CN1010584B

CN1010584B - 新型甜味甘氨酸及β-氨基丙酸衍生物的制造方法

Info

Publication number: CN1010584B
Application number: CN86101752A
Authority: CN
Inventors: 克劳德·诺弗雷; 琼·玛丽·丁蒂; 法鲁德贾·瓦尔·萨特佐普洛斯
Original assignee: Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Current assignee: Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Priority date: 1985-03-19
Filing date: 1986-03-18
Publication date: 1990-11-28
Also published as: ES8707491A1; FR2579202B1; AU591148B2; ATE41288T1; DE3662325D1; AU6025986A; CA1263404A; JPS61219352A; CN86101752A; FR2579202A1; EP0195730B1; US4877895A; EP0195730A3; EP0195730A2; ES553156A0

Abstract

本发明所制备的甜化剂具有如下通式

它是由具有如下通式的第一种化合物；

与具有如下通式的第二种化合物：

H₂N-(CH₂)n-COOM

结合而成的。

Description

本专利的内容是一类新型甜味剂的制造方法。它们可用于甜化剂食品、饮料、糖果、口香糖、卫生用品、化妆品、医药制品和兽用药品等。

在具有甜化性能的化合物中，“Suosan”及其衍生物构成一个化合物系列。自1948年彼得森（Petersen）和米勒（Muller）发现它们以来，就已受到广泛地研究。参看比茨（Beets），“在人体化学吸收中结构与活性间的关系”，应用科学刊物，伦敦，1978，336-337页;克罗斯比（Crosby）和温盖德（Wingard），“甜化剂的发展”，应用科学刊物，伦敦，1979，第160页;廷蒂（Tinti），诺夫（Nofre）和佩塔维（Peytavi，）Z.Lebensm，Unters.Forsch.1982，175，266-268页。但是，由于这些化合被确认能潜在地释放出有毒分子，故从未在实际中使用过，“Suosan”的情况正是这样，它可导致生成对硝基苯胺。最后，这些化合物除了甜味之外，还有不受欢迎的甘草味或苦的后味。

克服这些缺点是本发明的目的。

本发明的内容为一类甜味剂的制造方法，该物质具有如下通式：

其中：

A为一个亚氨基（＝N-）、正氮离子（）、亚甲基（

），其中的正氮离子被生理上可接受的有机或无机阴离子盐化;

m、n为1或2;

B：当n＝1时，B代表H、CN、OCH₃、NO₂及SO₂R、其中，R是甲基或苯基，

当n＝2时，B代表H、CN、OCH₃;

X：

当B为H、CN、OCH₃时，X代表CN、NO₂;

当B为NO₂及SO₂R时，X代表CN、NO₂、COCH₃、Cl、F及H;

M为一个氢原子或一个生理上可接受的有机或无机阳离子。

本方法是将具有如下通式的第一个化合物：

与具有如下通式的第二个化合物：

进行缩合。其中X、A、B、m、n和M符合上述定义。

这两个化合物之间的反应，在碱存在下可以进行，可选用的一组碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾或一个三元胺类化合物（例如三乙胺）。缩合反应在乙醇-水混合物中和沸点温度下进行。

“生理上可接受的”阴离子或阳离子可理解为对生物体不具有明显毒性的任何阴、阳离子。

原料如下选用较好：

A为一个亚氨基（＝N-）、正氮离子（

）、亚甲基，其中的正氮离子可被一个氯离子盐化。

B：

当n＝1时，B代表H、CN、OCH₃、NO₂、SO₂R其中，R是甲基或苯基;

当n＝2时，B代表H、CN、OCH₃;

X为CN;

