CN101061086A - 用于制备酚羟基取代的化合物的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过用硫脲/氯化铝试剂对处理使通式(II)的烷基芳基醚去烷基化而制备通式(I)的酚羟基取代的化合物的方法，在所述通式中，R1代表直链或支链C1－6烷基；R2、R3、R4、R5和R6具有相同或不同的含义并代表氢或卤素原子、羟基、羧基、硝基、氧代、C1－6烷基羰基、直链或支链烷基或直链或支链烷氧基，或芳基，或者R2和R3合在一起代表5－7元环或稠合环体系；所述的5－7元环可以是任选被氧代基团取代的部分饱和的环或者可以是不饱和的环；或者所述稠合环体系可与第一个环构成甾族化合物，优选在17位任选被氧代基团或C1－6烷基羰基氧基取代的雌三烯衍生物。
Description
本发明涉及通过用硫脲/氯化铝试剂对处理使通式(II)的烷基芳基醚去烷基化而制备通式(I)的酚羟基取代的化合物的方法。
在所述通式中，R1代表直链或支链C1-6烷基；R2、R3、R4、R5和R6具有相同或不同的含义并代表氢或卤素原子、羟基、羧基、硝基、氧代、C1-6烷基羰基、直链或支链烷基或直链或支链烷氧基，或芳基，或者R2和R3合在一起代表5-7元环或稠合环体系；所述的5-7元环可以是任选被氧代基团取代的部分饱和的环或者可以是不饱和的环；或者所述稠合环体系可与第一个环构成甾族化合物，优选在17位任选被氧代基团或C1-6烷基羰基氧基取代的雌三烯衍生物。
由于酚羟基易受氧化和对亲核反应二者的影响，其在合成过程中通常带有临时的保护形式。已知多种保护基团，其中优选以醚形式保护羟基的那些，例如以烷氧基形式，特别是甲氧基，因为这些是易于制备的并且所述保护是宽范围的。然而该方法的缺点是保护基团只能在剧烈的反应条件下去除。
为了所述烷基芳基醚的去烷基化，多种反应和试剂是已知的，其中——没有完全的目的性——最经常使用的那些列举于下：
通过氯化铝(AlCl3)进行甲氧基苯的去甲基化在1944年被描述。该方法的缺点是在反应过程中产生有毒的甲基氯化物气体；更甚者，取决于所述原料和AlCl3的摩尔比，所述芳香环变得甲基化程度不同(Baddeley，G.：J.Chem.Soc，第330页，1944)。
还已知醚键的酸断裂通过碘化氢(HI)进行(Coombs，M.M.和Roderick，H.R.：Steroids，第6卷，第841页，1965)或通过三溴化硼(BBr3)进行(Bhatt，M.V.和Kulkarni，S.U.：Synthesis，第249页，1983)。然而，这些试剂的腐蚀性质和高价格阻碍了这两种方法的工业应用。
有人研究了在苯中通过氯化铝进行的多甲氧基苯甲醛(polymethoxy benzaldehide)的区域选择性去甲基化。然而，苯的使用使其难于工业应用(Paul，E.G.和Wang，P.S.-C.：J.Org.Chem.，第44卷，第2307页，1979)。在该公开文献中，没有提及甲基以外的烷基的去甲基化，也没有提及稠环芳香醚或甾族化合物的去甲基化。
通过吡啶盐酸盐的去甲基化需要极端的反应条件(180-220℃)(Groen，M.B.和Zeelen，F.J.：Tetrahedron Letters，第23卷，第3611页，1982)。
在乙腈中通过碘化铝(AlI3)的醚键的区域选择性断裂由Bhatt，M.V.和Babu，J.R.Tetrahedron Letters，第25卷，第3497页，1984描述，并且相同的效果由Node，M.等人，当它们使用氯化铝/碘化钠试剂对时，发现(Chem.Pharm.Bull.，第31卷，第4178页，1983)。
三甲代甲硅烷基碘化物试剂[(Me)3SiI]对数种醚的作用由Jung，M.E.和Lister，M.A.研究(J.Org.Chem.，第42卷，第3761页，1977)，而Winterfeldt，E.(Synthesis，第617页，1975)在他的试验中采用氢化二异丁基铝试剂(DIBAH)。
Stein，R.P.等人使用碘化甲基镁用于酸敏感甾族化合物的去甲基化(Tetrahedron，第26卷，第1917页(1970))，而Wunderwaldt，M.等人通过用叔丁醇钾/乙硫醇(KOCMe3/EtSH)试剂对处理使在D-环上取代的3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯衍生物去甲基化(Z.Chem.，第21卷，第145页，1981)。在后面的例子中，将六甲基亚磷酰三胺(HMPT)用作溶剂。
一种引人注意的试剂对，即2，3，11，12-二环己烷并(dicyclohexano)-1，4，7，10，13，15-六氧杂环十八烷/钾对(或者另外：二环己烷并-18-冠-6/钾)被Ohsawa，T.等人(Tetrahedron Letters，第33卷，第5555页，1992)用于使苯甲醚衍生物去甲基化，并且以良好的收率获得产物。
