CN101057136A - 具有最小化欧姆电阻的微流体器件 - Google Patents
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Abstract
包含一个或多个微结构如微通道的电化学微流体器件(1),其中导电部件(7)被整合到微结构中以减小其欧姆电阻,从而提高电化学测量效果,尤其是在涉及大电流密度的时候。所述导电部件可作为反电极连接,可用来使工作电极(4)处发生的反应的产物再生。还揭示了包含这种导电部件的电化学微流体器件的制造方法。本发明特别适用于检测容量较小的所有电化学传感器应用。
Description
发明背景
分析器件微型化已成为分析化学的发展趋势,主要原因有两个:缩短单次分析所需的时间;减小样品/废物的尺寸。过去几年,微流体器件的制造及其在开发分析方法上的应用方面已经取得许多进展。
分析系统微型化的一个薄弱环节是要确保数量较少的分子在容量较小的微流体器件中的检测下限。包括光学检测、质谱检测或电化学检测在内的不同检测手段已经成功应用于检测浓度较高的分析物。例如,微流体器件中有许多微系统可以检测葡萄糖,例如由Therasense开发的系统可以在仅有0.3微升的微血管血液中进行库仑检测。要在确保较大的动态范围的同时降低检测浓度,就需要优化微流体器件的几何特征和检测方法。本发明将目标涉定在一种具体方法及相关器件,这种方法和器件能够检测较低浓度的氧化还原活性分子,特别适用于酶测定和免疫性测定(免疫测定)。
发明概述
本发明涉及电化学微流体器件和对微结构(以及优选的微通道或微通道网络)中的电化学检测进行优化的方法。该器件的基本特征是使微结构的欧姆电阻最小。微结构的欧姆电阻(甚至阻抗)的最小化有利于改进电化学检测,尤其有利于电流测定,原因是为补偿欧姆电阻而施加的过电压也可以最小化,从而提高了电信号的质量。
因此,本发明的一个目标是优化在微流体器件中的电化学检测。对于氧化还原活性分子的小容量检测,微流体器件中的电化学检测已被证明是一种有吸引力的解决方案。例如,此技术可用作分离后检测手段,或用作酶分析或免疫分析中的检测手段。微流系统的局限之一是微结构的典型尺寸非常不利于电流的传导。实际上,举例而言,假使微结构由具有典型尺寸,即长(L)1厘米或几厘米、直径(d)为几十微米的毛细管组成,即使溶液的电阻率(ρ)很低,微结构的欧姆电阻(R)也相当大,可用以下欧姆定律方程1表示:
R=ρL/A 方程1
其中A是毛细管的横截面积,A=πd2/4。
例如,当毛细管半径为20微米,毛细管输送溶液的长度是1厘米时,因子L/A等于8×106厘米-1。如果溶液是浓度为100mM的磷酸盐,沿该微通道上的电阻已达106欧姆,所以只有较小的电流密度通过此通道。
微流系统中存在的大电阻是其电化学应用的重要障碍。实际上,这种电阻可能使响应失真,需要施加反馈电压以补偿欧姆电阻造成的电压降,甚至妨碍大信号的准确测定。因此,对于这种电化学应用,特别是电化学生物传感器,如果有电阻较小的微流系统,那将极为有利。
在我们的发明中,微结构的尺寸与上述实例中给出的尺寸在同一数量级(通道长度在厘米范围,通道直径为几十微米)。然而,在该微结构的一部分或沿整个微通道设置了导电部件(means),用以将电流从通道的一个点传导到另一个点。在这种情况下,电流不再仅靠离子流输送而通过通道,还可以通过所述导电部件输送。
在微通道尺寸类似于上述尺寸的微结构中采用导电部件和不采用导电部件的实验显示,在微结构包含导电部件的情况,在没有欧姆电阻(或“iR降”)条件下可以通过的电流密度要大一些。在一些情况下,导电部件可以作为反电极连接,使通道内部发生逆向反应,并因此在工作电极重新生成反应产物。
如下面将要更详细说明的,也已经证实,即使没有连接导电部件,且导电部件不是用来检测的电极组合件(以下亦称“电极系统”)的一部分,仍然可以得到优异的电化学响应。为便于清楚说明,双电极系统只包括工作电极和假参比电极(pseudo-reference electrode),三电极系统包括工作电极、反电极和参比电极。在本发明中,微流体器件包括除双电极或三电极组合件之外存在的导电部件,并且这种导电部件不与其中任何一个电极相连。在这种情况下,当在微流体器件中注入了溶液时,电极组合件与导电部件之间就会发生接触,这样导电部件就成为整个电路的一部分。在本发明中,导电部件本身可构成反电极或假参比电极,因而成为电极组合件的一部分。在上述两种构造中,导电部件应当适合为电流提供电阻极低的路径,使微结构的总电阻最小化,即便微结构的横截面非常小也如此。如下面将要进一步描述的,即使导电部件没有直接相连,微结构的电阻仍因此表现为下降。
此现象对于防止微系统中电化学检测信号的扰动来说非常引人关注,它很可能用这样一个事实来解释,即导电部件与微结构一同形成一个系统,它可简单地用两个并联电阻表示(一个是微结构的小尺寸和溶液的相对较高电阻引起的大电阻Rm,另一个是用作导电部件的导电材料因电阻率极低而具有非常小的电阻Rc)。这些电阻并联工作,即使导电部件没有连接到电化学检测电路上也是这样。因此,所得总电阻Rg大约等于Rc,所以导电部件起旁路电阻的作用,为电流提供了更有利的路线。因此,施加的电压在整个微结构上大致保持恒定(即使存在大电流),因为该系统的总电阻极低。因此,整合了导电部件可防止电化学信号因iR下降而发生的扰动,因而本发明为提高微传感器系统中电化学检测信号的质量提供了有力的手段。