M为一个氢原子或选自下列的一个阳离子：

Na⁺、K⁺、NH⁺ ₄、 1/2 Ca²⁺、 1/2 Mg²⁺。

在实际中，下列产品效果较好：

甜味剂是具有如下通式的化合物：

甜味剂是具有如下通式的化合物：

甜味剂是具有如下通式的化合物：

甜化剂是具有如下通式的化合物：

换句话说，本发明有关改进的“Suosan”衍生物，其特征尤其在于用胍基、鈲或1，1-二氨基乙基来取代脲基或硫脲基，前两种基团可被下述基团取代：

CN、OCH₃、NO₂及SO₂R。

这个改进具有的优点出人意料：不仅保留了这些新化合物的甜味，而且，经常还增强了脲基或硫脲基衍生物的甜化效力，因为，根据这种改进所制得的化合物，其甜味竞高达蔗糖的45，000倍。在Chemical Abstracts（Vol.82，1975 n°140061P）中Y·Yuki和K.Inoue（Nippon Kagaku Kaishi，1974，no.11，2140-3）描述了N-〔（4-氯苯氨基）亚氨甲基〕-β-氨基丙酸（Chemical Substace Index，Vol.76-85，1972-1976，1067页）;与本发明的化合物相反，这个氯代衍生物不具有甜味。这就证明了本发明的未能预料的性质。

这种改进也使苦的或甘草似的后味的消除成为可能，这些后味往往是由于脲基或硫脲基的存在而产生的。事实上，单凭器官感觉到的性质来区别如此所得的新化合物与蔗糖是不可能的。

本发明也涉及向制品中加入有效量的某种甜味剂来甜化制品的方法，并涉及将因此而变甜的制品。“有效量”指能为人的生理感觉所觉察出的量。最后，本发明还涉及到任何含有本发明的甜味剂与适当的载体或别的甜味剂配合使用的制剂。

化合物的甜化效力是由六名训练有素的试味员组成的小组评定的。将不同浓度的该化合物水溶液分别与对照的浓度为2%、5%和10%（即常用的浓度）的蔗糖溶液在甜味上相比较，即可评定。事实上，合成甜味剂的甜化效力将依参照物蔗糖溶液的浓度不同而有变化。被品尝的化合物与蔗糖相比的甜化效力，符合具有同等甜化效力（即大部分品尝者都认为，被品尝的化合物溶液与对照蔗糖溶液的甜化效力一样）的蔗糖与该化合物二者的重量比。

本发明可实施的方式及伴随出现的优点，从下面的各个实例中更容易看得清楚。这些实例是指示性的和非限制的。

实例1：

N-〔氰亚氨基（4-氰苯氨基）甲基〕-3-氨基丙酸的合成：

将32克（0.2摩尔）异硫氰酸4-氰苯酯和12.8克（0.2摩尔）氰氨基钠的混合物溶于100毫升无水乙醇，于沸点温度保持2小时。冷却后，滤出所得沉淀、用200毫升无水乙醇洗涤之，然后将该固体悬浮于由25克（0.2摩尔）硫酸二甲酯与500毫升乙醇配制的溶液中，加热至沸点，恒温2小时。最终沉淀滤出后，依次用水（2×200毫升）和乙醇（2×100毫升）洗涤，再于真空中干燥，得到32.8克（收率为70%）N-（4-氰苯基）-N′-氰基-S-甲基硫脲：

此为白色固体，熔点：225-230℃。

将12.3克（0.138摩尔）β-氨基丙酸与5.52克（0.138摩尔）氢氧化钠（溶于100毫升水的）混合物加入于20克（0.0092摩尔）N-（4-氰苯基）-N′-氰基-S-甲基异硫脲与300毫升95%乙醇配制的溶液中。加热混合物，回流4小时。冷却后，滤取清液，随后于真空中浓缩成干品。所得残余物用200毫升2%的碳酸钠溶液溶解。制成的溶液用二氯甲烷（3×50毫升）洗涤，再用3N的盐酸酸化，直至PH约为2为止。滤出生成的白色固体，用水（2×10毫升）洗涤并在真空中干燥，再用水将其重结晶，得到15克产率：63%，N-〔氰亚氨基（4-氰苯氨基）甲基〕-3-氨基丙酸白色固体，熔点：158～162℃。

将该酸各1克分别溶于各含0.15克NaOH0.21克KOH、0.14克Ca（OH）₂的10毫升水溶液中，将其浓缩成干品，并在水中重结晶，就可分别制得该酸的钠盐、钾盐或钙盐。所得钠盐的熔点：261℃;钾盐：260℃;钙盐：236℃。

这些化合物（酸和盐）都具有强烈的、与蔗糖极为类似的甜味，没有任何后味。以重量为基准计，它们的甜化效力约相当于2%蔗糖溶液的900倍，5%蔗糖溶液的500倍、10%蔗糖溶液的400倍。