Andre，J.D.等人通过使用甲磺酸(MeSO3H)/蛋氨酸(α-氨基-γ-甲基-巯基丁酸)试剂对成功使阿片剂(opiate)衍生物去甲基化(Syn.Commun.，第22卷.第2313页，1992)。然而，甲磺酸的高昂价格和其以30倍过量使用阻碍了它的工业应用。
在上面列举的方法中，当使用BBr3的二氯甲烷溶液，DIBAH的甲苯溶液，以及当使用KOCMe3/EtSH或二环己烷并-18-冠-6/钾试剂对时可获得醚键断裂的最佳收率。
如上综述的方法是质劣的，因为它们的生产规模的实现并非不困难：所述试剂是昂贵的并且所述反应需要极端条件和/或导致差的收率。
“强酸/弱亲核剂”试剂对的应用带来了对醚-去烷基化技术的突破。在所谓的Fujita-法中，采用路易斯酸(金属卤化物)和——作为弱亲核剂的——EtSH。
在这种类型的试剂对中，三氟化硼合二乙醚、AlCl3/EtSH和三溴化铝(AlBr3)/EtSH给出最有前景的结果(Node，M.等人：J.Org.Chem.，第45卷，第4275页，1980)。考虑到必要的反应条件、所述试剂的安全应用和最后但并非不重要的试剂的价格，只有用于Fujita醚断裂方法中的AlCl3/EtSH试剂对能实现适当的收率和在工业规模中的合理的成本。除了这些优点，该方法具有数个缺点：所述AlCl3/EtSH试剂对需要基于待被去甲基化的醚的量的3-6倍过量使用；当该反应完成时，过量的EtSH(其还用作反应用的溶剂)和乙基甲基硫代醚(其假定在反应中形成)需要通过氧化作用除去；所用的和在该反应中形成的硫代化合物具有低的沸点并且在低浓度下同样具有令人不愉快的气味，这导致增加成本以提供环境可接受的操作，并且任何操作错误都可导致空气污染。
为了由避免刺鼻的气味引起的问题，最近已经进行很多努力以改进利用烷基硫醇和芳基硫醇(arilthiol)试剂切断醚键的方法。根据Node的说法(Node，M.等人：Tetrahedron Letters，第42卷，第9207页，2001)，在Fujita-法中，刺鼻的EtSH可特别用无味的1-十二烷硫醇(月桂硫醇)替代。该公开文献仅提及收率是出色的，但没有给出其它细节。
第一眼看，1-十二烷硫醇的使用似乎是吸引人的，但当考虑到工业规模应用时，有数个问题被提出。1-十二烷硫醇难溶于水(在100g水中0.01g)，但易溶于有机溶剂，这导致在用水处理(work up of)反应混合物的过程中，其包含在与产物相同的相中，即，必须进行另外的分离步骤以除去它。同样的步骤应用于在反应中形成的1-十二烷甲基硫醚。另一方面，1-十二烷硫醇是表面活性剂(一种性质，在其结构中固有的)，其可在相分离步骤中导致困难。
对于醚的去烷基化最重要的反应的资料(试剂、溶剂、温度、时间、收率和参考文献)示于下表1中。
表1
对于醚的去烷基化最重要的已知反应
| 试剂 | 溶剂 | 温度(℃) | 时间(h) | 收率(％) | 参考文献 |
| AlCl3 | 没有溶剂 | 100 | 3 | 15-100 | A |
| HI | 乙酸/水 | 100 | 0.5 | 68 | B |
| AlCl3 | 苯 | 50 | 7.5 | 84 | C |
| BBr3 | 二氯甲烷，苯，戊烷 | -80-+20 | 2h-7天 | 14-93 | D |
| 吡啶·HCl | - | 180-220 | 1 | 53 | E |
| AlI3 | 乙腈 | 82 | 1-12 | 90-94 | F |
| AlI3/NaI | 乙腈/二氯甲烷 | 回流 | 5.5 | 70 | G |
| (Me)3SiI | CD2Cl2 | 25-60 | 0.1-125 | 70-100 | H |
| DIBAH | 甲苯 | 70-80 | - | 81-95 | I |
| MeMgI | 熔融 | 165-170 | 3 | 90 | J |
| KOCMe3/EtSH | HMPT | 150 | 2 | 96 | K |
| 二环己烷并-18-冠-6/钾 | 甲苯或四氢呋喃 | 20 | 2 | 80-100 | L |
| MeSO3H/蛋氨酸 | MeSO3H | 20-80 | 6-55 | 50-80 | M |
| AlCl3/EtSH | EtSH | 0-20 | 0.5-3.5 | 70-98 | N |
| AlCl3/1-十二烷硫醇 | 1-十二烷硫醇 | 20 | 1 | 77-97 | O |
其中所述参考文献列举与下：
A/Baddeley，G.：J.Chem.Soc，第330页，1944；
B/Coombs，M.M.和Roderick，H.R.：Steroids，第6卷，第841页，1965；
C/Paul，E.G.和Wang，P.S.-C：J.Org.Chem.，第44卷，第2307页，1979；