这里应当指出,在本发明器件中不可能存在电泳现象,因为导电部件将在微结构上维持大致恒定的电压,使得几乎不会产生电场梯度,由此阻碍了电渗透以及电泳分离。
本发明提供了一种包括至少一个微结构和导电部件的微流体器件,所述微结构包含一个或一系列工作电极,所述导电部件以一定方式结合在微结构内部,以减小此微结构中的欧姆电阻。在小尺寸传感器(例如微通道)中,或者当使用大电流密度时,特别需要减小欧姆电阻,因为欧姆电阻会干扰通过电化学方法测量的信号。本发明的微流体器件用于减小了欧姆电阻的电化学传感器,由此增强电化学响应。
在本发明的一种实施方式中,导电部件作为反电极连接,它可在还原或氧化(或“氧化还原”)反应中用来有利地再生待检测分析物。在另一种实施方式中,该导电部件不与外部电仪器(例如稳压器、电源等)相连。因此,在这种构造中,导电部件不是电极(因为它未连接起来),而只是加到微流传感器中的部件,用以沿高电阻路径(例如微通道中的溶液)导入电流,从而减小该系统的总电阻。这种导电部件可减小微结构中的欧姆电阻,从而优化氧化还原反应的信号。例如,如果微通道在其整个长度上包含导电部件,反电极或假参比电极位于微通道的进口或出口处,而工作电极结合在微通道的壁部分中,那么导电部件(即使它没有连接起来)能沿微通道传输电流,从而在沿微通道的距离上将工作电极与进口或出口处的反电极或假参比电极分开,这样能使电阻最小化,并因此优化可用此器件得到的电化学信号。
这里应当强调,本发明的器件不一定要包括参比电极或假参比电极。实际上,参比电极或假参比电极可由另一件仪器提供,因而它不是微流体器件的一体式组成部分。例如,参比电极或假参比电极可以是银/氯化银线,置于微结构进口或出口处的储器中,或者置于用来将溶液加入微流体器件的部件(例如注射器)中,如此,该参比电极或假参比电极在电化学检测过程中与分析物溶液接触。如果希望将本发明的微流体器件用作一次性器件,每次分析完之后或完成确定的一系列试验之后即扔掉,但希望即使在更换新微流体器件时仍保留参比电极或假参比电极,那么采用上面这种构造是有利的。
本发明另一方面提供了制造微流体器件的方法,该方法包括引入导电部件,使之能够与将要存在于微结构中的溶液接触,从而使微结构中的欧姆电阻最小化。在一种实施方式中,导电部件形成有至少一个通孔,所述通孔在支承微结构的基板中制造微结构时用作掩模,沿着掩模周围进行下蚀刻(under-etching),使导电部件能够与微流体器件中将要存在的溶液接触。
本发明第三方面提供了如权利要求49所述的电化学微流体器件的用途。
本发明的器件和方法可有利地用于电化学传感器应用,更具体地用于化学和/或生物分析,例如化合物的物理化学表征或分析测试,如免疫测定、酶测定、离子测定、DNA测定、肽测定、低聚核苷酸测定或细胞测定。本发明在以下领域有许多应用:医学诊断、兽医测试、环境或水分析、质量控制、工业控制、药学研究、战争用试剂(warfare agent)检测、生产过程监控等。
因此,本发明提供了包括一个或许多导电部件的微流体器件,所述导电部件可使微结构(通常是微通道或微通道网络)内的欧姆电阻最小化。除了所述导电部件外,本发明的微流体器件还包括一个或多个工作电极(优选微电极)。工作电极和导电部件都可以整合在微结构的壁部分,其整合方式使得它们彼此相对,从而使各工作电极与导电部件之间的距离最小化。一般地,参比电极或伪假参比电极也是微流体器件的一部分(当微结构是微通道时,所述电极优选置于微结构的进口和/或出口处),而一个或一系列反电极也可以是微流体器件的一部分,以便能够以三电极模式进行电化学检测。
对微流体器件或微结构的尺寸和形状没有限制,它们可用任何方法(例如但不限于注塑、压纹、聚合物浇铸、硅蚀刻、UV Liga、湿蚀刻或干蚀刻)和任何电绝缘材料(例如玻璃、石英、陶瓷、聚合物或其组合)制造。在一种实施方式中,微流体器件包括材料与固体结构的组合件:例如由聚合物箔和覆盖层组成的微流传感器,其中,所述聚合物箔用作微结构载体,各种电极、导电部件和连接垫及径迹(track)存在于该微结构载体中(就像在印刷电路板系统中那样),所述覆盖层如聚合物或玻璃覆盖层用来密封或覆盖微结构,以便能够进行微流操作。附加部件可由另一种聚合物材料制成,例如可包含进入进口和/或出口以及附加储器的通入孔(accesshole),使得样品和试剂能够导入或引出和/或连接到流体控制单元,所述部件还能为整个传感器提供刚性,或者还能够使用与微结构本身相比尺寸较大的微流传感盒(sensor cartridge),以利于处理传感器。这种多结构和多材料的器件可有利地用取放法(pick-and-place)制造,该方法中微结构载体连同其覆盖层可从包括一系列微结构的板上切下来,然后精确组装(例如通过胶粘)到另外的部件(例如注塑的结构)上,所述部件具有实现流体和/或电连接的通入孔以及任选的样品或试剂储器(例如,可参见下面图15所示的实例)。还可进一步产生导电径迹和垫,以确保或方便电连接,或者引入参比电极(如银或银/氯化银油墨点)。还可用其他方法制造这样的微流体传感器,例如通过在微结构载体及其覆盖层上用适合提供例如通入孔和/或试剂储器的聚合物部件来制造。
