CN101067605B - 具有提高的信噪比的低聚物探针阵列及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

一种具有提高的信噪比的低聚物探针阵列，包括衬底，在衬底上或在衬底中形成的多个探针单元有源区，该多个探针单元有源区的每一个具有基本上平坦的表面并以自己的序列与至少一个低聚物探针耦合，以及限定探针单元有源区并且没有用于与表面上的低聚物探针耦合的官能团的探针单元隔离区。

Description

具有提高的信噪比的低聚物探针阵列及其制造方法
技术领域
本公开涉及一种低聚物探针阵列，更具体，涉及一种具有提高的信噪比(下面，称为“SNR”)的低聚物探针阵列及其制造方法。
背景技术
低聚物(oligomer)探针阵列是已被广泛地用于基因表达谱、基因分型、诸如单个-核苷酸多态(SNP)的突变或多态的探测、蛋白质或缩氨酸分析、潜在药物筛选、新药物的研制和制备等的工具。
当前可广泛地利用的低聚物探针阵列包括使用光(例如，UV)照射，激活衬底的预定区域而制造的多个探针单元阵列，之后，通过在光激活区中原地合成低聚物探针。
但是，当为低聚物探针的原地合成重复光刻工序时，可以引起掩模未对准，或可能从衍射光产生杂散光，由此导致激活衬底的某些不希望的区域，因此，在该不希望的区域中形成低聚物副产物。这种非特定的低聚物形成在用于具有低聚物探针的目标样品的杂化的数据分析中引起低SNR，这致使准确的数据分析变得困难。
此外，因为基于低聚物探针阵列的分析从基因级向下转移到核苷酸(DNA的最小单元)级，探针单元的设计规则被减小超出几十μm至几μm。因此，对于数据分析的精确度的SNR的效果显著地增加。
发明内容
根据本发明的示例性实施例，一种低聚物探针阵列，包括衬底，在衬底上或衬底中形成的多个探针单元有源区，多个探针单元有源区的每一个具有基本上平坦的表面并与具有其自己的序列的至少一个低聚物探针耦合，以及定义探针单元有源区和没有用于耦合表面上的低聚物探针的官能团的探针单元隔离区。
根据本发明的另一示例性实施例，一种制造低聚物探针阵列的方法包括，提供一衬底，在该衬底上或衬底中形成具有基本上平坦表面的多个探针单元有源区，该多个探针单元有源区被探针单元隔离区限定，而没有用于耦合低聚物探针的官能团，以及将该低聚物探针耦合到多个探针单元有源区，以便每个探针单元有源区被耦合到具有其自己的序列的低聚物探针。
附图说明
通过参考附图详细描述其示例性实施例，将更加明白本发明的上述及其他特点和优点。
图1A和1B是根据本发明的至少一个实施例的低聚物探针阵列的探针单元有源区的布图。
图2至5图示了根据本发明的至少一个实施例，包括在衬底上构图的多个探针单元有源区的低聚物探针阵列的剖面图。
图6至9图示了根据本发明的另一实施例，包括由LOCOS(硅的局部氧化)氧化层形成的多个探针单元有源区的低聚物探针阵列的剖面图。
图10至13图示了根据本发明的再一实施例，包括衬底中的多个沟槽型探针单元有源区的低聚物探针阵列的剖面图。
图14至20是中间结构的剖面图，图示了制造如图2所示的低聚物探针阵列的方法。
图21至22是中间结构的剖面图，图示了制造如图3所示的低聚物探针阵列的方法。
图23是中间结构的剖面图，图示了制造如图4所示的低聚物探针阵列的方法。
图24是中间结构的剖面图，图示了制造如图5所示的低聚物探针阵列的方法。
图25至27是中间结构的剖面图，图示了制造如图6所示的低聚物探针阵列的方法。
图28是中间结构的剖面图，图示了制造如图10所示的低聚物探针阵列的方法。
具体实施方式
通过参考下面详细描述的示例性实施例和附图，可以更容易地理解本发明的特点和实现本发明的方法。但是，本发明的实施例可以以许多不同的形式体现，不应该被为是限于在此阐述的实施例。在该附图中，相同的参考数字指相同的元件。
图1A和1B是根据本发明的至少一个实施例的低聚物探针阵列的探针单元有源区的布图。