D/Bhatt，M.V.和Kulkarni，S.U.：Synthesis，第249页，1983；
E/Groen，M.B.和Zeelen，F.J.：Tetrahedron Letters，第23卷，第3611页，1982；
F/Bhatt，M.V.和Babu，J.R.：Tetrahedron Letters，第25卷，第3497页，1984；
G/Node，M.等人：Chem.Pharm.Bull.，第31卷，第4178页，1983；
H/Jung，M.E.和Lister，M.A.：J.Org.Chem.，第42卷，第3761页，1977；
I/Winterfeldt，E.：Synthesis，第617页，1975；
J/Stein，R.P.等人：Tetrahedron，第26卷，第1917页，1970；
K/Wunderwald，M.等人：Z.Chem.，第21卷，第145页，1981；
L/Ohsawa，T.等人：Tetrahedron Letters，第33卷，第5555页，1992；
M/Andre，J.D.等人：Syn.Commun.，第22卷，第2313页，1992；
N/Node，M.等人：J.Org.Chem.，第45卷，第4275页，1980；
O/Node，M.等人：Tetrahedron Letters，第42卷，第9207页，2。
总结所述文献的资料，可以说Fujita法是最适合于烷基芳基醚的工业规模去烷基化(表1中条目N)。然而该方法具有毫无疑问的缺点：使用具有强烈的令人不愉快的气味的硫醇试剂。
由于医药工业中去烷基化是经常使用的步骤并且如上列举的步骤难于在工业规模实施(昂贵的试剂、极端的反应条件、低的产率、弥漫到空气中强烈的气味)，本发明的发明人的目的为提供不使用烷基硫醇的新型去烷基化方法。
本发明基于本发明的发明人发现硫脲和ALCl3一起形成试剂对。
其为无色和无味液体，具有适当粘度，其易溶于某些有机溶剂中(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯(xilene))，而不溶于1，1，2，2-四氯乙烯。
进一步的实验说明包含以等摩尔量的硫脲和ALCl3的试剂对还可溶解过量的AlCl3(过量存在0.5-1.5mol AlCl3)。当将所述试剂对用于本发明的去烷基化步骤中时，这是优点；即本发明的发明人发现在硫脲/ALCl3试剂对中，硫原子起到弱亲核剂的作用并能从甲氧基上切掉甲基，这类似于AlCl3/EtSH试剂。
在示范性实验中，式(III)的17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇，用于制备药物的中间体，其通过式(IV)的3β-甲氧基-17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯的去甲基化制备，而不使用烷基硫醇试剂。
本发明的新方法通过用硫脲/氯化铝试剂对处理使式(IV)的3β-甲氧基-17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯去甲基化以良好收率和高纯度给出式(III)的17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇。
下文中，另一种甾族化合物，同样是在药物制造中的中间体的式(V)的3β-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，通过用硫脲/氯化铝试剂对处理使式(VI)的3β-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮去甲基化制备。
在一项研究中，本发明的发明人将几种另外的化合物通过利用本发明的硫脲/AlCl3试剂对去甲基化，并发现利用硫脲/AlCl3的方法可扩展制备多种取代的苯酚类和萘酚类。在所有研究的反应中，获得了适当的酚羟基取代的化合物并成功回收。
另外，本发明的发明人发现，这些酚羟基-取代的化合物通过利用硫脲/AlCl3试剂对，不仅可通过去甲基化制备，而且还可通过去烷基化制备(即，通过从相应的原料上除去C1-6烷基)。
因此，在本发明的发明人的实验中，本发明的发明人发现利用所述硫脲/AlCl3试剂对用于制备式(III)的17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇的新型去甲基化方法可扩展用于通过用硫脲/氯化铝试剂对处理使通式(II)的烷基芳基醚去烷基化而制备通式(I)的酚羟基取代的化合物。