工作电极适合控制、监测和/或测量所述微流体器件中存在的流体的一个或多个电化学性质。特别地,这些电极适合进行电流、循环伏安、计时电流和/或阻抗测量,本发明器件可有利地用于化学和/或生物应用,例如但不限于免疫测定、酶测定、亲合性测定、离子测定、肽测定、DNA测定、低聚核苷酸测定或细胞测定,以及用于生物化学测试,例如溶解性、亲脂性或渗透性测定,或者测定氧化还原性质。根据各种应用,微结构还可用化学和/或生物化合物进行有利的功能化。为此,可在微结构的内表面上生成官能团(例如通过化学或物理方法)。例如,可通过与构成微结构表面的材料,或者与用作电极或导电部件的材料发生化学反应,结合羧基、氨基、硫醇基或酚基。化学和/或生物化合物也可有利地以可逆方式或不可逆方式固定在微结构的至少一部分上,例如但不限于吸附、离子键合或共价键合。化学和/或生物化合物可固定在微结构的壁的至少一部分上和/或整合在工作电极和导电部件上。在一种实施方式中,可对本发明的器件进行调整,以保持只有整合的工作电极没有固定的化合物,也就是说可对该器件进行调整,使得微结构壁上固定化学和/或生物化合物,而不会触及工作电极。为此,可以这样的方式有利地制造微流体器件,使得工作电极相对于微结构凹进。可以使这些凹进具有疏水性和/或具有合适的形状,所述形状能使从微结构流过的亲水性溶液从这些凹进上通过,但不会触及工作电极,从而避免工作电极被化学或生物材料功能化。在这样的微流体器件中,举例而言,可以这样的方式进行多步测定,使得只要能够润湿工作电极的溶液不被引入微结构,其他溶液(例如样品、缓冲液、洗涤介质、被俘获分子的显示)就不会进入与工作电极接触。当在微结构中已注有这样的润湿溶液时,例如在具有凹陷的金工作电极的聚酰亚胺微通道中注入作为Tween缓冲液的表面活性剂时,凹进的疏水性下降,因而在微结构中注入其他甚至亲水性溶液仍能润湿工作电极。可在测定的任一步骤引入润湿溶液,具体取决于希望工作电极与微结构中的溶液接触的时间。在多步测定如免疫测试中,实际上有利于在进行测定的所有步骤中(俘获所需分析物、洗涤、培养二次抗体和再次洗涤)使这些不同的溶液都不与工作电极发生任何接触,而仅在检测之前加入润湿溶液(例如可包含酶底物,用来显示被俘获的分析物)。
在另一种实施方式中,本发明的器件还可以这样制造,使得只有工作电极被化学或生物材料功能化。例如,这种情况可通过仅在工作电极上直接进行沉积来实现。利用这种工艺,可用例如低聚核苷酸、DNA链或细胞对工作电极进行功能化。
在一些实施方式中,也可用干试剂对微流体器件进行功能化,所述功能化也可利用包含所需化学和/或生物本体的珠、薄膜或过滤器来实现。
在一种实施方式中,本发明的微流体器件是一种双电极系统,它包括至少一个工作电极(或工作电极阵列)和一个假参比电极(即同时起参比电极作用和反电极作用的电极),其中工作电极整合在微结构的壁的至少一部分中。在这样的双电极构造中,除了工作电极和假参比电极外,还存在导电部件,但它没有连接起来,因而不是用于电化学检测的双电极系统的一部分;在这种情况下,可有利地将假参比电极安置在微结构之外,靠近进口和/或出口,使得它能够接触待探测溶液。由于导电部件的本性,电阻沿微结构急剧下降,因而可以进行最佳的电化学操作和检测;未预期到的事实是导电部件不必连接起来作为反电极,但它构成本发明的补充优点。
在另一种实施方式中,本发明的器件构成了三电极系统,它包括至少一个工作电极(或工作电极阵列)、至少一个参比电极和至少一个导电部件。在一种实施方式中,导电部件适合直接用作反电极。在另一种实施方式中,导电部件不是三电极系统的一部分,它不与电极相连,所述器件还包括至少另外一个用作反电极的电极。
在一种实施方式中,本发明的微流体器件沿着微结构的整个长度包括导电部件,所述导电部件可有利地包围微结构,形成与微结构中存在的溶液接触的导电材料的壁缘(frieze)。
在另一种实施方式中,导电部件和参比电极或假参比电极也可短路。例如,这种情况可通过提供微流体器件来实现,其中导电部件是在微结构周围形成的导电垫“壁缘”,所述导电垫包围进口和/或出口;参比电极或假参比电极简单地沉积在此导电垫在进口和/或出口外侧的部分上,但这种方式会与溶液接触。
在本发明的一些应用中,反电极可用来对工作电极上发生的反应的产物进行再生,由此增强测定的信号,并提高器件的分析灵敏度。导电部件可有利地用于此目的;在这种情况下,导电部件同时起作为反电极再生待测化合物的作用和使沿微结构的电阻最小化的作用。
在本发明的另一种实施方式中,微流体器件可包括至少一种生物和/或化学本体。这种生物或化学部分可通过物理吸附、共价键合、离子键合来固定,或者简单地在微结构的至少一个壁的至少一部分上干燥。在另一种实施方式中,微流体器件还可包含珠和/或薄膜(例如,可置于微结构的进口和/或出口处),用以俘获一种或多种目标样品的分子,或者对样品进行洗涤或除盐。这种珠或薄膜还可包含一种或多种生物和/或化学本体,所述本体可固定在这些类型的载体上。
微结构壁和/或整合的电极或导电部件也可以部分涂覆有有机相(固化或未固化),例如,该有机相可用作电极的保护层,或用作不与样品溶液混溶的相,并且可用来测定两种不混溶的溶液间界面处的离子转移反应,例如可用于测定离子的剂量。
微流体器件可用一个辅助层包围,该层可用作固化剂和/或包含储器(例如储存试剂和/或洗涤液),以及用作流体和/或电连接的通入孔,或者与其他仪器形成界面的导板(guide)。