参考图1A，多个探针单元有源区图形1以由行和列构成的矩阵形式排列。详细地，在X轴方向上以第一间距Px和在Y轴方向上以第二间距Py排列探针单元有源区图形1。尽管图1A图示了第一间距Px与第二间距Py相同，但是必要时，第一间距Px可以不同于第二间距Py。
参考图1B，在X轴方向上以预定间距Px和在Y轴方向上以预定间距Py排列多个探针单元有源区图形1。以奇数行中的探针单元有源区图形与偶数行中的探针单元有源区图形部分地重叠的这样一种方式，奇数行中的测针单元有源区图形相对于偶数行中的探针单元有源区图形偏移。
图2至13图示了根据本发明的至少一个实施例的低聚物探针阵列的剖面图，该低聚物探针阵列包括使用图1A或1B的布图制造的探针单元有源区。
图2至5图示了包括在衬底上构图的探针单元有源区120的低聚物探针阵列。图6至9图示了包括探针单元有源区220的低聚物探针阵列，该探针单元有源区220由通过衬底100的局部氧化形成的LOCOS(硅的局部氧化)氧化层形成。图10至13图示了包括衬底中形成的沟槽型探针单元有源区320的低聚物探针阵列。
参考图2至13，根据本发明的至少一个实施例的低聚物探针阵列包括衬底100、衬底100上和衬底100中的多个探针单元有源区120，220或320、以及限定多个探针单元有源区120，220或320的探针单元隔离区130。多个探针单元有源区120，220或320的每一个具有三维表面并与具有自己的序列的至少一个低聚物探针160耦合，即，每个探针单元有源区120，220或320被耦合到具有相同序列的一个或多个低聚物探针，不同于耦合到其他探针单元有源区的低聚物探针的序列，探针单元隔离区130没有用于耦合其表面的低聚物探针160的官能团。
在此使用的术语“低聚物”是包括两个或更多共价地键合的单体的低分子量聚合物分子。低聚物具有约1,000或以下的分子量，但是本发明的实施例不限于此。该低聚物可以包括约2-500个单体，优选5-30个单体。根据探针的型，该单体可以是核苷、核苷酸、氨基酸、缩氨酸等等。根据本发明的实施例，先前合成的低聚物探针可以被耦合到有源区，或低聚物探针可以通过原地光刻在有源区上合成。
在此使用的术语“核苷”和“核苷酸”不仅包括已知的嘌呤和嘧啶碱，而且包括甲基嘌呤或嘧啶、酰化的嘌呤或嘧啶等。此外，“核苷”和“核苷酸”不仅包括已知的(脱氧)核糖，而且包括其中一个或多个羟基用卤原子或脂族基替换的修改糖或被功能化为醚、胺等等。
在此使用的术语“氨基酸”是用来不仅指自然地发生的L-，D-或非手性(nonchiral)氨基酸，而且指修改的氨基酸、氨基酸同型物等。
在此使用的术语“缩氨酸”指通过一个氨基酸的羧基和另一氨基酸的氨基之间的酰胺(amide)形成而产生的化合物。
衬底100可以由在杂化(hybridization)过程中能最小化或至少基本上防止不需要的非特定键的材料制成。此外，衬底100可以由透射可见光和/或UV照射光的材料制成。衬底100可以是柔性的或刚性的衬底。当使用柔性衬底作为衬底100时，衬底100可以是尼龙膜片、硝化纤维膜片、塑料膜等。当使用刚性衬底作为衬底100时，衬底100可以是硅酮衬底、透明玻璃(例如，碱石灰玻璃)衬底等。使用硅酮衬底或透明玻璃衬底作为衬底100对于杂化过程中较少发生非特定键合是有用的。此外，透明玻璃衬底对可见光和/或UV光是透明的，因此，在荧光材料的探测中是有用的。此外，当使用硅酮衬底或透明玻璃衬底作为衬底100时，可以采用在半导体器件或液晶显示器(LCD)面板的制造中已经较好地建立和稳定地应用的各种薄层形成工艺和光刻工艺。
探针单元有源区120，220和320可以由相对于杂化分析时的水解基本上稳定的材料制成，例如，在与pH 6-9的磷酸盐或三羟甲基氨基甲烷缓冲液接触时。因此，探针单元有源区120，220和320可以由诸如PE-TEOS层、HDP氧化层、P-SiH4氧化层或热氧化层的氧化硅层；诸如硅酸铪或硅酸锆的硅酸盐；氮化硅层；氮氧化硅层；诸如氮氧化铪层或氮氧化锆层的金属氮氧化合物层；诸如ITO的金属氧化层；诸如金、银、铜或钯的金属；聚酰亚胺；聚胺；或诸如聚苯乙烯或聚丙烯酸酯的聚合物制成。考虑到该制造工艺，探针单元有源区120、220和320可以由在半导体或LCD的制造中已经被稳定地应用的材料制成。