在所述通式中，R1代表直链或支链C1-6烷基；R2、R3、R4、R5和R6具有相同或不同的含义并代表氢或卤素原子、羟基、羧基、硝基、氧代、C1-6烷基羰基、直链或支链烷基或直链或支链烷基烷氧基，或芳基，或者R2和R3合在一起代表5-7元环或稠合环体系；所述的5-7元环可以是任选被氧代基团取代的部分饱和的环或可以是不饱和的环；或者所述稠合环体系可与第一个环构成甾族化合物，优选在17位任选被氧代基团或C1-6烷基羰基氧基取代的雌三烯衍生物。
该新型方法具有数个优点，即，以良好收率和纯度获得产物；该方法易于在工业规模实现，可以本领域中未知的方式，以环境可接受的方式操作，以避免具有令人不愉快的气味的物质的使用。
本发明的发明人只发现一篇参考文献涉及所述硫脲/氯化铝试剂对。其为苏联专利申请603 395(优先权资料：1976.11.22-SU-2421790)，其公开了燃烧的金属，例如铝和镁可用“硫脲/氯化铝化合物”熄灭，所述“硫脲/氯化铝化合物”通过将它的成分以等摩尔比例在低于50℃的温度下混合而制备；所述的化合物为均匀的、透明的液体，具有适当粘度，并且还给出了一些物理性质。其还提及所述化合物以前已经作为模型物质用于光谱学以检测化学缔合的存在。
在该技术文献中没有提及通过利用所述硫脲/氯化铝试剂对，通式(I)的酚羟基取代的化合物可由通式(II)的芳基烷基醚制备，其中将通式(II)的化合物去烷基化(或换句话说：将化合物的酚羟基释放出来)，也没有提及硫脲/AlCl3的应用可在有机反应中利用。
因此，本发明的目的是用于通过用硫脲/氯化铝试剂对处理使通式(I)的烷基芳基醚去烷基化而制备通式(I)的酚羟基取代的化合物的方法，
在所述通式中，R1代表直链或支链C1-6烷基R2、R3、R4、R5和R6具有相同或不同的含义并代表氢或卤素原子、羟基、羧基、硝基、氧代、C1-6烷基羰基、直链或支链烷基或直链或支链烷氧基，或芳基，或者R2和R3合在一起代表5-7元环或稠合环体系；所述的5-7元环可以是任选被氧代基团取代的部分饱和的环或者可以是不饱和的环；或者所述稠合环体系可与第一个环构成甾族化合物，优选在17位任选被氧代基团或C1-6烷基羰基氧基取代的雌三烯衍生物。
在通式(II)的化合物中，R1可以代表直链或支链C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或正丁基。
在通式(I)和(II)的化合物中，R2、R3、R4、R5和R6可以代表卤素原子，例如氯、溴、碘或氟原子。
在通式(I)和(II)的化合物中，R2、R3、R4、R5和R6当被定义为烷基羰基时，可以指直链或支链C1-6烷基羰基，例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、叔丁基羰基。
在通式(I)和(II)的化合物中，R2、R3、R4、R5和R6当被定义为直链或支链C1-6烷基时，可以指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。
在通式(I)和(II)的化合物中，R2、R3、R4、R5和R6当被定义为直链或支链C1-6烷氧基时，可以指例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异苯氧基、正丁氧基、叔丁氧基。
在通式(I)和(II)的化合物中，R2、R3、R4、R5和R6可以代表芳基，例如苯基或苄基。
在通式(I)和(II)的化合物中，R2、R3合在一起可代表不饱和的或部分饱和的5-7元环，其与原来的环一起构成稠合环体系，例如萘或5，6，7，8-四氢萘。
当在通式(I)和(II)的化合物中，R2、R3合在一起可代表稠合环体系时，该稠合环体系可与第一个环组成甾族化合物，优选在17位置中任选被氧代基团取代或C1-6烷基羰基氧基的雌三烯衍生物；所述的烷基羰基氧基为直链或支链C1-6烷基羰基氧基，例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基。所述雌三烯衍生物可以是例如式(III)的17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇或式(V)的3β-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
需要提及的是，式(III)的17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇或通过另外的名字：雌二醇-17β-乙酸酯，是用于合成雌二醇(另外的名字：雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)和乙炔雌二醇(另外的名字：17α-乙炔雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)的早期中间体，所述雌二醇和乙炔雌二醇是用于避孕和用于治疗激素缺乏的药物组合物的雌激素组分。
本发明详细说明如下：
术语“室温”指20℃至25℃的温度。
