吩-2-硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		噻吩-3-硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
2-(三氟甲氧基)苯硼酸	Apin Chemicals Ltd.，Abingdon，UK
		3-(三氟甲氧基)苯硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
4-(三氟甲氧基)苯硼酸	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
		三甲基(苯基)锡	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI
3-(三-正丁基甲锡烷基)吡啶	Maybridge plc，Tintagel，UK
		三-正丁基(2-噻吩基)锡	Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI

在文献中未知并且也不可商购的其中Y表示硼酸、硼酸酯、三甲基锡或三-正丁基锡的式10的化合物可以通过有机合成领域技术人员所公知的方法合成。例如，该类型的化合物可以便利地按照反应路线8由其中X表示溴或碘的式14的化合物合成，通过在适当惰性溶剂如醚(如四氢呋喃或二乙基醚)中、在对反应适合的温度下(例如对于使用烷基锂的反应约-78℃，对于使用镁的反应约室温)用烷基锂(例如正丁基锂)或镁(形成Grignard试剂)处理，接着用硼酸三烷基酯或氯化三烷基锡处理，分别形成其中Y表示B(OH)₂或三烷基锡的式10的化合物。

                         反应路线8

另外地，该反应可以在贵金属催化剂下进行。按照该路线，式14的化合物便利地与六-烷基-二锡烷(如六甲基-二锡烷或六-正丁基-二-锡烷)或4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷或4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧杂戊硼烷基]在贵金属催化剂(优选钯催化剂如四(三苯膦)钯(0)或氯化钯(II)或乙酸钯(II))的存在下和在任选另外的催化量的膦配体(例如三-邻-甲苯基膦或三-叔丁基膦)的存在下反应。在与六-烷基-二锡烷反应的情形中，反应任选地在有机碱(例如叔胺(例如三乙胺))的存在下反应，而在与二氧杂戊硼烷反应的情形中，反应在无机碱(例如氟化锶或乙酸钾，优选乙酸钾)的存在下进行。反应便利地在适当的惰性溶剂如极性质子惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜或乙腈)或芳烃(例如甲苯)中、在约室温至约100℃的温度下(优选在约室温至约50℃的温度下)进行。作为另外的实例，可以遵循用于下列出版物中的具体反应条件：O.Baudoin等J.Org.Chem.Soc.2000，65，9268-927l；T.Ishiyama等Tetrahedron Lett.1997，38，3447-3450；M.D.Hylarides J.Organomet.Chem.1989，367，259-265；M.W.Read等Org.Lett.2000，2，3201-3204；T.Ishiyama等Tetrahedron 1997，57，9813-9816；A.Fuerster等Org.Lett.2002，4，541-544。

酰化氨基酸

如反应路线9中所示，其中R⁴表示羟基的式1的本发明化合物可以转化为其中R⁴表示氨基酸的式1的化合物，所述氨基酸通过其氮原子连接。该反应可以使用各种各样的有机合成领域公知的步骤进行，并且在肽合成领域中特别众所周知。该反应典型地以两步进行。首先，其中R⁴表示羟基的式1化合物与适当保护的氨基酸反应，获得其中R⁴表示保护的氨基酸的式1的中间体，并随后去除保护基以获得其中R⁴表示氨基酸的式1的化合物，所述氨基酸通过其氮原子连接。对于所述氨基酸的适当保护基的许多实例对于有机合成领域技术人员是已知的。例如，一些适当的保护基在“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2^nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中列举。优选的保护基是与用于制备本发明化合物的反应条件相适合的那些。这些保护基的实例有低级烷基直链或支链酯(例如，甲基，乙基，或叔丁酯)，或苄酯。

                         反应路线9

例如，第一个反应可以通过在偶联剂(其许多实例本身在肽化学中是公知的)的存在下、在提高反应速率的物质(如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并-三唑)的任选存在下用保护的氨基酸处理其中R⁴表示羟基的式1化合物；或通过将保护的氨基酸与其中R⁴表示羟基的式1化合物的反应性衍生物(如对应的酰基卤(例如，酰基氯)、酸酐、混合酸酐、活性酯等)反应来进行。该反应便利地如下进行：在碳二亚胺试剂如二异丙基碳二亚胺和1-羟基-7-氮杂苯并三唑的存在下、在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在约0℃和约室温之间的温度下、优选在约室温下，用其中R⁴表示羟基的式1化合物处理保护的氨基酸。

从其中R⁴表示保护的氨基酸(通过氨基酸的氮原子连接)的式1化合物去除保护基可以使用反应条件的几种选择之一来进行，反应条件的选择取决于保护基的性质，和式1化合物中存在的其它官能度。许多适当的反应条件在“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2nd Edition，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中概述。例如，如果保护基是甲基或乙基，该反应可以便利地如下进行：在适当溶剂如四氢呋喃、甲醇和水的混合物中，用一当量的碱金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂、优选氢氧化锂处理化合物。该反应可以在约0℃和约室温之间的温度下、优选在约室温下进行。作为另一个实例，如果保护基是可以在酸性条件下裂解的基团，如叔丁基，可以用强无机酸例如氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、或强有机酸例如卤代烷烃羧酸如三氟乙酸等处理所述酯。该反应便利地在惰性有机溶剂(如二氯甲烷)的存在下和在约0℃和约室温之间的温度下、优选在约室温下进行。作为最后(当非限制性)的实例，如果保护基是可以通过催化氢化裂解的基团，并且另外如果分子的其余部分对于该条件是稳定的，该反应可以通过在贵金属催化剂如披钯碳的存在下、在惰性溶剂(例如，醇如乙醇)的存在下，在约室温下和在大气压下氢化来进行。