图2至13所示的低聚物探针阵列的探针单元有源区120，220和320的表面基本上是平坦的。在此使用的“基本上平坦”意味着探针单元有源区120、220和320的表面不具有三维表面，例如，表面具有可能独立地发生与低聚物探针160的耦合的沟槽。
在图2至13所示的低聚物探针阵列中，在探针单元有源区120，220和320的表面上存在能直接或间接地耦合低聚物探针160的官能团150，或用于低聚物探针160的原地合成的单体(下面，简单地称为“能与低聚物探针160耦合的官能团150”)，但是在探针单元隔离区130的表面上不存在。
官能团150是可以被用作有机合成的起始点的基团。亦即，官能团150是能与先前合成的低聚物探针160直接或间接地耦合或用于低聚物探针160的原地合成的单体(例如，核苷、核苷酸(nucleotide)、氨基酸或缩氨酸)共价或非共价地键合的基团。间接耦合可以意味着使用插入的连接器(linker)耦合。
官能团150不局限于任何特定的官能团，只要它们可以被耦合到低聚物探针160或用于低聚物探针160的原地合成的单体。官能团150的例子包括羟基、醛基、羧基、氨基、酰胺基、硫醇基、卤基(halo group)以及磺酸基(sulfonate group)。
因此，低聚物探针160被耦合到探针单元有源区120，220和320，但是不耦合到围绕该探针单元有源区120，220和320的探针单元隔离区130。因此，在基于低聚物探针阵列的分析中，可以增加SNR，由此增加分析精确度。
图2至13图示了能与例如低聚物探针160直接或间接地耦合，即，共价地键合的官能团150经由连接器140连接到探针单元有源区120，220和320的表面。
但是，在构成探针单元有源区120，220和320的材料包括官能团150的情况下，连接器140可以被省略。即使在构成探针单元有源区120，220和320的材料中不包括官能团150的情况下，通过表面处理，它们也可以被直接设置在探针单元有源区120，220和320的表面上。表面处理可以是臭氧分解(sulfonate group)、酸处理、碱(base)处理等。亦即，连接器140的形成是可选的。
当使用时，连接器140用来促进低聚物探针160和目标样品之间的自由相互作用(例如，杂化)。因此，连接器140可以具有足够长度，以保证自由探针-目标相互作用。连接器140的分子长度可以是6-50个原子，但是本发明的实施例不限于此。也可以使用两个或更多互连连接器。
连接器140可以由包括能与探针单元有源区120，220和320耦合的基团和能与用于低聚物探针160的原地合成的单体耦合的官能团150的材料制成。官能团150可以用保护基保护。此外，在进行低聚物探针160的原地合成之前，该保护基可以被粘附到连接器140，该连接器140耦合到探针单元有源区120，220和320。保护基防止它们所粘附的地点参与将进行的化学反应。脱保护指保护基的去除，以致使去激活的半化学反应。例如，酸不稳定的或光不稳定的保护基可以被粘附到连接器140的官能团150，以保护官能团150，然后在用于合成低聚物探针160的原地光刻合成的单体被耦合到探针单元有源区120，220和320之前，该保护基可以被除去，以露出官能团150。
当探针单元有源区120，220和320由氧化硅、硅酸盐或氮氧化硅构成时，连接器140的耦合基团可以包括能与探针单元有源区120，220和320的表面上的Si(OH)基产生硅氧烷(Si-O)键的硅酮基，例如-Si(OMe)3、-SiMe(OMe)2、-SiMeCl2、-SiMe(OEt)2、-SiCl3、-Si(OEt)3。包括官能团150和包含能产生硅氧键(siloxane bond)的硅基的材料例子包括国际专利公开号WO00/21967中公开的N-(3-(三乙氧基硅)-丙基)-4-羟基丁酰胺、N，N-双(羟乙基)氨丙基-三乙氧基硅烷、乙酸丙基-三乙氧基硅烷、3-缩水甘油醚丙基三甲氧基硅烷、硅酮化合物，因此其内容被全部引入供参考。