本发明的通式(I)的酚羟基取代的化合物通常以如下方式从通式(II)的烷基芳基醚制备：将硫脲以每个醚基团1-3摩尔当量的量与1-6摩尔当量的AlCl3混合。将仔细排除湿气的反应在不使用溶剂下进行，或在合适的溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、1，1，2，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烯中进行。将该混合物在100rpm下短时间搅拌，并且然后向该形成的试剂对中(液体)，加入1摩尔当量的量的通式(II)的烷基芳基醚。
所述反应组分的加入顺序可以互换。
将该反应混合物加热至40-100℃并保持在该温度下1-3小时。然后将该混合物冷却并加入5wt％盐酸。在一些情况下，产品可被简单过滤。当产品保留在溶液中时，通过适当的溶剂萃取水层，并将获得的有机层用碱，1-5wt％氢氧化钠，碳酸钠或碳酸氢钠洗涤以回收所述产品。将碱的水层的pH调节至酸性，沉淀的酚化合物通过过滤回收，或者如果需要在萃取后蒸发。
在本发明的方法中使用的硫脲/AlCl3试剂对中的组分的摩尔比从1∶1变化至1∶4，优选1∶1至1∶2。
在本发明的方法中，基于在谈及的通式(II)的烷基芳基醚中存在的一个醚基团，硫脲/AlCl3试剂对的硫脲组分通常以1-5摩尔当量的量使用，而AlCl3组分以1-20摩尔当量的量使用。
为了通过本发明的方法利用所述硫脲/AlCl3试剂对制备通式(I)的酚羟基取代的化合物，应用适当的通式(II)的化合物，其中R1代表C1-6烷基，优选甲基、乙基、正丙基或正丁基。
利用硫脲/AlCl3试剂对从相应的通式(II)的烷基芳基醚制备通式(I)的酚羟基取代的化合物的去烷基化方法可在一种或多种溶剂的存在下或不使用溶剂的情况下进行。可使用合适的下述溶剂：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、1，1，2，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烯。
尽管所述硫脲/AlCl3，液态试剂对，不溶于1，1，2，2-四氯乙烯，但在某些情况下必须使用所述溶剂以溶解所述的烷基芳基醚。在这种情况下，所述步骤如下进行：
将所述硫脲/AlCl3，液态试剂对，溶解于例如二氯甲烷中；向该溶液中
-加入溶解于四氯乙烯的烷基芳基醚；或
-首先加入烷基芳基醚，和随后加入四氯乙烯。
利用硫脲/AlCl3试剂对从相应的通式(II)的烷基芳基醚制备通式(I)的酚羟基取代的化合物的去烷基化方法在温度为0℃至130℃的温度下进行。
通过在硫脲/AlCl3试剂对和优选二氯甲烷和1，1，2，2-四氯乙烯的有机溶剂的存在下进行本发明的反应，通过3β-甲氧基-17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯(IV)的去甲基化成功制备了17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(III)。
通过在硫脲/AlCl3试剂对和优选二氯甲烷和1，2-二氯乙烷的有机溶剂的存在下进行本发明的反应，通过3β-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(VI)的去甲基化也制备了3β-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V)。
通过下文中非限制性的实施例进一步说明本发明。
实施例1
通过3β-甲氧基-17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯(IV)的去甲基化制备17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(III)
向53.3g(0.4mol)无水氯化铝中倒入250ml二氯甲烷，然后将22.84g(0.3mol)结晶的硫脲在10分钟内在搅拌下分批加入。所述加入在室温下进行，最后，混合物的温度升高至30℃。将该混合物搅拌另外的15分钟后，该混合物变为透明的深绿褐色溶液，并且温度回到室温。然后在15分钟内加入溶解于40ml二氯甲烷中的32.85g(0.1mol)3β-甲氧基-17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯(IV)，升高反应温度至30℃。将该混合物在搅拌下加热至回流并保持在该温度下4小时。随着反应进行，逐渐沉淀黄色结晶的产物，以收率为65-70％给出式(III)的17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇。为了改进产品的收率和纯度，该反应如下继续：