实例2：

N-〔氰亚氨基（4-氰苯氨基）甲基〕-2-氨基乙酸的合成：

该化合物由甘氨酸和N-（4-氰苯基）-N′-氰基-S-甲基异硫脲制得，实验步骤遵照实例1所述进行（产率：70%，熔点：103～105℃，丙酮-二氯甲烷），其钠盐的熔点：178℃（H₂O）;钙盐的熔点：184℃（H₂O）。这些化合物都具有强烈的甜味，以重量为基准计，它们的甜化效力约相当于2%蔗糖溶液的7，000倍，5%蔗糖溶液的5，000倍、10%蔗糖溶液的2，000倍。

实例3：

N-〔氰亚氨基（4-硝基苯氨基）甲基〕-3-氨基丙酸的合成：

该化合物由β-氨基丙酸和N-（4-硝基苯基）-N′-氰基-S-甲基异硫脲制得。实验步骤遵照实例1所述进行〔产率：64%;熔点：165℃（H₂O）〕。

以重量为基准计，该化合物的甜化效力约相当于2%蔗糖溶液的900倍、5%蔗糖溶液的500倍、10%蔗糖溶液的400倍。

实例4：

N-〔2，2-二氰基（4-氰苯氨基）乙烯基〕-3-氨基丙酸的合成：

将2.88克氢化钠（配成50%液体石蜡分散体）分几次加入已冷至0℃的丙二腈溶液〔由3.96克（0.06摩尔）丙二腈溶于30毫升二甲酰胺中配制的〕中，将其在10℃保持10分钟，再加入由9.6克（0.06摩尔）异硫氰酸4-氰苯酯溶于20毫升二甲基甲酰胺中配成的溶液。将反应混合物的温度在20℃保持15分钟，然后在真空中浓缩成干品，将所得残余在沸腾氯仿（5×50毫升）中研成粉末，再于真空中干燥。将14克该固体置于硫酸二甲酯的乙醇溶液（由7.8克硫酸二甲酯溶于200毫升95%乙醇配制的）中，保持溶液温度20℃，2小时。除去乙醇，用水（4×50毫升）洗涤留下的固体，干燥后得到9.4克1，1-二氰基-2-（4-氰苯氨基）-2-（甲硫基）-乙烯（产率：70%;熔点：160℃）：

其后，将12.5克（0.14摩尔）β-氨基丙酸与24克（0.1摩尔）上述所得化合物预先混合，然后与溶于200毫升乙醇中的5.6克（0.14摩尔）氢氧化钠混合，并加热至沸点。接触4小时后，浓缩反应混合物成干品，将其溶于200毫升2%的碳酸钠水溶液中。该溶液经二氯甲烷（3×50毫升）洗涤，再用3NHCl溶液酸化，将所得沉淀过滤后用水（2×10毫升）洗涤，得到15克N-〔2，2-二氰基（4-氰苯氨基）乙烯基〕-3-氨基丙酸白色固体。产率：55%;熔点：201℃（丙酮-己烷）。

以重量为基准计，该化合物的甜化效力约相当于2%蔗糖溶液的500倍、5%蔗糖溶液的120倍、10%蔗糖溶液的60倍。

实例5：

N-〔2，2-二氰基（4-氰苯氨基）乙烯基〕-2-氨基乙酸的合成：

该化合物由甘氨酸和1，1-二氰基-2-（4-氰苯氨基）-2-（甲硫基）-乙烯制得。实验步骤遵照例4所述进行（产率：50%;熔点：100℃丙酮-二氯甲烷）。

以重量为基准计，该化合物的甜化效力约相当于2%蔗糖溶液的4，000倍、5%蔗糖溶液的2，500倍、10%蔗糖溶液的1，300倍。

实例6：

N-〔4-氰苯氨基（亚氨基）甲基〕-3-氨基丙酸的合成：

向4-氰苯基硫脲（6.7克、0.037摩尔）溶于150毫升2-丁酮中的溶液中加入13.1克（0.092摩尔）碘代甲烷，在室温下接触24小时后，滤出生成的固体，用2-丁酮（2×20毫升）洗涤，再用乙醚（2×50毫升）洗涤，得到9.2克氢碘酸：N-（4-氰苯基）-S-甲基异硫脲（产率：76%;熔点：212℃）：