本发明的微流体器件对微结构基板或覆盖层的化学和/或物理性质没有限制。例如,每块基板和覆盖层可由聚合物(例如但不限于聚酰亚胺、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、液晶聚合物)、玻璃、石英、陶瓷等制成。在本发明中,术语“基板”实际上指可用来制造微结构的任何材料。一种基板是厚度小于1毫米的聚合物箔。在一种实施方式中,覆盖层所起的作用是密封微结构,使得微流体操作能够进行(如利用微通道),此覆盖层还可包含微结构和/或导电垫,可在其中制造一个或多个电极。类似地,对本发明微流体器件的材料和/或性质,以及微结构的形状和尺寸均无限制,只要“微结构”通常具有至少一个尺寸是小于1毫米。在优选的实施方式中,微流体器件还可以是多层体,它由至少一个组合件构成,该组合件包含微结构基板、用于形成电极和/或导电部件(用以减小器件的欧姆电阻)的导电径迹,以及通常用来密封微结构(从而使得微流体操作能够进行)的覆盖层。在另一个优选实施方式中,覆盖层是层压或胶粘在微结构基板上的聚合物层。
导电部件以及电极可由任何导电材料制成,例如但不限于金属(如金、银、铂或任何惰性金属)或金属组件(例如涂覆(如电镀)金、银、铂等的铜),导电油墨(例如银/氯化银油墨)或凝胶(例如离子渗透凝胶)。
在制造微流体系统的本方法中,由于存在一个或多个导电部件而减小了欧姆电阻。在一种实施方式中,本发明为多层体提供了特定的排布,所述多层体包括具有一个或多个微结构(优选微通道)的基板、一个或多个确定微结构的壁的至少一部分的导电部件、用来覆盖和/或密封所述微结构的覆盖层。在本发明的某些微流体器件中,所述一个或多个导电部件包含一个或多个凹槽或孔,当所述微结构在导电部件一侧被覆盖或密封时,所述凹槽或孔就成为微结构的一部分(见图1)。
在另一种实施方式中,本发明提供了制造电化学微流体器件的方法,所述器件包括导电部件,所述导电部件沿微结构的至少一部分包含一个或多个通孔;通过施加覆盖层来覆盖或密封微结构,可在与微结构相背的一侧密封这些孔,使它们成为微结构的一部分,这样微结构就至少有一个壁部分是由不同材料的组合件构成的(即微结构基板部分、导电部件的材料部分和覆盖层部分),如下面图2的截面所示。当在微结构中注入溶液时,微结构中的溶液应当自动与导电部件接触,这从下面图1和图2所示的实例中微结构的形状和构成微结构的不同组元很容易看出来。在一种优选的实施方式中,导电部件可因此具有通孔,该组合件还可有利地用来在制造基板中的微结构时用作进行图形化的掩模;实际上,举例而言,导电部件可直接沉积在微结构基板上并形成所需结构(例如,先进行传统的光刻胶沉积,然后用光辐照(例如在计算机驱动的高分辨率打印机上进行)),以形成所需图形的通孔,以便进行进一步的微制造步骤。因此,导电部件形成掩模,并在第二个制造步骤中,由于部分基板暴露于蚀刻或烧蚀介质中,在所述基板上制成微结构(例如通过湿蚀刻、化学蚀刻、光烧蚀或其组合)。在一种优选实施方式中,微制造步骤选自各向同性蚀刻工艺(例如等离子体蚀刻或气体蚀刻,或任何湿蚀刻工艺),因为这种各向同性工艺可得到三维空间蚀刻,从而能够消除在掩模一侧的材料。此现象称作“下蚀刻”,可确保导电部件会与微结构中存在的溶液接触,即使此微结构被(例如层叠层)覆盖或密封。
制造所述微结构之后,可除去(例如通过化学蚀刻)不需要的导电部分(这些部分通常用来保护在微制造工艺的蚀刻步骤中不应暴露的基板部分),从而给导电部件以及连接其他电极的导电垫和径迹带来所需的图案。电极实际上也可在此工艺中引入,然后再加入起封闭或密封微结构作用的覆盖层。例如,可在微结构的壁部分结合一个或多个工作电极,优选从微结构基板与导电部件相对的一侧引入。实际上,可对这种沉积进行选择,以利于制造整个微流体器件,但是使整合的工作电极和导电部件之间的距离最小化,从而将欧姆电阻减至最小,并且在导电部件用作反电极并起再生待检分析物的作用时,提供小的扩散距离。
当需要对微结构进行功能化时(例如通过固定生物和/或化学物质),宜通过物理方法(例如用等离子体辐射)和/或化学方法(酸或碱处理)对至少一部分微结构壁进行洗涤或改性。类似地,微结构的功能化宜在加入覆盖层之前进行。
附图简述
下面参见附图描述本发明的具体实施方式(但不受限于图中所示的特征),其中:
图1所示为本发明电化学微流体器件(1)的一个实例的纵截面示意图,截面方向是构成此微结构(2)的微通道的方向;
图2所示为图1所示器件的横截面示意图,截面方向垂直于微通道(2),即沿图1所示的A轴方向;
图3所示为本发明电化学微流体器件的局部的三维视图,其中导电部件(7)形成围绕微通道(2)的壁缘,所述微通道结合有导电垫(5)支承的凹进工作电极(4’),所述导电垫具有电化学惰性材料构成的露出的表面;
图4所示为制造本发明微流体器件的制造步骤的一个实例的纵截面示意图;
图5所示为制造图1和图2所示器件的制造步骤的一个实例的横截面示意图,其中步骤5A-5E分别对应于图4中的步骤4D-4H;
图6所示为本发明微流体器件的顶视图,其导电径迹(11)使工作电极(4)、假参比电极(6)以及最终的导电部件(7)与各自对应的导电垫(12)接触;
图7示出了包括8个本发明的独立微流体器件的系统的顶视图(A)和仰视图(B)的照片,所述微流体器件复制在75微米厚的聚酰亚胺箔(3)中,其特征与图6所示的相同;
图8示出了本发明器件的截面显微照片,方向垂直于微通道(2)的方向,所示微通道形成在50微米厚的聚酰亚胺基板(3)中;此图显示了包括被金层(7”)覆盖的用于微结构制造的掩模的残余铜部分(7’)的导电部件(7),以及由也被金覆盖的用于制造微结构的进口和出口的掩模的残余铜部分(5’)支承的凹进的工作电极(4);