当探针单元有源区120，220和320由金属氧化物构成时，连接器140的耦合基可以包括金属醇盐基团或金属羰酸盐基团。
当探针单元有源区120，220和320由氮化硅、氮氧化硅、金属氮氧化物、聚酰亚胺或聚胺构成时，连接器140的耦合基团可以包括酸酐基、氯化酰基、卤代烷基或氯羧酸酯基。
当探针单元有源区120，220和320由金属构成时，连接器140的耦合基团可以包括硫化物基团、硒化物基团、砷化物基团、碲化物基团或锑化物基团。
当探针单元有源区120，220和320由聚合物构成时，连接器140的耦合基团可以包括丙烯酸基团、苯乙烯基团或乙烯基团。
在探针单元隔离区130的表面上不存在用于耦合低聚物探针160的官能团150。详细地，根据本发明的至少一个实施例，探针单元隔离区130可以是硅酮衬底或透明衬底的露出表面区(参见图2，6和10)。根据本发明的至少一个实施例，探针单元隔离区130可以是在衬底100的整个表面上形成并被探针单元有源区120露出的阻挡层132(参见图3)或通过探针单元有源区220和320在衬底100的露出区上形成的阻挡层132(参见图7和11)。阻挡层132可以由诸如氟硅烷的含氟材料构成。此外，阻挡层132可以是硅化物层、有机硅聚合物层或Si或SiGe的外延层。
在本发明的另一实施例中，探针单元隔离区130可以是具有防止低聚物探针160的耦合的性能并被填充到探针单元有源区120，220和320之间限定区中的填料134(参见图4，8和12)。填料134也可以由含氟的氟化物、有机硅聚合物等构成。
在本发明的再一实施例中，探针单元隔离区130可以由填充到探针单元有源区120，220和320之间限定区和在填料136上形成的耦合阻挡层138之间的填料136构成。在此情况下，不必要求填料136具有防止低聚物探针160耦合的性能。
下面，将参考图14至28描述制造根据本发明的至少一个实施例的制造低聚物探针阵列的方法。
图14至20是中间结构的剖面图，图示了根据本发明的实施例制造如图2所示的低聚物探针阵列的方法。
参考图14，在衬底100上形成探针单元有源层120a。探针单元有源层120a优选由诸如PE-TEOS层、HDP氧化层、P-SiH4氧化层或热氧化层的氧化硅层；诸如硅酸铪或硅酸锆的硅酸盐；氮化硅层；氮氧化硅层；诸如氮氧化铪层或氮氧化锆层的金属氮氧化合物层；诸如ITO的金属氧化层；诸如金、银、铜或钯的金属；聚酰亚胺；聚胺；或诸如聚苯乙烯或聚丙烯酸酯的聚合物制成。探针单元有源层120a的形成可以使用在半导体或LCD制造工序中已经稳定地应用的淀积方法来执行，例如，CVD(化学气相淀积)、SACVD(次大气压CVD)、LPCVD(低压CVD)、PECVD(等离子增强的CVD)、溅射、或旋涂。探针单元有源层120a可以使用能被稳定地淀积在衬底100上的材料形成。然后，在探针单元有源层120a上形成光刻胶层PRa，然后使用根据图1A或1B的布图制造的掩模400，在投影曝光设备中曝光。掩模400可以是由透明衬底410和形成在透明衬底410上的光屏蔽图形420构成的棋盘(checkerboard)型掩模，以限定探针单元有源区。当然，可以根据光刻胶层PRa的类型改变光屏蔽图形420的形状。
参考图15，露出的光刻胶层PRa被显影，以形成光刻胶图形PR。然后，使用光刻胶图形PR作为刻蚀掩模刻蚀探针单元有源层120a，以形成探针单元有源区120。
参考图16，光刻胶图形PR被除去，以完成探针单元有源区120。现在将说明具有由氧化硅构成的探针单元有源区的低聚物探针阵列的形成。在氧化硅探针单元有源区120的表面上露出能与低聚物探针耦合的SiOH基。
参考图17，在须要引入与探针单元有源区120的SiOH基相比与低聚物探针具有更好反应性的官能团的情况下，在探针单元有源区的表面上形成可以被耦合到探针单元有源区，但是不被耦合到衬底表面的第一连接器。图17以示例的方式图示与SiOH基相比，与低聚物探针具有更好反应性的COH基的第一连接器142。