                         实施例

下列实施例举例说明了用于合成本发明化合物和制剂的优选方法。

例举的化合物的纯度通过分析HPLC测定。当根据214nm下的UV吸光度判断，化合物的纯度不超过85％时，将化合物通过制备HPLC纯化。对于分析和制备HPLC的条件在下面给出。

分析HPLC

用Waters 600LC泵和supelco Discovery C18柱(5μm，50mm×4.6mm)进行分析HPLC。将流动A(水中的0.1％甲酸)和B(乙腈中的0.1％甲酸)用于5％B在5分钟后升至98％B的梯度，在2mL/min的流速下保持4分钟。光电-二极管阵列(PDA)检测是通过Waters 996光电二极管阵列检测器，范围210-400nm UV，并且ELS检测是使用Polymer LaboratoriesPL-ELS 1000(氮流动速率1.3L/min.喷雾器温度80℃，蒸发温度110℃)。质谱仪是以电喷雾电离模式工作的Micromass ZQ。

制备HPLC

用Waters质量定向(mass-directed)纯化系统纯化需要纯化的样品，使用Waters 600LC泵，Waters Xterra C18柱(5μm，19mm×50mm)和Micromass ZQ质谱仪，以正离子电喷雾电离模式工作。将流动相A(水中的0.1％甲酸)和B(乙腈中的0.1％甲酸)用于梯度；在7分钟内5％B至30％B，保持1分钟，流速为20mL/min。

中间体1：3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯

将新鲜研磨的碳酸钾(8.3g，60mmol)加入3-溴甲基-苯甲酸甲酯(12.83g，56mmol；可获自Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK)和4-碘苯酚(13.2g，60mmol；可获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)在丙酮(600mL)中的溶液。将反应混合物回流加热过夜，然后将它过滤并加入水。将获得的白色固体滤去并在真空炉中干燥过夜，获得3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(18.63g，90％)，为白色固体。

中间体2：2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯

步骤1：2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯

按照N.Kindon等(US 6,162,808)制备2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯：将2-甲基-噻唑-4-羧酸(可获自Maybridge plc，Tintagel，UK；9.8g，57.2mmol)，过氧化苯甲酰(40mg，0.165mmol)和NBS(10.6g，60.0mmol)在四氯化碳(250mL)中的混合物回流加热过周末。将反应混合物冷却至室温并减压蒸发。将粗物质在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发和通过快速硅胶色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(4.4g，31％)，为橙色油。¹HNMR(CDCl₃)：δ9.23(s，1H)，4.77(s，2H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(APCI+)：252(100)，250(90)。

步骤2：2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯

将研磨过的碳酸钾(3.4g，24.6mmol)加入2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(12.83g，56mmol；来自以上步骤1)和4-碘苯酚(5.5g，25mmol；可获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)在丙酮(440mL)中的溶液。将反应混合物回流加热15小时和然后将其过滤，将水加入滤液直至它变浑浊。将滤液放置在冰上，然后滤去获得的白色固体，用丙酮/己烷(2∶1)洗涤并干燥，获得2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(5.6g，65％)，为白色固体。¹HNMR(CDCl₃)：δ1.4(t，3H，J＝7Hz)，4.46(q，2H，J＝7Hz)，5.4(s，2H)，6.7(d，2H，J＝9Hz)，7.6(d，2H，J＝9Hz)，8.2(s，1H)。

中间体3：6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯

步骤1：6-溴甲基-吡啶-2-羧酸乙酯

将精细研磨的N-溴-琥珀酸亚胺(29.4g，165.2mmol)分几份加入6-甲基-吡啶-2-羧酸乙酯(24.7g，150.0mmol；可获自Aldrich ChemicalCompany，Inc.，Milwaukee，WI)在四氯化碳(500mL)中的溶液，和然后加入过氧化苯甲酰(100mg，0.4mmol)。将混合物在84℃下在氮气下加热约40小时。加入另外几份N-溴-琥珀酸亚胺(14.8g，83.2mmol)和然后过氧化苯甲酰(100mg，0.4mmol)，继续加热过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤，蒸发，并通过硅胶色谱法纯化，使用Biotage系统，用1∶1二氯甲烷/己烷和二氯甲烷洗脱，获得6-溴甲基-吡啶-2-羧酸乙酯(11.8g，32％)，为浅黄色油。MS(MH+)：244/246。由HPLC，估计纯度为85-90％并且将该物质在不进一步纯化下用于下一步骤。

步骤2：6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯

将6-溴甲基-吡啶-2-羧酸乙酯(11.72g，48mmol；来自以上步骤1)溶解在丙酮(250mL)中，加入4-碘苯酚(11.61g，52.8mmol；可获自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)，接着碳酸钾(7.55g，54.6mmol)。将混合物在65℃加热过夜，然后将其冷却并过滤。固体用小份丙酮洗涤并通过蒸发将滤液浓缩至约100mL。将溶液升温和然后用水(约70mL)稀释。获得的棕色溶液是浑浊的并且开始沉淀油状固体。将混合物用抹刀刮出并使得冷却至室温。将灰白色沉淀滤去，用几份丙酮/水(1∶1)洗涤，然后通过五氧化二磷真空干燥，获得6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯(13.72g，75％)，为灰白色晶体固体。MS(MH+)384.¹HNMR(CDCl₃)：δ1.47(t，3H，J＝7Hz)，4.52(q，2H，J＝7Hz)，5.33(s，2H)，6.78(d，2H，J＝9Hz)，7.58(d，2H，J＝9Hz)，7.74(d，1H，J＝7.8Hz)，7.91(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，8.09(d，1H，J＝7.8Hz)。