图9所示为当微流体器件中没有导电部件(原有技术),用整合的24个直径为50微米的工作微电极,以1伏/秒(曲线A)变化到5伏/秒(曲线E)的扫描速率,在长1厘米×直径约100微米的微通道中对0.5mM二茂铁羧酸(ferrocene carboxylicacid)进行检测时得到的循环伏安图;
图10所示为当微流体器件沿微通道包含涂覆了金的薄铜层,该薄铜层用作未连接的导电部件时,用24个沿类似于图5和6所示的器件的微通道整合的直径50微米、涂覆金的铜工作微电极,以1伏/秒(曲线A)变化到5伏/秒(曲线E)的扫描速率,按双电极模式在长1厘米×直径约100微米的微通道对0.5mM二茂铁羧酸进行检测时得到的循环伏安图;
图11所示为在以下系统中检测0.5mM二茂铁羧酸时得到的计时电流图,所述系统:A)双电极系统,未连接导电部件,假参比电极位于微结构之外,靠近微通道进口或出口的地方;B)三电极系统,导电部件用作反电极,微流体器件还包括第三个参比电极,它位于微结构之外,靠近微通道进口或出口的地方,其构造与图6所示相同;
图12所示为在以下模式中,在200毫伏下检测碱性磷酸酶与对氨基磷酸酯(p-aminophenyl phosphate)的水解反应产生的对氨基苯酚时得到的酶反应的计时电流响应图,所述模式:A)双电极模式(即在该构造中,微结构进口或出口处的储器中的电极用作假参比电极(即同时作为反电极和参比电极),且导电部件虽然存在但未连接);B)三电极模式(即在该构造中,导电部件作为反电极连接,微结构进口或出口处的储器中的电极用作参比电极);
图13所示为在具有整合的导电部件的双电极微流传体感器(A)和没有整合的导电部件的双电极微流传体感器(B)中,在56.1微UI/毫升下进行TSH免疫测定得到的电流-时间图,两种微流体器件都包括明显具有相同的几何特征(即长约1厘米,深约50微米)的微通道,以及48个整合的金工作电极和位于微通道进口的银/氯化银假参比电极;
图14所示为本发明微流体器件的一个实例的等角图(isometric view),该器件还包括:用作固化剂或固体载体的顶层(30);位于顶层一部分中的孔(31),能形成与微结构进口相通(进口未在图中显示)的储器;一个或多个可容纳干试剂或湿试剂的补充储器(32);便于与仪器连接和/或与外部连接、取样和/或分配装置精确对准的导板(33)。顶层以这种方式制造,使得导电径迹(12)仍可与外部仪器如稳压器实现电连接;
图15所示为从图14所示微流体器件实例的背面的视图,其中连接径迹(12)可以与外部仪器(如稳压器)实现电连接。
具体实施方式详述
图1是本发明微流体器件(1)的一个实例的纵向截面图,该器件包括在基板(3)中制成的微结构(2)(优先选自但不限于非导电性聚合物材料)和直接与微结构接触的导电部件(7),其中所述微结构包含一个或多个作为工作电极的微电极或微电极阵列(4),它们通常具有一个或几个导电连接垫(5),用以与外部稳压器连接,所述导电部件在图示情况下位于工作微电极的正面,在微结构基板的反面。图1所示的微结构用覆盖层(8)密封,例如可在制造过程结束时胶粘或层压。在图1所示情况下,微结构是微通道,它包含用作进口和出口的通入孔(9),可进行流体的导入、吸取、抽出或分配。
在图1和2所示的优选实施方式中,微流体器件由聚合物体与至少一个电极(由任何合适的材料如金属制备)构成。此微流体器件(1)包括至少一个包埋在基板(3)中的微结构(2),所示微结构限定的截面优选小于500微米,所示微结构具有整合的微电极或微电极阵列(4),所述微电极或微电极阵列由导电垫(5)支承;所述微流体器件还包括假参比电极或参比电极,所述电极例如由沉积在另一个导电垫(6)上的导电油墨点(例如银/氯化银油墨)组成,能有利地放置与微结构进口和/或出口处的溶液接触;所述微结构还包含导电部件(7),所述导电部件(7)存在于微结构的显著部分或整个长度上;举例而言,所述电极、导电部件和连接垫或径迹可由涂覆有了金之类的惰性金属的铜制备,如下面的实例所示。所述微结构优选用层压层(8)覆盖;在图示的实施方式中,微结构(2)是有两个流体通入孔(9)的微通道,溶液可通过所述通入孔进出该微结构。
在本发明微流体电化学传感器的这种实施方式中,假参比电极(当以双电极模式工作时)位于微结构外面,靠近进口和/或出口,但适合与待测溶液接触,因而简化了制造工艺。在此情况下,整合在微结构中的工作电极与伪假参比电极之间的距离相对较大,除了微结构的较小截面外,这也容易产生较大的电阻,进而干扰电化学响应。导电部件的整合可使工作电极与伪假参比电极之间的电阻减至最小。从示意图1可以得出,如果微结构是长1厘米、直径50微米的微通道,在该通道中部(即距进口5毫米)处结合有工作电极,假参比电极位于微通道进口处,导电部件位于工作电极之前且分布在微通道的整个长度上,那么iR降主要源于工作电极与导电部件之间的电阻,该电阻是非常小的。实际上,方程1中的L/A比是非常有利的,因为在本实例的几何结构中,L是微通道深度(即50微米),而要考虑的截面A应当取作微通道宽度(这里约为50微米)乘以微通道长度(即1厘米),因为导电部件存在于整个微通道长度上。在此情况下,L/A比为102米-1,因而在100mM磷酸盐缓冲液中的电阻约为100欧姆。考虑到假参比电极与导电部件之间串联着相同的电阻,该器件的总电阻约为200欧姆,所以100nA电流仅产生20微伏的iR降。