参考图18，具有光不稳定的保护基144的第二连接器143被粘附到第一连接器142的COH基。第二连接器143可以由对于与目标样品的自由交互作用提供足够长度的材料构成。因此，第二连接器143可以由具有光不稳定的保护基144的亚磷酰胺(phosphoramidite)构成。光不稳定的保护基144可以在包含诸如o-硝基苄基衍生物或卞基磺酰基的各种阳性光不稳定的基团当中选择。光不稳定的保护基的例子包括6-硝基藜芦基氧基羰基(NVOC)、2-硝基苄氧基羰基(NBOC)、α，α-二甲基-二甲氧基苄基氧基羰基(DDZ)等等。
参考图19，通过封端(capping)，去激活官能团，即，剩下与暴露于表面的第二连接器143未反应的SiOH和COH基，以防止未反应的官能团在低聚物探针中产生噪声。封端可以使用能乙酰化(acetylating)的SiOH和COH基的封端基执行(参见图2的155)。这完成由第一连接器142和第二连接器143构成的连接器(参见图2的140)，其中用光不稳定的保护基144保护能与低聚物探针耦合的官能团。
参考图20，使用用于低聚物探针的原地合成的露出预定探针单元有源区120的掩模500去保护第二连接器143的光不稳定保护基144。
尽管在图中未示出，但是露出的官能团(图2的150)与希望的低聚物探针耦合(参见图2的160)。在使用原地光刻合成低聚核苷酸探针的情况下，将具有在其处粘附的光不稳定的保护基的核苷酸亚磷酰胺(phosphoramidite)单体与露出的官能团150耦合，封端未反应的官能团，以去激活，以及亚磷酰胺和5′-羟基之间的亚磷酸三酯结构到磷酸三酯结构的氧化步骤被连续地执行。此后，预定探针单元有源区的脱保护(deprotection)、预定单体与探针单元有源区的耦合、未反应官能团的封端以及亚磷酸盐结构至磷酸盐结构的氧化被连续地重复，如上所述，其中在每个探针单元有源区中可以合成具有预定序列的低聚核苷酸探针。
图21至22是中间结构的剖面图，图示了制造如图3所示的低聚物探针阵列的另一方法。
参考图21，在衬底100上连续地形成阻挡层132、探针单元有源层120a和光刻胶层PRa。阻挡层132可以是由含氟的氟化物例如，氟硅烷(fluorosilane)层、硅化物层、有机硅聚合物层，或Si或SiGe的外延层构成。
接下来，使用根据图1A或1B的布图制造的掩模400，在投影曝光设备中曝光光刻胶层PRa。
接下来，参考图22，曝光的光刻胶层PRa被显影，以形成光刻胶图形PR。然后，通过探针单元有源层图形120部分地曝光阻挡层132，以限定探针单元隔离区(参见图3的130)。
图23是中间结构的剖面图，图示了制造如图4所示的低聚物探针阵列的方法。
参考图23，如上面参考图14至16所述，形成探针单元有源区120，然后形成覆盖所得结构和填充探针单元有源区120之间限定的区域的填料层134a。填料层134a可以由具有防止低聚物探针的耦合的性能和良好的间隙填充性能的材料构成，例如，氟硅烷或有机硅聚合物。
接下来，尽管在图中未示出，但是通过化学机械抛光(CMP)或深刻蚀工序平整填料层134a，以露出探针单元有源区120的表面，由此形成图4的耦合阻挡填料134，该填料被填充到探针单元有源区120之间限定的区域中，以防止低聚物探针160的耦合。
图24是中间结构的剖面图，图示了制造如图5所示的低聚物探针阵列的方法。
参考图24，在用和上面参考图23的描述基本上相同的方法形成探针单元有源区120之后，在衬底100上形成填充到探针单元有源区120之间限定的区域中的填料136(参见图5)。然后，在衬底100的整个表面上形成耦合阻挡层138a。
接下来，尽管未示出，但是探针单元有源区120上的部分耦合阻挡层138a被有选择地除去，导致完成填料136上形成的耦合阻挡层138，如图5所示。如上所述，由于在填料136上形成耦合阻挡层138，因此不必使用具有防止低聚物探针耦合的性能的材料来形成填料136。示例性填料136可以由具有良好的间隙填充性能的材料构成。