中间体4：[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯

步骤1：(3-溴甲基-苯基)-乙酸乙酯

将N-溴-琥珀酸亚胺(10.68g，60.0mmol)，间甲苯基-乙酸乙酯(10.0g，56.1mmol；可获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)和过氧化苯甲酰(40mg，0.17mmol)在四氯化碳(250mL)中的混合物在氮气下回流加热36小时。将反应混合物过滤，蒸发，并通过硅胶色谱法纯化，用己烷中的0-100％二氯甲烷洗脱，获得(3-溴甲基-苯基)-乙酸乙酯(4.79g，33％)。MS m/z 257.¹HNMR(DMSO-d₆)：δ7.2-7.35(m，4H)，4.50(s，2H)，4.18(q，2H)，3.62(s，2H)，1.28(t，3H)。

步骤2：[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯

将(3-溴甲基-苯基)-乙酸乙酯(4.37g，17.0mmol；来自以上步骤1)溶解在丙酮(100mL)中并加入4-碘苯酚(4.11g，18.7mmol；可获自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)，接着加入碳酸钾(2.66g，19.3mmol)。将混合物回流加热过夜，然后将其与来自使用相同条件但是规模为2mmol的上一轮的物质合并。将合并的物质冷却并过滤。将固体用丙酮洗涤并蒸发滤液，获得油(8g)。溶液通过色谱法纯化，使用具有S90柱体的Biotage系统，用在己烷中的0-50％二氯甲烷洗涤，获得[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(4.3g，57％)。¹HNMR(CDCl₃)：δ1.26(t，3H，J＝7Hz)，3.65(s，2H)，4.16(q，2H，J＝7Hz)，5.04(s，2H)，6.76(d，2H，J＝9Hz)，7.26-7.37(m，4H+溶剂)，7.57(d，2H，J＝9Hz)。

中间体5：6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯

步骤1：6-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯

将浓硫酸(5mL)在搅拌下小心加入6-甲基-吡啶-2-羧酸(可获自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI；7.00g，51mmol)在甲醇(约250mL)中的悬浮液。将混合物回流加热过夜(用氯化钙干燥管)和然后将溶液浓缩至几乎干燥。加入少量水，然后加入碳酸氢钠水溶液使得pH至8。将溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，然后萃取物用盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤，并蒸发，获得6-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(3.53g，46％)，为淡黄色油。质谱m/z 152。

步骤2：6-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯

将N-溴琥珀酸亚胺(4.9g，273mmol)分份加入6-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(3.90g，25.8mmol)在四氯化碳(100mL)中的搅拌的溶液中。加入过氧化二苯甲酰(20mg)，将混合物在油浴中在85℃下加热两天。TLC(用二氯甲烷洗脱)显示除了两个新点还存在未反应的原材料，因此加入另外量的N-溴琥珀酸亚胺(1.1.g，6.1mmol)和过氧化二苯甲酰(20mg)并将反应混合物回流加热24小时，然后过滤去除琥珀酸亚胺。蒸发滤液获得油，其在硅胶(Biotage 90)上色谱分离，用0-100％二氯甲烷/己烷洗脱，获得6-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(2.27g，38％)，为晶体固体。质谱m/z 230/232。

步骤3：6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯

将6-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(2.27g，9.9mmol；来自以上步骤2)溶解在丙酮(50mL)中，加入4-碘苯酚(2.37g，10.8mmol；可获自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)，接着加入精细研磨的碳酸钾(1.54g，11.2mmol)。将混合物在60℃下加热过夜，然后将其冷却和过滤。将固体用丙酮洗涤并浓缩滤液至干燥。加入乙酸乙酯(100mL)，将溶液用2M NaOH，用水和用盐水洗涤两次。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，获得粗产物。将其在升温下溶解在丙酮(约25mL)中，加入水(约20mL)。从溶液中出现油并将其结晶。将混合物加热以再溶解固体，将溶液用产物晶体接种，获得产物晶体。重复再结晶，获得6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(2.24g，62％)，为白色晶体固体。质谱m/z 370。

制备3-联芳氧基甲基-苯甲酸的通用方法1

制备贮液，其由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1；962mg，2.6mmol)，碳酸钾(1079mg，7.8mmol)，双(三环己基膦)钯(可获自StremChemicals，Inc.，Newburyport，MA；91mg，0.14mmol)，水(约5.8mL)，和二噁烷(约58mL)组成。将溶液超声处理并通过将氮气鼓泡通过它脱气。将一份该溶液(4.5mL)加入含有芳基-硼酸的多个管的每一个中。将混合物各自在170℃的微波炉中加热25分钟。将混合物平行地用硅胶柱过滤并用二噁烷(1mL)和二甲基乙酰胺(1mL)洗涤。将滤液放置在小瓶中并将2M氢氧化钾溶液(0.4mL)加入每个小瓶。将混合物在室温下搅拌过夜，然后将1M HCl(0.8mL)加入每个小瓶并使用Genevac系统蒸发溶剂。将甲醇水溶液(50％；约2mL)加入每个小瓶，然后将小瓶离心和去除溶剂。重复该过程并然后将样品在炉中干燥过夜。

制备2-联芳氧基甲基-噻唑-4-羧酸的通用方法2

制备第一贮液，其由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2；1.87g，4.8mmol)，双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；168mg，0.25mmol)，和二噁烷(约100mL)组成。制备第二贮液，由碳酸钾(1.99g，14.4mmol)和水(约10mL)组成。将溶液超声处理并通过将氮气鼓泡通过它们脱气。将4mL第一贮液和0.4mL第二贮液加入含有芳基-硼酸的多个管的每一个中。将混合物各自在170℃的微波炉中加热25分钟。将1M HCl(0.1mL)加入每个小瓶，然后将溶液通过硅胶柱(1g硅胶)，并用二甲基乙酰胺(2×1mL)洗涤。蒸发溶液至干燥并用甲醇水溶液(2×2mL)研制，获得产物。