如果沿微通道未结合导电部件,iR降将由在与参比电极和工作电极隔开0.5厘米距离上(此时工作电极位于微通道长度的中间)流动的电流的电阻确定,因而L/A比将为0.5厘米×(50微米)2=2×106米-1。在此情况下,该器件的总电阻将约为106欧姆(约比相同微流体器件但引入了导电部件的电阻大5000倍),100纳安的电流将因此产生约100毫伏的iR降,这将产生严重的电压偏移,会干扰电化学测量。
这里应当指出,当连接导电部件作为反电极时,电阻路径与上述情况(存在导电部件但未连接)相同,因而欧姆电阻以及iR降也减至最小。
图3所示为本发明电化学微流体器件的三维部分,其中导电部件(7)按照这样方式制造,使得它包围微结构,在此所示的微结构是具有由导电垫支承的凹陷的工作电极(4’)的微通道(2),所述导电垫具有电化学惰性材料构成的暴露表面,微结构位于微结构基板(3)与包含导电部件一侧相背的一侧上。微结构在图3中是开放的微通道,可用层压箔之类的覆盖层在基板包含导电部件的一侧上对它进行密封,主要是为了能够进行微流体操作。在此实例中,导电部件形成围绕微通道的壁缘,它沿微通道的整个长度构成微结构的壁部分,确保与微结构中的溶液接触。
图3所示构造还宜选来为光子提供进入微结构并继而进入微结构中的溶液的途径。实际上,当用透明材料覆盖微结构时,导电部件形成的壁缘的中央是微结构上方的孔,它构成可让光子通过的窗口,其中透明材料例如但不限于玻璃或聚合物,如聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚碳酸酯或聚苯乙烯。此特征非常适合要用光学装置检测微结构中所发生的情况的应用,或者需要对微结构中的溶液进行辐照的应用,或者需要检测窗口进行光学检测的应用,所述光学检测例如但不限于荧光、紫外-可见光、化学发光或电化学发光检测。
图4在x-z平面示出用来制造本发明微流体器件的一个实例的各个步骤的例子,即:A)提供两面均覆盖有保护层(20)(例如铜之类的金属)的基板(3)(例如聚酰亚胺、聚碳酸酯或液晶聚合物);B)在保护层(20)两面涂覆光刻胶(21);C)在该多层体两面在光刻胶层中(例如通过光刻法)形成两个第一掩模(22和22’),所成掩模结构对应于要在基板中进行图形化的微结构(在本发明的某些实施方式中,掩模不与基板直接接触,当用激光的光烧蚀法蚀刻基板并制造所需微结构时,掩模远离基板);D)在多层体的两面的保护层中制造(例如通过化学蚀刻)限定性掩模(23和23’),从而露出部分基板;E)通过掩模(23和23’)对基板进行结构化(优选采用各向同性的蚀刻工艺,目的是通过下蚀刻除去掩模下面的部分基板材料(10)),以产生一个或多个未密封的微结构(2’)(这里具有通入孔(9));F)除去覆盖基板的保护层上不需要的部分(例如通过化学蚀刻),以产生导电垫(5’和7’),它们分别用来形成最终电极连接垫(5)和最终导电部件(7),所述导电部件用于减小该微系统的欧姆电阻;G)进一步对导电垫(5’)上的基板进行结构化,以产生一个或多个电极(4)(可以互连,也可以不互连,并且可产生参比电极、工作电极和/或反电极),如果需要,对导电垫进行涂覆(例如电镀惰性金属,例如但不限于金),以产生经过涂覆的电极(5)和导电垫(7);如图4所示,根据此电极制造步骤采用的工艺(例如激光烧蚀、蚀刻、机械清除等),电极可具有不同的形状和/或在微结构中露出不同的形状(凸起、平坦或凹进的电极(在基板中有直的或斜的壁))以及不同的几何特征(圆形、多边形甚或非规则形状);H)最后,对于许多应用,在该器件上加入覆盖层(8)(例如通过层压或胶粘聚合物层),使得能够进行微流体操作。
图5显示了一组与图4类似的制造步骤,但在y-z平面示出,且只有对于图4D-4H的步骤,即图5A表示图4D在y-z平面上的情况,图5B对应于图4E,依此类推,直到图5E对应于图4H。
本发明方法的一个有利的任选特征在于使用金属掩模在基板中产生微结构,然后以一定方式对它本身进行结构化,使之可以用作导电部件。可采用各向同性蚀刻工艺对基板进行微结构化,这种方法的一个优点在于以下事实,导电部件首先在产生微结构时用作掩模,这样在各向同性蚀刻步骤中,不仅可除去未被掩模遮盖部分的基材,而且可在下蚀刻作用下除去掩模下面的基材(10),因而即使用覆盖层覆盖微结构之后,也能提供大的接触表面,这样就能确保微结构中的溶液与导电部件发生物理接触,从而能够减小沿微结构上的欧姆电阻。
本实施方式对用来制造本发明器件的可能技术没有限制。可以采用例如但不限于压纹、注塑、聚合物浇铸、硅蚀刻或UV Liga的制造微结构的技术。
图6所示为本发明微流体器件的顶视图,所示微流体器件具有导电径迹(11和11’),它们使工作电极(4)、假参比电极(6)和最后的导电部件(7)与各自的导电垫(12和12’)接触,使得它们能够与外部相连(例如连接到稳压器、阻抗测量系统、多用电表和/或稳压器上)。在图6所示构造中,用于支承和限定整合的工作电极以及参比电极(6)的导电垫(5)位于微流体器件的顶面,而导电部件(7)及其对应的导电径迹(11’)和(12’)位于微结构基板上的相对一侧。
图7呈现了75微米厚的聚酰亚胺箔(3)的照片(顶视图(A)和仰视图(B)),其中8个独立的微流体器件具有与图6所示微流体器件相同的特征,它们采用等离子体蚀刻工艺制造。