在选择性实施例中，在填料136形成为有机硅聚合物层或Si或SiGe的外延层，以及耦合阻挡层138a形成为诸如Co、Ni、或Ti的金属层的情况下，通过硅化，可以仅仅在填料136上剩下耦合阻挡层138，然后去除未反应的金属层部分。
图25至27是中间结构的剖面图，图示了根据本发明的另一实施例制造如图6所示的低聚物探针阵列的方法。
参考图25，在衬底100上形成衬垫氧化层210和抗氧化的氮化物层215。衬底100可以是适合于氧化工序的硅酮衬底。然后，在该抗氧化的氮化物层215之上形成光刻胶层PRa。形成衬垫氧化层210是为了减小衬底100和抗氧化的氮化物层215之间的应力，以及形成抗氧化的氮化物层215是为了防止在除暴露区以外的区域发生氧化。
在投影曝光设备中，使用根据图1A或1B的布图制造的掩模400，曝光光刻胶层PRa。掩模400可以是由透明衬底410和光屏蔽图形430构成的棋盘型掩模，光屏蔽图形430形成在透明衬底410上并露出探针单元有源区。当然，可以根据光刻胶层PRa的类型，改变光屏蔽图形430的形状。
参考图26，曝光的光刻胶层PRa被显影，以形成光刻胶图形PR，以及使用光刻胶图形PR作为刻蚀掩模，连续地刻蚀抗氧化的氮化物层215和衬垫氧化层210，以完成抗氧化图形216。
参考图27，光刻胶图形PR被除去和执行氧化工序，以氧化被抗氧化图形216露出的衬底100，形成由LOCOS(硅的局部氧化)氧化层构成的探针单元有源区220。
此后，抗氧化图形216被除去，并进行低聚物探针的耦合。
虽然未示出，但是在衬垫氧化层图形210被用作具有防止低聚物探针耦合的性能的图形的情况下，在形成LOCOS氧化层图形220a之后，仅仅抗氧化的氮化物层图形215被除去，允许容易地形成包括阻挡层(参见图7的132)的单元隔离区(参见图7的130)，阻挡层防止低聚物探针的耦合。
在形成由LOCOS氧化层构成的探针单元有源区220之后，形成填充LOCOS氧化层之间限定的区域并覆盖所得结构的填料层，然后使用CMP或深刻蚀工序平整，以露出探针单元有源区220的表面，由此形成被填充到探针单元有源区220之间限定的区域中并具有防止低聚物探针耦合的性能的填料(参见图8的134)。
类似地，在形成由LOCOS氧化层构成的探针单元有源区220之后，可以根据与图24所示基本上相同的工序形成填料(参见图9的136)，填料被填充到探针单元有源区220和在其上形成的耦合阻挡层(参见图9的138)之间限定的区域中。
图28是中间结构的剖面图，图示了制造如图10所示的低聚物探针阵列的方法。
参考图28，在衬底100上形成由衬垫氧化层310和限定沟槽T的硬掩模315构成的沟槽形成掩模316，使用沟槽形成掩模316作为刻蚀掩模刻蚀衬底100，以形成沟槽T。
然后，如上所示的探针单元有源区形成材料被填充到沟槽T中并通过CMP或深刻蚀工序平整，以形成沟槽型探针单元有源区320。
尽管未示出，但是在形成阻挡层代替衬垫氧化层310的情况下，在形成沟槽型探针单元有源区320之后，仅仅硬掩模315被除去，允许容易地形成包括阻挡层(参见图11的132)的单元隔离区(参见图11的130)。
当使用具有防止低聚物探针耦合的性能的材料来形成沟槽形成掩模316，探针单元有源区形成材料被填充到沟槽T中，到达沟槽形成掩模316的上表面，然后被平整，以露出沟槽形成掩模316的上表面时，防止低聚物探针耦合的填料(参见图12的134)的形成可以通过简化的工序，在沟槽型探针单元有源区320之间限定的区域中完成。
同样，在形成沟槽型探针单元有源区320之后，通过根据与图24所示基本上相同的工序形成填料(参见图13的136)和阻挡层(参见图13的138)。
此外，将通过以下具体试验性例子详细描述本发明的示例性实施例。
试验性例1：低聚物探针单元有源区的制造