制备6-联芳氧基甲基-吡啶-2-羧酸的通用方法3

制备第一贮液，其由6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯(中间体3；1.85g，4.8mmol)，双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；168mg，0.25mmol)，和二噁烷(约96mL)组成。制备第二贮液，由碳酸钾(1.99g，14.4mmol)和水(约9.6mL)组成。将溶液超声处理并通过将氮气鼓泡通过它们脱气。将4mL第一贮液和0.4mL第二贮液加入含有芳基-硼酸的多个管的每一个中。将混合物各自在170℃的微波炉中加热25分钟，然后过滤通过20微米聚乙烯滤器并用二甲基乙酰胺(2×1mL)洗涤。将粗产物通过制备HPLC纯化(关于条件参见上文)。将含有纯化产物的级分使用Genevac系统蒸发至干燥。

制备3-联芳氧基甲基-苯基乙酸的通用方法4

制备第一贮液，其由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中间体4；1.89g，4.8mmol)，双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；168mg，0.25mmol)，和二噁烷(约96mL)组成。将该溶液超声处理并通过将氮气鼓泡通过它脱气。制备第二贮液，其由碳酸钾(1.99g，14.4mmol)和水(约9.6mL)组成。将4mL第一贮液和0.4mL第二贮液加入含有芳基-硼酸的多个管的每一个中。将混合物各自在170℃的微波炉中加热25分钟。向各自反应混合物中加入1M KOH溶液(0.8mL，0.8mmol)并将溶液在60℃下加热过夜。将1M HCl(0.8mL，0.8mmol)加入各个溶液并将反应然后过滤通过硅胶(1g)并用二甲基乙酰胺洗涤。将溶液使用Genevac系统蒸发至干燥并进一步在50℃真空炉中干燥。

制备3-联芳氧基甲基-苯基乙酸的通用方法5

制备第一贮液，其由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中间体4；1.89g，4.8mmol)，双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；168mg，0.25mmol)，和二噁烷(约96mL)组成。将该溶液超声处理并通过将氮气鼓泡通过它脱气。制备第二贮液，其由碳酸钾(1.99g，14.4mmol)和水(约9.6mL)组成。将4mL第一贮液和0.4mL第二贮液加入含有芳基-硼酸的多个管的每一个中。将混合物各自在170℃的微波炉中加热25分钟。向各自反应混合物中加入2M KOH溶液(0.4mL，0.8mmol)并将溶液在65℃下加热过夜。将2M HCl(0.4mL，0.8mmol)加入各个溶液并将反应然后通过硅胶(3g)过滤。将溶液使用Genevac系统蒸发至干燥，将获得的固体用50％甲醇水溶液(2×2mL)研制，获得产物。

实施例1：3-(3′-乙酰氨基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸

使用通用方法1，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1)和3-乙酰氨基苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制备3-(3′-乙酰氨基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。

质谱MH⁺＝362.

实施例2：3-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸

使用通用方法1，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1)和3，4-亚甲二氧基苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制备3-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸。质谱MH⁺＝349.

实施例3：3-(3′-氨基甲酰基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸

制备第一贮液，其由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1；1.11g，3mmol)，双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；105mg，0.16mmol)，和二噁烷(约62mL)组成。制备第二贮液，由碳酸钾(1.245g，9mmol)和水(约6.2mL)组成。将溶液超声处理并通过将氮气鼓泡通过它们脱气。将4mL第一贮液和0.4mL第二贮液加入含有(3-氨羰基苯基)硼酸(可获自Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK；99mg，0.6mmol)的反应管中。将混合物在170℃的微波炉中加热25分钟和然后过滤通过硅胶柱(1g硅胶)，用二噁烷(1mL)和二甲基乙酰胺(1mL)洗涤。加入2M氢氧化钾溶液(0.4mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入1M HCl(0.8mL)，在Genevac中去除溶剂。加入甲醇水溶液(50％；约2mL)，然后将小瓶离心并去除溶剂。重复该过程，获得3-(3′-氨基甲酰基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。质谱MH⁺＝348.

实施例4：3-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸

制备第一贮液，其由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1；1.77g，4.8mmol)，双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；168mg，0.25mmol)，和二噁烷(约100mL)组成。制备第二贮液，由碳酸钾(1.99g，14.4mmol)和水(约10mL)组成。将溶液超声处理并通过将氮气鼓泡通过它们脱气。将4mL第一贮液和0.4mL第二贮液加入含有2-氯吡啶-3-硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE；94mg，0.6mmol)的反应管中。将混合物在170℃的微波炉中加热25分钟和然后过滤通过硅胶柱(1g硅胶)，用二噁烷(1mL)和二甲基乙酰胺(1mL)洗涤。加入2M氢氧化钾溶液(0.4mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入1M HCl(0.8mL)，在Genevac中去除溶剂。加入甲醇水溶液(50％；约2mL)，然后将小瓶离心并去除溶剂。重复该过程，然后将样品在炉中干燥过夜，获得3-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸。质谱MH⁺＝340.

实施例5：3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸

使用以上关于实施例4合成所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1)和2-氯吡啶-5-硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制备3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸。质谱MH⁺＝340.

实施例6：3-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸

使用通用方法1，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1)和3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制备3-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸。质谱MH⁺＝324.

实施例7：3-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸

使用以上关于实施例4合成所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1)和2-氟吡啶-3-硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制备3-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸。质谱MH⁺＝324.

实施例8：3-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸

使用以上关于实施例4合成所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1)和2-氟吡啶-5-硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制备3-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸。质谱MH⁺＝324.