将4.18克（47毫摩尔）β-氨基丙酸、1.88克（47毫摩尔）氢氧化钠与20毫升水配成的溶液和15克（47毫摩尔）氢碘酸N-（4-氰苯基）-S-甲基异硫脲与100毫升95%乙醇配成的溶液三者混合并加热回流5小时，滤出生成的沉淀，使其溶于150毫升1N的氢氧化钠水溶液。所得溶液用乙酸乙酯（3×50毫升）洗涤，再用浓盐酸中和至pH7。滤出所得沉淀，用热无水乙醇洗涤后，在水中重结晶，得到7克N-〔4-氰苯氨基（亚氨基）甲基〕-3-氨基丙酸（产率：65%;熔点：233～235℃）。

以重量为基准计，该化合物的甜化效力约相当于2%蔗糖溶液的300倍、5%蔗糖溶液的180倍。

实例7：

N-〔4-氰苯氨基（亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸的合成：

该化合物由甘氨酸和氢碘酸N-（4-氰苯基）-S-甲基异硫脲制得，实验步骤遵照例6所述进行（产率：53%;熔点：275℃，水）。

该化合物的氢氯化物：

由1克N-〔4-氰苯氨基（亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸溶于15毫升1N的盐酸，再浓缩成干品制得，其熔点：197℃。

将1克N-〔4-氰苯氨基（亚氨基）-甲基〕-2-氨基乙酸溶于4.58毫升1N的氢氧化钠溶液中，即制得该酸的钠盐，随即，浓缩成干品。将所得残留物溶于丙酮，溶液经过滤后再浓缩成干品，可得到1.1克相应的钠盐（熔点：232℃）

以重量为基准计，N-〔4-氰苯氨基（亚氨基）甲基〕-2-氨基乙酸或其盐类（氢氯化物或钠盐）的甜化效力约相当于2%蔗糖溶液的2，700倍、5%蔗糖溶液的1，600倍、10%蔗糖溶液的600倍。

例8：

N-〔甲氧亚氨基（4-氰苯氨基）甲基〕-3-氨基丙酸的合成：

该化合物由β-氨基丙酸和N-（4-氰苯基）-N′-甲氧基-S-甲基异硫脲制得，实验步骤遵照例1所述进行（产率：10%;熔点：155℃）

以重量为基准计，该化合物的甜化效力相当于2%蔗糖溶液的300倍、5%蔗糖溶液的100倍、10%蔗糖溶液的50倍。

实例9：

N-〔2-硝基（4-氰苯氨基）乙烯基〕-2-氨基乙酸的合成：

将8.3克（0.05摩尔）1-硝基-2，2-（甲硫基）-乙烯与溶于40毫升冰醋酸中的4-氨基苄腈（8.85克、0.075摩尔）的混合物，加热至沸点、恒温2小时。冷却后，滤出所得沉淀，依次用冰醋酸（5毫升）、乙醇（2×10毫升）、丙酮（2×10毫升）和乙醚（2×10毫升）洗涤。将固体产物在二甲基亚砜中重结晶，得到3克1-硝基-2-〔4-氰苯氨基）-2-（甲硫基）-乙烯（产率：30%;熔点188～190℃）：

将含有0.15克（2毫摩尔）甘氨酸、0.41克（2毫摩尔）1-硝基-2-（4-氰苯氨基）-2-（甲硫基）-乙烯和溶于20毫升乙醇-水（5-1）中的三乙胺（0.27毫升、2毫摩尔）的混合物，加热至沸点、恒温3小时。经真空浓缩后，将所得残留物溶于20毫升1N的氢氧化钠溶液，所得溶液用乙酸乙酯（4×10毫升）洗涤，再用6N的盐酸酸化，直至pH近于3。滤出所得的白色固体，用水（2×2毫升）洗涤，并在真空中干燥，得到0.2克N-〔2-硝基（4-氰苯氨基）乙烯基〕-2-氨基乙酸（产率：38%;熔点：230℃）。