向所述反应混合物中在5分钟内加入200ml的1，1，2，2-四氯乙烯。将该混合物保持持续搅拌并将该混合物的温度从40℃逐渐升高至75℃，以此方式，在40-43℃首先蒸除存在的二氯甲烷。2-2.5小时后(这时蒸除了265ml二氯甲烷)，蒸馏头温度下降。这时将温度加热升高至75-80℃，并在该温度值下保持1小时，然后将混合物冷却至30℃并将200ml 5wt％盐酸分批加入，同时小心不要使温度超过75℃。当完成加入HCl后，产物的颜色从红橙色变为粉色，并且在搅拌另外30分钟后，变为白色。此时将反应混合物冷却至室温，停止搅拌并将产物过滤、洗涤和干燥。
在该反应中形成的少量硫化氢被引入到含有10wt％的氢氧化钠水溶液的阱中。
该反应给出29.5g(93.9％)的式(III)的17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇为白色粉末。
实施例2
通过3β-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(VI)的去甲基化制备3β-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V)
将230mg(3mmol)硫脲和560mg(4.2mmol)的氯化铝混合。向该形成的油状液体中，加入溶解于10ml二氯甲烷中的285mg(1mmol)3β-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(VI)。将该反应混合物在回流下搅拌4小时，然后在5分钟内加入10ml 1，2-二氯乙烷。将该反应混合物的温度在持续搅拌下从40℃逐渐升高至75℃，以此方式，在40-43℃的蒸馏头温度下首先蒸除存在于混合物中的的二氯甲烷。然后将混合物加热至回流并在回流温度下(75-80℃)保持3小时。之后将该混合物冷却至室温，并以分批加入5ml 5wt％盐酸，同时小心不要使温度超过75℃。当完成加入HCl后，产物的颜色从红橙色变为粉色，并且在搅拌另外30分钟后，变为白色。此时将反应混合物冷却至室温，停止搅拌并将产物过滤、洗涤和干燥。
获得150mg(54％)的式(V)的3β-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮为白色粉末。
实施例3
通过甲氧基苯的去甲基化制备羟基苯
向5.32g 40mmol)氯化铝和1.52g(20mmol)硫脲的混合物中加入2.16g(20mmol)甲氧基苯。将该反应混合物加热至90℃并在该温度下保持1小时。然后将该混合物冷却至室温并加入20ml 5wt％的盐酸。将该混合物用氯仿萃取，将有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.79g(95.2％)的羟基苯。
实施例4
通过式(VII)的2-甲氧基萘的去甲基化制备2-羟基萘
向5.32g 40mmol)的氯化铝和1.52g(20mmol)的硫脲的混合物中加入3.16g 20mmol)式VII)的2-甲氧基萘。经该反应混合物加热至90℃并在该温度下保持1小时。然后将该混合物冷却至室温并加入20ml 5wt％的盐酸。将沉淀的产物过滤，洗涤并干燥，给出2.58g(89.5％)的2-羟基萘。
实施例5
通过1-甲氧基-4-甲基苯的去甲基化制备1-羟基-4-甲基苯
实施实施例3中描述的方法，其中的改变为采用2.44g(20mmol)的1-甲氧基-4-甲基苯代替甲氧基苯。
得到2.16g(100％)的1-羟基-4-甲基苯。
实施例6
通过1-甲氧基-4-氯苯的去甲基化制备1-羟基-4-氯苯
实施实施例3中描述的方法，其中的改变为采用2.85g(20mmol)的1-甲氧基-4-氯苯代替甲氧基苯。
得到2.47g(96％)的1-羟基-4-氯苯。
实施例7
通过1-甲氧基-2-氯苯的去甲基化制备1-羟基-2-氯苯
实施实施例3中描述的方法，其中的改变为采用2.85g(20mmol)的1-甲氧基-2-氯苯代替甲氧基苯。
得到2.01g(78.2％)的1-羟基-2-氯苯。
实施例8
通过1-甲氧基-2-溴苯的去甲基化制备1-羟基-2-溴苯
实施实施例3中描述的方法，其中的改变为采用3.74g(20mmol)的1-甲氧基-2-溴苯代替甲氧基苯。
得到3.17g(91.7％)的1-羟基-2-溴苯。
实施例9
通过1-甲氧基-4-溴苯的去甲基化制备1-羟基-4-溴苯
实施实施例3中描述的方法，其中的改变为采用3.74g(20mmol)的1-甲氧基-4-溴苯代替甲氧基苯。
得到3.12g(90.2％)的1-羟基-4-溴苯。
实施例10
通过1-甲氧基-4-氟苯的去甲基化制备1-羟基-4-氟苯
实施实施例3中描述的方法，其中的改变为采用2.52g(20mmol)的1-甲氧基-4-氟苯代替甲氧基苯。
得到2.15g(90.2％)的1-羟基-4-氟苯。
实施例11