其中各微流体器件包括1厘米长的微通道(2)、涂覆了金的铜载体(5)、用于参比电极和/或反电极(使用银/氯化银点,但图中未示出)的涂覆金的铜垫(6)、用作进口和出口的通入孔(9)以及用来与稳压器之类的外部电仪器相连的导电路径(11)和导电垫(12),其中所述铜载体包含24个直径50微米的工作电极,它们相对于微通道壁凹进约15微米。在聚酰亚胺载体(3)的背面,每个器件还包括由涂覆金的铜制成的导电部件(7),以及用于连接的导电径迹(11’)和导电垫(12’),例如可用来连接导电部件如反电极。在本实例中,导电部件包围微通道(2),因为它首先用作蚀刻微结构的掩模。在它包含导电部件的一面上,聚酰亚胺载体被约32微米厚的聚乙烯/聚对苯二甲酸乙二酯层覆盖,该层因为不透明而在图7中不能看出,并产生密封的微通道(2)。
如上面关于图7的简单说明中,导电部件(7)例如可以是用来在基板中产生微结构时所用金属掩模的残余部分。在这种情况下,掩模具有凹槽图案,以便我们将基板暴露于蚀刻或烧蚀的介质(例如湿蚀刻时的化学溶液,物理或干蚀刻中的等离子体,或光烧蚀中的激光束)中。因此,微结构是通过在形成所需微结构(形状和尺寸)所需要的时间内将基板暴露于蚀刻或烧蚀介质来制造的。可类似地(甚至可以与在蚀刻过程中制造微结构同时)制造通入孔(通常是进口和/或出口),方法是在基板的另一面提供另一个掩模,露出所需的基板部分,例如对应于待制造微结构的末端的位置。以这种方式,可从两面蚀刻基板,选择蚀刻时间,以确保在所述另一个掩模所确定的位置产生通孔。在此工艺中需要精确对准两个掩模,以确保从基板两面蚀刻掉的部分能正确重叠。接下来可清除金属掩模上不需要的部分(同时保留需要用作电极的载体、导电部件或连接径迹或导电垫的部分),并在剩余部分上涂覆适用作电极的金属,如金、银、铂、钛等。最后,可以这样的方式将微结构封闭在基板上包含导电部件的一侧(例如层压或胶粘覆盖层),使得通孔也在基板的这一侧被封闭,从而提供密封的微结构,它具有的进口和/或出口从基板另一侧与外界相通。
这里还应当指出,芯片基板上用来封闭微结构的一侧存在导电部件还有利于施加起密封作用的覆盖层。实际上,在图7示出的制造微流体器件的过程经验地显示,较大的导电部件(7)能够稳定聚乙烯/聚对苯二甲酸乙二酯层压层,它没有表现出任何粘结或变形现象,这些现象实际上会堵塞微结构。
图8实际上显示了微结构的材料组合件和形状,所述微结构具有整合的工作电极和导电部件,是未用例如层压层对微结构密封之前本发明的电化学微流传感器的一个例子。图8所示图片实际上示出了本发明的一个器件的截面图,该器件具有与图6所示器件相同的特征,它是采用与对于图4和5所述类似的蚀刻工艺,在厚50微米的聚酰亚胺箔中制造的。在此实例中,在微结构(2)(这里是微通道)顶部周围形成“壁缘”的导电部件(7)是用涂覆了金(7”)的铜(7’)制成的,导电部件(7)的铜部分(7’)是用来在基板中产生微结构的掩模的残余部分,而涂覆在铜部分(7’)上的金层(7”)是通过电镀露出的铜表面来制造的。此图还显示整合的工作电极(4)之一是通过消除位于微结构底部的聚酰亚胺基板的某些部分,以露出铜载体(5’)上的确定的部分来制造的,所述铜载体用作制造微结构进口和出口(这里未示出)的掩模。然后在微结构底部形成凹进,接着通过在此铜载体(5’)的暴露部分上电镀金来形成工作电极(4)。
本发明的目标已经通过制造聚合物微流体器件(1)得到证实,其中导电部件(7)是在微结构(2)周围涂覆了金的铜层,在此特定例子中,该微流体器件是长1厘米、直径约100微米的微通道,通过对涂覆在铜两面的聚酰亚胺箔进行各向同性蚀刻产生。工作电极(4)和假参比电极(6)是涂覆金的铜电极,它们通过各自的垫(12)与稳压器相连。工作电极阵列(4)包括24个直径为50微米的微电极。本微结构通过层压由聚乙烯和聚对苯二甲酸乙二酯制成的32微米厚的层进行密封。图9示出在没有导电部件(7)的情况下检测0.5mM二茂铁羧酸,其中,采用循环伏安测量来突出产生了较大电流时的电阻效应。实际上,电流密度随着伏安测量扫描速率的增加而增加。在低扫描速率下,伏安图清晰显示出前向波和后向波,峰-峰间隔约100毫伏,而在较高扫描速率下,前向扫描的各峰朝较大电压值漂移,后向扫描的各峰朝较低电压值漂移。这种过电势的产生缘于沿微通道上约1MΩ的电阻,这意味着通过0.4微安电流,iR降约为0.4伏。实际上,这样测得的是失真的信号。当在芯片中加入导电部件(7)时,无论它是否作为反电极通过其导电垫(12)连接到稳压器上,此iR降都几乎为0,如图10所示,高达1微安的电流通过微结构(2),而伏安图没有发生变形。
在本发明的一种实施方式中,导电部件(7)可以连接起来作为反电极,也可不作为反电极,具体取决于发生的逆向反应。例如,当逆向反应可能污染工作电极(4)时,让此反应在微结构外面在假参比电极(6)处发生更好,所述假参比电极与微结构进口和/或出口处的溶液接触,稳压器在双电极模式下工作。此系统仍能令人满意地工作,导电部件(7)仍能防止发生大的iR降,虽然它没有连接起来。如果存在可逆反应或假可逆反应,连接导电部件(7)作为反电极,能够使在工作电极(4)处检测到的分子至少一部分再生,如图11所示。当未连接导电部件(7)时(这对应于双电极模式下的检测系统),施加在工作电极阵列(4)上的电压会使二茂铁羧酸分子发生氧化,使测得的电流计电流持续下降,因为被还原的二茂铁分子在微结构(2)中的浓度快速降低,进而导致在电流测量的时间量程上探测的工作电极周围体积内的浓度快速降低。在另一个实例中,当相同的微流体器件(1)以三电极模式连接,其中作为反电极的导电部件(7)和参比电极位于微结构进口或出口处(即沉积在涂覆金的铜垫上的银/氯化银油墨点)时,在工作电极处被氧化的分子然后可在反电极上被还原,从而建立循环过程,该过程将被氧化的分子再生为二茂铁羧酸。此再生过程快速达到平衡状态,因而可测得稳态电流。