以重量为基准计，该化合物的甜化效力约相当于2%蔗糖溶液的9，000倍、5%蔗糖溶液的6，000倍、10%蔗糖溶液的2，700倍。

实例10

N-〔苯磺酰亚氨基（4-氰苯氨基）甲基〕-2-氨基乙酸的合成：

将5克（0.031摩尔）异硫氢酸4-氰苯酯、6.3克（0.04摩尔）溶于50毫升丙酮中的苯磺酰胺和1.6克（0.04摩尔）溶于3毫升水中的氢氧化钠混合，在室温下保持2小时。滤出所得沉淀，用丙酮和乙醚（2×20毫升）洗涤。将最终固体（9克、产率94%）放入50毫升、含有2.75毫升（0.044摩尔）碘代甲烷的95%乙醇中，于室温下经24小时后，将溶液浓缩成干品。用乙醚（3×20毫升）将其洗涤后，于真空中干燥，得到8.5克N-（4-氰苯基）-N′-苯磺酰-S-甲基异硫脲（产率：80%）熔点：150℃;

将0.57克（7.6毫摩尔）甘氨酸、0.3克（7.6毫摩尔）氢氧化钠溶于3毫升水中的溶液和2.5克（7.6毫摩尔）的N-4（4-氰苯基）-N′-苯磺酰-S-甲基异硫脲溶于30毫升95%的乙醇的溶液三者的混合物，在沸点下加热7小时。冷却后，滤出所得沉淀，并溶于20毫升1N的氢氧化钠溶液中。所得溶液用二氯甲烷（3×10毫升）和乙酸乙酯（2×10毫升）洗涤，再用6N盐酸酸化，使其pH值近于3。冷却后滤出所得沉淀，用水（2×5毫升）洗涤并在真空中干燥，得到1.4克N-〔苯磺酰亚氨基（4-氰苯氨基）甲基〕-2-氨基乙酸（产率：52%;熔点：133℃）。