通过1-甲氧基-4-硝基苯的去甲基化制备1-羟基-4-硝基苯
向5.32g(40mmol)氯化铝和1.52g(20mmol)硫脲的混合物中加入1.53g(10mmol)1-甲氧基-4-硝基苯。将该反应混合物加热至40℃并在该温度下保持2小时。然后将该混合物冷却至室温并加入20ml5wt％的盐酸。将沉淀的产物过滤，洗涤并干燥，给出1.13g(81.2％)的1-羟基-4-硝基苯。
实施例12
通过乙氧基苯的去乙基化制备羟基苯
实施实施例3中描述的方法，其中的改变为采用2.44g(20mmol)的乙氧基苯代替甲氧基苯。
得到1.77g(94.3％)的羟基苯。
实施例13
通过正丁氧基苯的去丁基化制备羟基苯
向2.66g(20mmol)氯化铝和0.76g(10mmol)硫脲的混合物中加入1.50g(10mmol)正丁氧基苯。将该反应混合物加热至90℃并在该温度下保持3小时。然后将该混合物冷却至室温并加入20ml 5wt％的盐酸。将该混合物搅拌数分钟，分相。将水相用20ml二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用3×10ml的5％氢氧化钠水溶液洗涤。将合并的碱相用18wt％的盐酸酸化并用3×10ml二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷相用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以给出0.59g(62.8％)的羟基苯。
实施例14
通过1-羟基-4-乙氧基苯的去乙基化制备1，4-二羟基苯
向2.66g(20mmol)氯化铝和0.76g(10mmol)硫脲的混合物中加入1.38g(10mmol)1-羟基-4-乙氧基苯。将该反应混合物加热至90℃并在该温度下保持3小时。然后加入10ml 1，1，2，2-四氯乙烯并在相同温度下继续搅拌另外1.5小时。然后将该混合物冷却至室温并加入20ml 5wt％的盐酸。
将该混合物搅拌数分钟，分相。将水相用10ml二氯甲烷萃取。向如此获得的水相中加入30ml乙醇，将该混合物浓缩至5ml体积并且在静置2天后沉淀出产物，获得0.27g(24.5％)的1，4-二羟基苯。
实施例15
通过1-羧基-4-甲氧基苯的去甲基化制备2-羟基苯甲酸
实施实施例4中描述的方法，其中的改变为采用3.04g(20mmol)的1-羧基-4-甲氧基苯代替2-甲氧基萘，得到2.48g(89.9％)的2-羟基苯甲酸。
实施例16
通过1-羧基-4-乙氧基苯的去乙基化制备4-羟基苯甲酸
实施实施例4中描述的方法，其中的改变为采用3.32g(20mmol)的1-羧基-4-乙氧基苯代替2-甲氧基萘，得到1.86g(61.2％)的4-羟基苯甲酸。
实施例17
通过式(VIII)的5，6，7，8-四氢-2-甲氧基萘的去甲基化制备5，6，7，8-四氢-2-萘酚
向5.67g(42.5mmol)氯化铝和2.28g(30mmol)硫脲的混合物中加入1.62g(10mmol)5，6，7，8-四氢-2-甲氧基萘。将该反应混合物加热至90℃并在该温度下保持1小时。然后冷却至室温并加入20ml 1，2-二氯乙烷并将该混合物倒入20ml 5wt％的盐酸/冰混合物中。
将该混合物搅拌数分钟，然后分相。水相用20ml 1，2-二氯乙烷萃取。将合并的二氯乙烷相用3×10ml 5％氢氧化钠水溶液洗涤。将合并的碱相用18wt％的盐酸溶液酸化并用3×10ml二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷相用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以给出0.85g(57.4％)的5，6，7，8-四氢-2-萘酚。
实施例18
通过式(IX)的1-氧基-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基萘的去甲基化制备1-氧基-1，2，3，4-四氢-6-羟基萘
向5.67g(42.5mmol)氯化铝和2.28g(30mmol)硫脲的混合物中加入1.76g(10mmol)1-氧基-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基萘。将该反应混合物加热至90℃并在该温度下保持3小时。然后冷却至室温并加入20ml 1，2-二氯乙烷并将该混合物倒入20ml 5wt％的盐酸中冰在50℃下搅拌1小时。
将该混合物冷却至室温，分相并将水相用20ml 1，2-二氯乙烷萃取。将合并的二氯乙烷相用3×10ml 5％氢氧化钠水溶液洗涤。将碱相合并，用18wt％的盐酸溶液酸化并用3×10ml二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷相用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以给出0.63g(38.8％)的1-氧基-1，2，3，4-四氢-6-羟基萘。