实施例9：3-(4-呋喃-2-基-苯氧基甲基)-苯甲酸

将3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1；74mg，0.2mmol)在二噁烷/水(10∶1，4.4mL)中的溶液脱气20min，然后加入到含有碳酸钾(82mg，0.6mmol)和呋喃-2-硼酸(0.6mmol；可获自Aldrich ChemicalCompany，Inc.，Milwaukee，WI)的反应管中。将溶液脱气另外2分钟并然后加入双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；14mg，0.02mmol)。将混合物脱气30秒并然后在微波炉中170℃加热25分钟。将反应混合物过滤通过硅胶并用二噁烷(1mL)，二甲基乙酰胺(1mL)，和在二氯甲烷(1mL)中的20％甲醇洗涤。将滤液放置在小瓶中并加入2M氢氧化钾溶液(0.4mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入1M HCl直至形成固体(约2mL)。将小瓶离心和去除溶剂。将产物在炉中干燥过夜。质谱MH⁺＝295.

实施例10：3-(3′-羟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸

使用通用方法1，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1)和3-(羟甲基)苯基硼酸(可获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制备3-(3′-羟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。质谱MH⁺＝335.

实施例11：3-(4-异喹啉-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸

将4.5mL超声过的和脱气过的3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1；740mg，2mmol)，碳酸钾(830mg，6mmol)，双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；70mg，0.1mmol)，二噁烷(41mL)和水(4.1mL)的溶液加入含有5-异喹啉硼酸(可获自FrontierScientific，Inc.，Logan，UT；104mg，0.6mmol)的小瓶中。将溶液超声处理和脱气。将混合物在微波炉中170℃加热25分钟。将反应混合物过滤通过硅胶，用二噁烷(1mL)和二甲基乙酰胺(1mL)洗涤。加入2M氢氧化钾溶液(0.4mL)。将混合物室温搅拌过夜，然后加入1M HCl(0.8mL)。将溶剂在Genevac中去除，然后加入50％甲醇水溶液(2mL)。将小瓶离心并去除溶剂。重复该过程，然后将其在炉中干燥过夜，获得3-(4-异喹啉-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸。质谱MH⁺＝356.

实施例12：3-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸

将3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1；37mg，0.1mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液用氮气脱气并然后加入到含有2-甲氧基甲基苯基硼酸(可获自Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK)的反应瓶中。将溶液超声处理并脱气，加入氢氧化钠(4M，0.2mL)的溶液，接着加入双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；0.005mmol)。将混合物脱气并然后在微波炉中170℃加热25分钟。将反应混合物过滤通过硅胶并用二噁烷(1mL)，和二甲基乙酰胺(1mL)洗涤硅胶。加入1M HCl直至形成固体。将小瓶离心并去除溶剂。将粗产物用水洗涤并再次离心5分钟。将水倾析并将固体在真空炉中50℃干燥，获得3-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。质谱MH⁺＝349.

实施例13：3-(3′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸

使用以上关于制备实施例12所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1)和3-甲氧基甲基苯基硼酸(可获自Digital SpecialtyChemicals，Inc.，Dublin，NH)制备3-(3′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。质谱MH⁺＝349.

实施例14：3-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-苯甲酸

将3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1；74mg，0.2mmol)在二噁烷/水(10∶1，4.4mL)中的溶液脱气20分钟，然后加入含有碳酸钾(82mg，0.6mmol)和1-萘硼酸(0.6mmol；可获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)的反应瓶中。将溶液脱气另外2分钟，然后加入双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；14mg，0.02mmol)。将混合物脱气30秒并然后在微波炉中170℃加热25分钟。将反应混合物过滤通过硅胶并用二噁烷(1mL)，二甲基乙酰胺(1mL)，和在二氯甲烷中的20％甲醇(1mL)洗涤硅胶。将滤液放置在小瓶中和加入2M氢氧化钾溶液(0.4mL)。将混合物室温搅拌过夜，然后加入1M HCl直至形成固体(约2mL)。将小瓶离心并去除溶剂。将产物在炉中干燥过夜，获得3-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-苯甲酸。质谱MH⁺＝355.

实施例15：3-(2′-苯氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸

将3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1；74mg，0.2mmol)在二噁烷(4mL)中的脱气溶液和碳酸钾(83mg)在水(0.4mL)中的脱气溶液加入含有(2-苯氧基)苯基硼酸(可获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI；128mg，0.6mmol)的反应小瓶中。将溶液脱气，加入双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；7mg，0.01mmol)。将混合物在微波炉中170℃加热25分钟。将反应混合物过滤通过硅胶，用二噁烷(1mL)和二甲基乙酰胺(1mL)洗涤。加入2M氢氧化钾溶液(0.4mL)。将混合物室温搅拌过夜，然后加入1M HCl(0.8mL)。蒸发溶剂，将残余物用50％甲醇水溶液研制，获得3-(2′-苯氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。质谱MH⁺＝397.

实施例16：3-(3′-吡唑-1-基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸

使用以上关于实施例4合成所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1)和3-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸(可获自ASDI Inc.，Newark，DE)制备3-(3′-吡唑-1-基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。质谱MH⁺＝371.

实施例17：3-(4-吡啶-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸

使用以上关于实施例3合成所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1)和吡啶-3-硼酸(可获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制备3-(4-吡啶-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸。质谱MH⁺＝306.

实施例18：3-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸

使用以上关于制备实施例15所述的方法，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1)和噻吩-3-硼酸(可获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制备3-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸。质谱MH⁺＝311.

实施例19：3-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸

使用通用方法1，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1)和2-(三氟甲氧基)苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制备3-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。质谱MH⁺＝389.