使用CVD工序，在硅酮晶片上形成PE-TEOS层至500nm的厚度。然后，使用旋涂工艺，在所得的结构上形成光刻胶层至3.0μm的厚度，并在100℃下烘焙60秒。然后，使用具有1.0μm间距的棋盘型掩模，在365nm波长的投影曝光设备中，曝光光刻胶层，并用2.38％氢氧化四甲铵(TMAH)溶液显影，以形成棋盘型光刻胶图形，以便以多个交叉的条纹形式露出底下的PE-TEOS层。使用光刻胶图形作为刻蚀掩模，刻蚀该PE-TEOS层，以形成低聚物探针单元有源区。接下来，用双(羟乙基)氨丙基三乙氧基硅烷涂敷构图的低聚物探针单元有源区，用包含亚酰胺(amidite)激活的NNPOC-四乙二醇和四唑(1∶1)的乙腈溶液处理，以便具有光不稳定基团的亚磷酰胺被耦合到低聚物探针单元有源区，然后乙酰封端，完成保护的连接器结构。
试验性例2：低聚物探针单元有源区3的制造
使用CVD工艺在硅酮晶片的整个表面上旋涂3，-(1，1-二氢过氟辛基氧基)丙基三乙氧基硅烷，以形成氟硅烷层。在氟硅烷层上形成PE-TEOS层至500nm的厚度。使用旋涂工艺在所得结构上形成光刻胶层至3.0μm的厚度，并在100℃下烘焙60秒。然后，使用具有1.0μm间距的棋盘型掩模，在365nm波长投影曝光设备中曝光该光刻胶层，然后用2.38％TMAH溶液显影，以形成棋盘型光刻胶图形，以便以多个交叉的条纹形式露出底下的PE-TEOS层。使用光刻胶图形作为刻蚀掩模刻蚀该PE-TEOS层，该PE-TEOS层将被构图为低聚物探针单元有源区。
接下来，用双(羟乙基)氨丙基三乙氧基硅烷涂敷该构图的低聚物探针单元有源区，用包含亚酰胺激活的NNPOC-四乙二醇和四唑(1∶1)的乙腈溶液处理，以便用光不稳定基团保护的亚磷酰胺被耦合到低聚物探针单元有源区，然后乙酰封端，完成该保护的连接器结构。
试验性例3：低聚物探针单元有源区的制造
使用CVD工序，在硅酮晶片上形成PE-TEOS层至500nm的厚度。然后，使用旋涂工艺在所得结构上形成光刻胶层至3.0μm的厚度，并在100℃下烘焙60秒。然后，使用具有1.0μm间距的棋盘型掩模，在365nm波长投影曝光设备中曝光该光刻胶层，然后用2.38％TMAH溶液显影，以形成棋盘型光刻胶图形，以便以多个交叉的条纹形式露出底下的PE-TEOS层。使用光刻胶图形作为刻蚀掩模刻蚀PE-TEOS层，该刻蚀掩模将被构图作为低聚物探针单元有源区。然后，使用CVD工艺在所得结构的整个表面上淀积有机硅聚合物，并使用CMP工艺平整，以形成具有防止低聚物探针耦合并被填充到低聚物探针单元有源区之间限定的区域中的填料。接下来，用双(羟乙基)氨丙基三乙氧基硅烷涂敷该构图的低聚物探针单元有源区，用包含亚酰胺激活的NNPOC-四乙二醇和四唑(1∶1)的乙腈溶液处理，以便用光不稳定基团保护的亚磷酰胺被耦合到低聚物探针单元有源区，然后乙酰封端，完成该保护的连接器结构。
试验性例4：低聚核苷酸探针的原地合成
在试验性例子1-3中制造的低聚物探针单元有源区上执行低聚核苷酸探针的原地光刻合成。
亦即，在具有1000mJ/cm2能量的365nm波长投影曝光设备中，使用露出预定的探针单元有源区的二元掩模，曝光该低聚物探针单元有源区一分钟，以脱保护该连接器结构的官能团。然后，用包含亚酰胺-激活的核苷酸和四唑(1∶1)的乙腈溶液处理该低聚物探针单元有源区，以获得保护核苷酸单体与脱保护的连接器结构的耦合，然后用THF溶液(乙酸酐(Ac20)/吡啶(py)/甲基咪唑1∶1∶1)和0.02M的碘-THF溶液处理，以执行封端和氧化。
上述脱保护、耦合、封端和氧化工序被重复，以在探针单元有源区上合成具有不同序列的低聚核苷酸探针，以便具有相同序列的低聚核苷酸探针被耦合到每个探针单元有源区。
如上所述，在根据本发明的至少一个实施例的低聚物探针阵列中，在探针单元有源区的表面上存在能与低聚物探针耦合的官能团，但是在探针单元隔离区的表面上不存在。因此，低聚物探针可以被耦合到探针单元有源区，但是不被耦合到围绕该探针单元有源区的探针单元隔离区。在使用低聚物探针阵列的分析中可以增加SNR，由此增加分析精确度。