实施例19
通过3，4-二甲氧基乙酰苯(XII)的去甲基化制备以1∶1摩尔比获得的3-羟基-4-甲氧基乙酰苯(X)和4-羟基-3-甲氧基乙酰苯(XI)的混合物
将1.06g(8mmol)氯化铝和300mg(4mmol)的硫脲混合，将形成的油状液体溶解于10ml二氯甲烷中。向该溶液中加入溶解于5ml二氯甲烷中的0.36g(2mmol)的3，4-二甲氧基乙酰苯(XII)。将该反应混合物在回流下搅拌5小时，然后冷却至室温并加入5ml 5wt％盐酸。
将该混合物搅拌数分钟，分相并将水层用2×5ml二氯甲烷萃取。将合并的有机相用3×10ml 5％氢氧化钠水溶液洗涤。将碱相合并，用18wt％的盐酸溶液酸化并用3×10ml二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷相用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。
获得0.12g经静置固化的油状物，其由以1∶1摩尔比的3-羟基-4-甲氧基乙酰苯(X)和4-羟基-3-甲氧基乙酰苯(XI)组成(收率：40％)。
Claims (11)
1.通过通式(II)的烷基芳基醚的去烷基化而制备通式(I)的酚羟基取代的化合物的方法，
在所述通式中，R1代表直链或支链C1-6烷基；R2、R3、R4、R5和R6具有相同或不同的含义并代表氢或卤素原子、羟基、羧基、硝基、氧代、C1-6烷基羰基、直链或支链烷基或直链或支链烷氧基，或芳基，或者R2和R3合在一起代表5-7元环或稠合环体系；所述的5-7元环可以是任选被氧代基团取代的部分饱和的环或者可以是不饱和的环；或者所述稠合环体系可与第一个环构成甾族化合物，优选在17位任选被氧代基团或C1-6烷基羰基氧基取代的雌三烯衍生物，所述方法的特征在于，利用硫脲/氯化铝试剂对进行去烷基化。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于在所述硫脲/氯化铝试剂对中硫脲和氯化铝以1∶1至1∶4的摩尔比应用。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于在所述硫脲/氯化铝试剂对中硫脲和氯化铝以1∶1至1∶2的摩尔比应用。
4.根据权利要求1至3的任一项的方法，其特征在于在通式(II)的起始的烷基芳基醚中，R1代表甲基、乙基、正丙基或正丁基。
5.根据权利要求1至4的任一项的方法，其特征在于所述反应在一种或多种有机溶剂存在的条件下进行或在溶剂不存在的条件下进行。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于将二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯(xilene)、1，1，2，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烯用作有机溶剂。
7.根据权利要求1至6的任一项的方法，其特征在于存在于硫脲/氯化铝试剂对中的硫脲以存在于通式(II)中的烷基芳基醚中每一个待去烷基化的醚基团的1-5摩尔当量的量使用。
8.根据权利要求1至7的任一项的方法，其特征在于存在于硫脲/氯化铝试剂对中的氯化铝以存在于通式(II)中的烷基芳基醚中每一个待去烷基化的醚基团的1-20摩尔当量的量使用。
9.根据权利要求1至8的任一项的方法，其特征在于所述去烷基化在0℃至130℃温度下进行。
10.根据权利要求1的方法，其用于通过式(IV)的3β-甲氧基-17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯的去甲基化制备式(III)的17β-乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇，其特征在于所述去甲基化通过利用硫脲/氯化铝试剂对在有机溶剂的存在下进行。
11.根据权利要求1的方法，其用于通过式(VI)的3β-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的去甲基化制备式(V)的3β-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，其特征在于所述去甲基化通过利用硫脲/氯化铝试剂对在有机溶剂的存在下进行。
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Granted publication date: 20100908 Termination date: 20211207 |