实施例20：3-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸

使用通用方法1，由3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体1)和4-(三氟甲氧基)苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制备3-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸。质谱MH⁺＝389.

实施例21：2-(3′-乙酰氨基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸

制备第一贮液，其由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2；1.56g，4mmol)，双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；140mg，0.21mmol)，和二噁烷(约82mL)组成。制备第二贮液，由碳酸钾(1.66g，12mmol)和水(约8.2mL)组成。将溶液超声处理并通过将氮气鼓泡通过它们脱气。将4mL第一贮液和0.4mL第二贮液加入含有3-乙酰氨基苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE；107mg，0.6mmol)的反应管中。将混合物在170℃的微波炉中加热25分钟。将1M HCl(0.1mL)加入每个小管，然后将溶液通过硅胶柱(1g硅胶)，并用二甲基乙酰胺(2×1mL)洗涤。蒸发溶液至干燥获得2-(3′-乙酰氨基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝369.

实施例22：2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸

将2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2；75mg，0.2mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液加入含有3，4-亚甲二氧基苯硼酸(ASDIIncorporated，Newark，DE；100mg，0.6mmol)的反应瓶中。加入碳酸钾(80mg，0.6mmol)在水(0.4mL)中的溶液，将混合物脱气。加入双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；7mg，0.01mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液并将管在微波炉中170℃加热25分钟。将溶液酸化，过滤通过硅胶，蒸发，和用甲醇水溶液研制，获得2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝356.

实施例23：2-(2′-苄氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸

制备第一贮液，其由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2；1.72g，4.4mmol)，双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；154mg，0.23mmol)，和二噁烷(约90mL)组成。制备第二贮液，由碳酸钾(1.826g，13.2mmol)和水(约9mL)组成。将溶液超声处理并通过将氮气鼓泡通过它们脱气。将4mL第一贮液和0.4mL第二贮液加入含有(2-苄氧基苯基)硼酸(可获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI；260mg，0.4mmol)的反应瓶中。将混合物在170℃的微波炉中加热25分钟，然后过滤通过硅胶柱(1g硅胶)，用二甲基乙酰胺(2×1mL)洗涤。在Genevac中去除溶剂，获得2-(2′-苄氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝418.

实施例24：2-[4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸

使用通用方法2，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2)和1-苄基-1h-吡唑-4-硼酸(可获自Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT)制备2-[4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝392.

实施例25：2-([1，1′；3′，1″]三联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸

将2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2；71mg，0.2mmol)在二噁烷(3.5mL)中的溶液加入含有联苯基-3-硼酸(可获自LancasterSynthesis Ltd.，Morecambe，UK；119mg，0.6mmol)的反应管中。加入碳酸钾(74mg，0.5mmol)在水(0.4mL)中的溶液，将混合物脱气。加入双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；7mg，0.01mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液，将管在微波炉中170℃加热25分钟。加入浓盐酸(0.1mL)，将混合物通过硅胶柱(1g硅胶)，用二甲基乙酰胺(2×1mL)洗涤。将滤液蒸发至干燥，将获得的树胶用50％甲醇水溶液研制两次，获得2-([1，1′；3′，1″]三联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝388

实施例26：2-(3′-氨基甲酰基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸

使用通用方法2，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2)和(3-氨羰基苯基)硼酸(可获自Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK)制备2-(3′-氨基甲酰基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝355.

实施例27：2-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸

使用以上关于实施例23的制备所述的方法，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2)和2-氯吡啶-3-硼酸(可获自LancasterSynthesis Ltd.，Morecambe，UK)制备2-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝347.

实施例28：2-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸

使用以上关于实施例23的制备所述的方法，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2)和2-氟吡啶-5-硼酸(可获自Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT)制备2-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝331.

实施例29：2-(3′-羟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸

使用以上关于实施例22的制备所述的方法，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2)和3-(羟甲基)苯基硼酸(可获自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制备2-(3′-羟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝342.

实施例30：2-(4-异喹啉-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸

使用通用方法2，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2)和5-异喹啉硼酸(可获自Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT)制备2-(4-异喹啉-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝363.

实施例31：2-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸

使用通用方法2，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2)和2-甲氧基甲基苯基硼酸(可获自Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK)制备2-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝356.

实施例32：2-(3′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸

使用通用方法2，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2)和3-甲氧基甲基苯基硼酸(可获自Digital Specialty Chemicals，Inc.，Dublin，NH)制备2-(3′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝356.

实施例33：2-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸

使用以上关于实施例22的制备所述的方法，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2)和1-萘硼酸(可获自Aldrich ChemicalCompany，Inc.，Milwaukee，WI)制备2-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-噻唑4-羧酸。质谱MH⁺＝362.

实施例34：2-(2′-苯氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸

使用以上关于实施例25的制备所述的方法，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2)和(2-苯氧基)苯基硼酸(可获自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制备2-(2′-苯氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝404.

实施例35：2-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸

将2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2；78mg，0.2mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液用氮气脱气，然后加入含有噻吩-3-硼酸(可获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)的反应瓶中。将溶液超声处理和脱气，加入碳酸钾(1.5M，0.4mL)溶液，接着加入双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；7mg，0.01mmol)。将混合物脱气并然后在微波炉中170℃加热25分钟。在Genevac中蒸发反应混合物，获得2-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝318.

实施例36：2-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸

使用以上关于实施例21的制备所述的方法，由2-(4-碘-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体2)和2-(三氟甲氧基)苯硼酸(可获自ApinChemicals Ltd.，Abingdon，UK)制备2-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸。质谱MH⁺＝396.

实施例37：6-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸

使用通用方法3，由6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸乙酯(中间体3)和3，4-亚甲二氧基苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制备6-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸。质谱MH⁺＝350.