尽管上面已经具体展示和描述了本发明的示例性实施例，但是，所属领域的普通技术人员应当理解，在不脱离由以下权利要求限定的本发明的这些实施例的精神和范围的条件下，可以在其中进行形式上和细节上的各种改变。因此，应当理解，上述实施例仅仅是描述性的，将不被认为是对本发明的范围的任何限制。

Claims (16)

1.一种低聚物探针阵列，包括：
衬底；
在衬底上或在衬底中形成的多个探针单元有源区，该多个探针单元有源区的每一个具有基本上平坦的表面；
具有自己的序列的至少一个低聚物探针，该至少一个低聚物探针与所述多个探针单元有源区的每一个的基本上平坦的表面耦合；
限定探针单元有源区并且没有用于与表面上的低聚物探针耦合的官能团的探针单元隔离区；以及
填充到探针单元有源区之间限定区的填料，
其中，所述探针单元有源区被所述探针单元隔离区物理地分离，并且所述多个探针单元有源区包括能够与所述低聚物探针耦合的官能团，
其中，所述多个探针单元有源区是在衬底上形成的层的图形，所述衬底包括通过衬底的局部氧化形成的LOCOS氧化层，或填充衬底中的沟槽的沟槽型有源区。
2.权利要求1的低聚物探针阵列，其中该多个探针单元有源区包括能与低聚物探针耦合的官能团，以及其中，一些官能团被耦合到低聚物探针，以及其他官能团通过封端被去激活。
3.权利要求2的低聚物探针阵列，其中该官能团选自由羟基、醛基、羧基、氨基、酰胺基、硫醇基、卤基以及磺酸基构成的组。
4.权利要求1的低聚物探针阵列，其中该探针单元隔离区的表面包括硅酮衬底或透明衬底的露出表面。
5.权利要求1的低聚物探针阵列，其中该探针单元隔离区的表面是阻挡层的表面，该阻挡层被布置在衬底的上表面上并具有防止低聚物探针耦合的性能。
6.权利要求1的低聚物探针阵列，其中该探针单元隔离区的表面是填料的表面，该填料被填充到探针单元有源区之间限定的区域中并具有防止低聚物探针耦合的性能。
7.权利要求1的低聚物探针阵列，其中该探针单元隔离区的表面是阻挡层的表面，该阻挡层被布置在填充到探针单元有源区之间限定的区域中的填料上并具有防止低聚物探针耦合的性能。
8.权利要求1的低聚物探针阵列，其中该低聚物探针经由连接器耦合到探针单元有源区。
9.一种制造低聚物探针阵列的方法，该方法包括：
提供一衬底；
在该衬底上或衬底中形成具有基本上平坦表面的多个探针单元有源区，该多个探针单元有源区被探针单元隔离区限定，而没有用于耦合低聚物探针的官能团；
形成填充到探针单元有源区之间限定区的填料；以及
将该低聚物探针耦合到多个探针单元有源区的每一个的基本上平坦的表面，其中每个探针单元有源区被耦合到具有其自己的序列的低聚物探针，
其中，所述探针单元有源区被所述探针单元隔离区物理地分离，并且所述多个探针单元有源区包括能够与所述低聚物探针耦合的官能团，
其中，形成多个探针单元有源区包括：通过衬底的局部氧化形成LOCOS氧化层，或通过形成填充衬底中的沟槽的沟槽型有源区，在衬底上形成层的图形。
10.如权利要求9的方法，其中形成多个探针单元有源区包括，形成探针单元有源区，以包括能与低聚物探针耦合的官能团，其中，一些官能团被耦合到低聚物探针，以及其他官能团通过封端被去激活。
11.如权利要求10的方法，其中该官能团是选自由羟基、醛基、羧基、氨基、酰胺基、硫醇基、卤基以及磺酸基构成的组的至少一个基团。
12.如权利要求9的方法，其中该探针单元隔离区的表面包括硅酮衬底或透明衬底的露出表面。
13.如权利要求9的方法，其中该探针单元隔离区的表面是阻挡层的表面，该阻挡层被布置在衬底的上表面上并具有防止低聚物探针耦合的性能。
14.如权利要求9的方法，其中该探针单元隔离区的表面是填料的表面，该填料被填充到探针单元有源区之间限定的区域中并具有防止低聚物探针耦合的性能。
15.如权利要求9的方法，其中该探针单元隔离区的表面是阻挡层的表面，该阻挡层被布置在填充到探针单元有源区之间限定的区域中的填料上，并具有防止低聚物探针耦合的性能。
16.如权利要求9的方法，其中将低聚物探针耦合到探针单元有源区包括经由连接器将低聚物探针耦合到探针单元有源区。
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