以重量为基准计，该化合物的甜化效力约相当于2%蔗糖溶液的45，000倍、5%蔗糖溶液的25，000倍、10%蔗糖溶液的15.000倍。

实例11：

N-〔苯磺酰亚氨基（4-乙酰苯氨基）甲基〕-2-氨基乙酸的合成：

该化合物由甘氨酸和N-（4-乙酰苯基）-N′-苯磺酰-S-甲基异硫脲制得。实验步骤遵照例10所述进行（产率：38%;熔点171℃）

以重量为基准计，该化合物的甜化效力约相当于2%蔗糖溶液的850倍、5%蔗糖溶液的750倍、10%蔗糖溶液的550倍。

实例12：

N-〔苯磺酰亚氨基（4-氯苯氨基）甲基-2-氨基乙酸的合成：

该化合物由甘氨酸和N-（4-氯苯基）-N′-苯磺酰-S-甲基异硫脲制得。实验步骤遵循例10所述进行（产率：30%;熔点133℃）。

以重量为基准计，该化合物的甜化效力约相当于2%蔗糖溶液的2，000倍，为5%蔗糖溶液的1400倍、10%蔗糖溶液的750倍。

实例13：

N-〔甲硫亚氨基（4-氰苯氨基）甲基〕-2-氨基乙酸的合成：

该化合物由甘氨酸和N-（4-氯苯基）-N′-甲硫酰-S-甲基异硫脲制得。实验步骤遵照例10所述进行（产率：55%;熔点170℃）

实例12：

N-〔苯磺酰亚氨基（4-氯苯氨基）甲基-2-氨基乙酸的合成：

该化合物由甘氨酸和N-（4-氯苯基）-N′-苯磺酰-S-甲基异硫脲制得。实验步骤遵循例10所述进行（产率：30%;熔点133℃）

实例13：

N-〔甲硫亚氨基（4-氰苯氨基）甲基〕-2-氨基乙酸的合成：

以重量为基准计，该化合物的甜化效力约相当于2%蔗糖溶液的4，000倍、5%蔗糖溶液的2，500倍、10%蔗糖溶液的1，400倍。

实例14：

N-〔苯磺酰亚氨基（苯氨基）甲基〕-2-氨基乙酸的合成：

该化合物由甘氨酸和N-苯基-N′-苯磺酰-S-甲基异硫脲。实验步骤遵循例10所述进行（产率：10%;熔点148℃）。

以重量为基准计，该化合物的甜化效力约相当于2%蔗糖溶液的900倍、5%蔗糖溶液的800倍、10%蔗糖溶液的600倍。

考虑到这些甜味剂前述的优点，即：

高甜化效力，

无苦味或甘草似的后味，

在溶液中的稳定性，

以及考虑到这个事实，即这些化合物无营养，不发酵和不蛀牙，它们可成功地单独或与其他甜味剂联用来甜化多种制品。随便举例讲：

餐用无营养甜味剂（片状、袋装等形式），

加在低热量营养食品，如碳酸饮料（可乐类、柠檬水、果汁饮料、啤酒等）或不起泡沫的饮料（果汁或蔬菜汁、糖浆、咖啡、茶、巧克力饮料等）和浓缩或粒状，速溶饮料里，加在预加甜速溶咖啡、茶、巧克力饮料里;加在乳制品（牛奶和酸奶酪、预加甜强化牛奶、掼奶油等）或代乳品里;加在预加甜的早餐谷类食品和饮料里;加在餐后甜食（果子冻甜点心、煮的或快餐布丁和其它糕饼、面点）里以及在餐后冷食、冰激淋、奶油花点里;加在面包制品里;加在营养果酱、桔子果酱、果子冻、蜜饯和蜜蜂甜食里;加在调味品、番茄酱、盐水、沙司和其他佐料里;加在糖果类（如糖果、口香糖、巧克力或可可糖、果汁软糖、胶姆糖和其他糖果制品）里;

加在口香糖里，

加在牙膏和唇膏里，

加在漱口剂和含漱剂里，

加在各种药品、兽药和化妆品的制剂中（改善制品的味道或掩盖某些制品的不愉快的气味），

加在各种卫生用品中，

加在烟草中，

加在肉食中，等等……

因此，本发明的甜味剂适用于与一种载体混合，随便举例讲，如淀粉和麦芽-糊精、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、藻酸钠、果胶、树胶、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、白氨酸、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、安息酸、山梨酸、丙酸及它们的钠、钾和钙盐、碳酸氢钠。

本发明的甜味剂还可以任何方式与其他甜味剂，如蔗糖、谷物糖浆、果糖天冬甜素、甘草甜、木糖醇acesulfam.Thaumatin混合使用。

Claims

1、一种制备具有下列通式的甜味剂的方法：

其中：

-A是一个亚氨基(=N-)、正氮离子(

)、亚甲基(

)，该正氮离子能够与氯离子成盐：

当A是亚氨基时m是等于1的正数，当A为亚甲基或正氮离子时m等于2，

n为1或2，

-B：

当n=1时，B代表H、CN、OCH₃、NO₂及SO₂R、其中R是甲基或苯基，

当n=2时，B代表H、CN、OCH₃；

-X：

当B是H、CN及OCH₃时，X代表CN、NO₂，

当B是NO₂及SO₂R时，X代表CN、NO₂、COCH₃、Cl、F及H，

-M是氢原子或生理上可接受的有机或无机阳离子，

其特征在于将下述通式的第一个化合物

与下述通式的第二个化合物缩合

其中X、A、B、m、n和M与上述定义相同。

2、根据权利要求1的方法，其特征在于

M是一个氢原子或选自下列的一个阳离子，

Na⁺、K⁺、NH⁺ ₄、 1/2 Ca²⁺、 1/2 Mg²⁺。

3、根据权利要求1的方法，其特征在于，缩合是在碱存在下进行的，可供选择的一组碱中包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺。

4、根据权利要求1和3的方法，其特征在于，缩合是在乙醇-水混合物的沸点下进行的。

5、根据权利要求1中所述甜味剂的制备方法，其特征在于，制备的甜味剂是具有如下通式的化合物：

6、根据权利要求1所述甜味剂的制备方法，其特征在于，制备的甜味剂是具有如下通式的化合物：

7、根据权利要求1所述甜味剂的制备方法，其特征在于，制备的甜味剂是具有如下通式的化合物：

8、根据权利要求1所述甜味剂的制备方法，其特征在于，制备的甜味剂是具有如下通式的化合物：