实施例38：6-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸

制备第一贮液，其由6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体5；1.77g，4.8mmol)，双(三环己基膦)钯(可获自Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA；168mg，0.25mmol)，和二噁烷(约100mL)组成。制备第二贮液，由碳酸钾(1.99g，14.4mmol)和水(约10mL)组成。将溶液超声处理并通过将氮气鼓泡通过它们脱气。将4mL第一贮液和0.4mL第二贮液加入含有2-甲氧基甲基-苯基硼酸(可获自Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK；100mg，0.6mmol)的反应管中。将混合物在170℃的微波炉中加热25分钟，然后加入1M KOH溶液(1当量)，将反应混合物在微波炉中120℃加热10分钟，在130℃加热10分钟，和在170℃加热1小时。然后将反应混合物过滤通过硅胶柱(1g)并用二甲基乙酰胺(2×1mL)洗涤。蒸发溶剂，获得6-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸。质谱MH⁺＝350.

实施例39：6-(4-噻吩-2-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸

使用以上关于实施例38的制备所述的方法，由6-(4-碘-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(中间体5)和2-甲氧基甲基苯基硼酸(可获自AldrichChemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制备6-(4-噻吩-2-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸。质谱MH⁺＝312.

实施例40：[3-(3′-乙酰氨基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸

使用通用方法5，由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中间体4)和3-乙酰氨基苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制备[3-(3′-乙酰氨基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸。质谱MH⁺＝376.

实施例41：[3-(3′-羟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸

使用通用方法5，由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中间体4)和3-(羟甲基)苯基硼酸(可获自Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI)制备[3-(3′-羟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸。质谱MH⁺＝349.

实施例42：[3-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸

使用通用方法4，由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中间体4)和2-甲氧基甲基苯基硼酸(可获自Apollo Scientific Ltd.，Stockport，UK)制备[3-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸。质谱MH⁺＝363.

实施例43：{3-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸

使用通用方法4，由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中间体4)和2-甲氧基-吡啶-3-硼酸(可获自Lan-caster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK)制备{3-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸。质谱MH⁺＝350.

实施例44：[3-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸

使用通用方法5，由[3-(4-碘-苯氧基甲基)-苯基]-乙酸乙酯(中间体4)和2-(三氟甲氧基)苯硼酸(ASDI Incorporated，Newark，DE)制备[3-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸。质谱MH⁺＝403.

糖原合酶(GS)测定

进行下列检测以便测定式(I)化合物的活性。

将20μl/孔的底物溶液(在30mM甘氨酰-甘氨酸，pH 7.3缓冲液中含有糖原(4.32mg/mL)，21.6mM UDP-葡萄糖，21.6mM磷酸(烯醇)丙酮酸和2.7mM NADH)加入聚苯乙烯384-孔测定板(BD Biosciences)。将在30mM甘氨酰甘氨酸，pH 7.3，40mM KCl，20mM MgCl₂加上9.2％DMSO中的各种浓度(0-57μM)的化合物溶液(8μl/孔)加入测定板(5-24列)。将在50mM Tris-HCl，pH 8.0，27mM DTT和牛血清白蛋白(BSA，0.2mg/ml)中含有糖原合酶(16.88μg/ml)、丙酮酸激酶(0.27mg/ml)、乳酸脱氢酶(0.27mg/ml)的酶溶液(12μl/孔)加入测定板(3-24列)。作为空白对照，将不含糖原合酶的酶溶液加入到1-2列的顶部一半孔中。除了酶溶液以外，向1-2列的底部一半孔中加入已知的激活剂，葡糖6-磷酸(18.9mM)。将反应混合物在37℃温育。然后在Tecan Ultra读数器上读取测定板在340nm处的吸光度，每3分钟一次，总共可达30分钟。

通过反应速率计算酶活性(有或没有化合物)并且通过每分钟的光密度变化(ΔOD)表示。通过下式计算不同浓度的化合物对糖原合酶活性的百分比刺激：

      ％刺激＝100*Rs/Rt，

其中Rs是在化合物存在下酶的反应速率，Rt是不存在化合物时酶的反应速率。

SC2.0定义为刺激200％酶活性所需的化合物浓度。

实施例的化合物显示小于30μM的SC2.0活性。一些具体的SC2.0活性在下表中显示：

实施例	活性(SC2.0)[μM]
		8	4.7
10	9.3
		36	6.2

Claims (29)

1.式(I)的化合物，

其中

Ar是芳族碳环或杂环；

Ar₂是取代的或未取代的选自下组的环状环：苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，呋喃-2-基，异喹啉-5-基，异噁唑-4-基，1-萘基，吡唑-1-基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基和苯基，并且当被取代时所述取代基选自下组：

乙酰氨基，氨羰基，苄基，苄氧基，卤素，羟基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，苯氧基，苯基，低级烷氧基和三氟-甲氧基；

R²和R³独立地选自下列各项组成的组：低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，卤素，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基和硝基；

R⁴是羟基或通过氨基酸的氮原子连接的氨基酸；

m是0，1，2，3或4；

p是0，1或2，并且

s是0，1或2，

或其药用盐，

条件是当Ar₂是苯基时，所述苯环被至少一个选自下列各项的取代基取代：乙酰氨基，氨羰基，苄氧基，羟基-低级烷基，低级-烷氧基-低级烷基，苯氧基，苯基，吡唑-1-基和三氟甲氧基，并且

当Ar₂是苯基时，不存在与所述Ar₂环的连接点相邻的两个低级烷基取代基。

2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中Ar₂是取代的或未取代的选自下组的环状环：苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，呋喃-2-基，异喹啉-5-基，异噁唑-4-基，1-萘基，吡唑-1-基，吡唑-4-基，吡啶-3-基，噻吩-2-基，和噻吩-3-基，并且当被取代时所述取代基选自下列各项组成的组：乙酰氨基，氨羰基，苄基，苄氧基，卤素，羟基-低级烷基，低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，苯氧基，苯基，低级烷氧基和三氟-甲氧基。

3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中Ar₂是吡啶-3-基。

4.根据权利要求1至3中任何一项的式(I)的化合物，其中Ar₂是被卤素取代的吡啶-3-基。

5.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中Ar₂是1-萘基。

6.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中Ar₂是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。

7.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中Ar₂是噻吩-3-基。

8.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中Ar₂是被至少一个选自下列各项的取代基取代的苯基：乙酰氨基，氨羰基，苄氧基，羟基-低级烷基，低级-烷氧基-低级烷基，苯氧基，苯基，吡唑-1-基和三氟甲氧基。

9.根据权利要求1或权利要求8的式(I)的化合物，其中Ar₂是在间位上被乙酰氨基、氨羰基或羟甲基取代的苯基。

10.根据权利要求1或权利要求8的式(I)的化合物，其中Ar₂是在邻位上被三氟甲氧基取代的苯基。

11.根据权利要求1或权利要求8的式(I)的化合物，其中Ar₂是在邻位上被甲氧基甲基、苄氧基或苯氧基取代的苯基。

12.根据权利要求1至11中任何一项的式(I)的化合物，其中Ar选自苯基、噻唑基和吡啶基。

13.根据权利要求1至12中任何一项的式(I)的化合物，其中p是0。

14.根据权利要求1至13中任何一项的式(I)的化合物，其中R⁴是氢。

15.根据权利要求1至14中任何一项的式(I)的化合物，其中s是0。

16.根据权利要求1的式(I)的化合物，其具有下式：

其中Ar₂，R²和m如权利要求1中定义，

及其药用盐。

17.根据权利要求1的式(I)的化合物，其具有下式：

其中Ar₂，R²和m如权利要求1中定义，

及其药用盐。

18.根据权利要求1的式(I)的化合物，其具有下式：

其中Ar₂，R²和m如权利要求1中定义，

及其药用盐。

19.根据权利要求1的式(I)的化合物，其具有下式：

其中Ar₂，R²和m如权利要求1中定义，

及其药用盐。

20.根据权利要求1的式(I)的化合物，其选自下列各项组成的组：

3-(3′-乙酰氨基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；

3-(3′-氨基甲酰基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；

3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；

3-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；

3-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；

3-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；

3-(4-呋喃-2-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；

3-(3′-羟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(4-异喹啉-5-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；

3-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(3′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；

3-(2′-苯氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(3′-吡唑-1-基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(4-吡啶-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；

3-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-苯甲酸；

3-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

3-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酸；

2-(3′-乙酰氨基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(2′-苄氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-[4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸；

2-([1，1′；3′，1″]三联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(3′-氨基甲酰基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸；

2-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-噻唑-4-羧酸；

2-(3′-羟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(4-异喹啉-5-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(3′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(4-萘-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(2′-苯氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(4-噻吩-3-基-苯氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

2-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸；

6-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；

6-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；

6-(4-噻吩-2-基-苯氧基甲基)-吡啶-2-羧酸；

[3-(3′-乙酰氨基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；

[3-(3′-羟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；

[3-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；

{3-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸；

[3-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯基]-乙酸；

及其药用盐。

21.用于制备根据权利要求1的式I的化合物的方法，该方法包括：

a)式(II)的化合物，

其中Ar₂，R¹，R²，m和n如权利要求1中定义，

在碱的存在下与式(III)的化合物反应，

其中Ar，R³，p和s如权利要求1中定义，LG表示离去基如氯、溴或碘，并且R¹表示保护基，

和随后裂解所述保护基以获得式(I)的化合物，

其中R⁴表示羟基，并且Ar，Ar₂，R²，R³，m，n，p和s如权利要求1中定义，和

任选地将该化合物在EDC和DMAP的存在下与氨基酸酯反应和随后裂解所述酯基团，以获得式I的化合物，其中R⁴是通过氨基酸的氮原子连接的氨基酸，或

备选地，

b)式(IV)的化合物，

                    Ar₂-Y   (IV)

其中Ar₂如权利要求1中定义并且Y表示B(OH)₂，

在催化量的钯(0)络合物的存在下，与式(V)的化合物反应

其中Ar，R²，R³，m，p和s如权利要求1中定义，X表示离去基如溴、碘或三氟甲磺酸酯，并且R¹表示保护基，

和随后裂解所述保护基以获得式(I)的化合物，

其中R⁴表示羟基，并且Ar，R²，R³，m，n，p和s如权利要求1中定义，和

任选地将该化合物在EDC和DMAP的存在下与氨基酸酯反应和随后裂解所述酯基团，以获得式I的化合物，其中R⁴是通过氨基酸的氮原子连接的氨基酸。

22.通过权利要求21的方法制备的根据权利要求1至20中任何一项的式(I)的化合物。

23.药物组合物，其包含根据权利要求1至20中任何一项的式(I)的化合物以及药用载体和/或辅剂。

24.根据权利要求23的药物组合物，其用于治疗2型糖尿病或葡萄糖耐量减低。

25.用于治疗通过糖原合酶的激活介导的疾病的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至20中任何一项的式(I)的化合物。

26.用作治疗活性物质的根据权利要求1至20中任何一项的式(I)的化合物。

27.根据权利要求1至20中任何一项的式(I)的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防通过糖原合酶的激活介导的疾病。

28.根据权利要求27的应用，用于制备治疗2型糖尿病或葡萄糖耐量减低的药物。

29.基本上如上所述的新化合物，工艺和方法以及这些化合物的应用。