在一些情况下,例如在微结构中发生酶反应时,待检测的分析物的浓度随时间增加,这样它就能够达到这样一个浓度,该浓度下产生的电流密度在无iR降下难以通过芯片。结果,电势-电流响应发生偏移,给定电势下的电流因欧姆(iR)降而到达平顶曲线。此情况示于图12,该图显示的是通过对氨基苯酚磷酸酯进行水解并在200毫伏下进行检测,检测碱性磷酸酶(ALP)。当微流体器件(1)没有导电部件(7)时,检测几秒钟后就会到达平预曲线。反之,当微流体器件(1)包含本发明导电部件(7)时,同样的反应可得到更加线性的形状。因此,这个特征是优化用于电化学检测的(例如)生物传感器时最引人关注的地方。
在另一种实施方式中,可用包含导电部件(7)的微流体器件(1)检测此酶反应,无论导电部件是否作为反电极进行连接。在此情况下,酶水解产物(这里是对氨基苯酚)可氧化成苯醌酰亚胺。该氧化反应是可逆的,因而苯醌酰亚胺可在反电极处被还原成对氨基苯酚,或者通过改变施加在工作电极上的电势方向使之还原,由此再生待检测的分析物分子。当将导电部件作为反电极连接时,苯醌酰亚胺在反电极处还原,对氨基苯酚的浓度变大,因此在反应过程中产生较大的电流响应。此情况示于图12。
作为应用本发明器件的另一个实例,图13示出了用酶连接的免疫吸收剂测定法(Elisa)对血浆中促甲状腺激素(TSH)进行电流检测得到的电流-时间变化图,其中,具有整合的导电部件的双电极微流传体感器(A)和没有整合的导电部件的双电极微流传体感器(B)中,两种微流体器件都包含具有明显相同几何特征(即长约1厘米,深约50微米)的微通道,而银/氯化银电极位于微通道进口处,类似于图7所示,但具有48个形成在涂覆金的铜载体中的整合的金工作电极系列。若存在整合的导电部件,则将它作为反电极连接,而银/氯化银电极用作参比电极。若不存在导电部件,则银/氯化银电极用作假参比电极。
为了确定血浆中的TSH浓度,首先用抗TSH涂覆微流体器件,并用小牛血清溶液阻断非特异性吸附。对已知浓度为56.1μUI/mL的TSH样品培养之后,将用碱性磷酸酶(ALP)标记的抗TSH共轭体(conjugate)溶液填注微通道。然后以对氨基苯基磷酸酯(PAPP)为酶底物(enzymatic substrate),在银/氯化银电极施加200毫伏电压时,在不同时间测定电流的方法进行检测。用两种类型的微芯片重复该测定两次,所测电流-时间变化示于图13。当芯片不包括任何导电部件时(曲线B),电流到达平顶曲线水平,这意味着酶反应产物的消耗与微通道上的电阻(iR降)合并限制了信号增强。若芯片中的整合的导电部件用作反电极(曲线A)时,则测得的电荷不受限制,随时间持续增加,这表明几乎不存在iR降,一部分氧化产物(在此实例中为苯醌酰亚胺)再生为对氨基苯酚。
这里应当强调,用来产生图13A和13B所示数据的器件中,电极的尺寸并非严格相同。实际上,沿微通道长度包含导电部件的器件中的工作电极小于不含导电部件的器件中的工作电极(前者直径约为30微米,后者约为50微米)。这可以解释为什么在测量的第一部分测得的电流在图13A中略小于在图13B。若这两个系统的几何特征和尺寸(包括电极的尺寸)完全相同,则在该测量的第一部分,电流响应应当几近相同。在这些实验中,当分析物浓度随时间增加时,图13B中示出电流在几分钟后到达饱和,原因是没有导电部件,导致iR降增加,并引起电势漂移,这限制了高浓度下的可测电流。在这种电流测量中,稳压器中施加的电势实际上固定在给定值,使得施加在工作电极和假参比电极之间的有效电压因iR降值而实际减小。在常规电化学体系中,这样减小的电势应当通过施加过电势来补偿,但在传感器中难以做到(主要因为补加的电势取决于溶液的性质,取决于器件的几何特征,还取决于分析物浓度,而分析物浓度在本例中会随时间变化)。整合有导电部件能使iR降最小化,因而不需要利用仪器来补偿所施加电压在大电流下可能发生的漂移。图13A实际上证实了这一点,该图清晰地显示,所测电流始终在增加,因为微系统的总电阻被减至最小,使得iR降总是很小,即便在大电流下也是如此。
在另一种实施方式中,本发明的微流体器件包括顶层(10),该层优选由聚合物组成,用以固化和稳定整个组合件。图14和15中示出这样的顶层(30),图14和15所示为相应(微流体器件)盒子的技术图,所述顶层可包括以下起不同作用的不同部件,如:
1)入口(或进口)储器,在本例中由孔(31)构成,其位置使微通道的入口位于储器壁的底部,能方便储器排空;
2)其他储器(32),它们可贮存干试剂、湿试剂或溶液;
3)定位导板(33),用以操作微流体器件,使之容易与仪器界面接触(例如用于流体连接和/或电连接);这些定位导板还在微流体器件(12’)顶面和背面上留有供导电径迹(12)连接的空间。
本发明的微流体器件能够有利地用于分析应用,例如但不限于电化学传感器、通过离子喷雾离子化取样或作为毛细管电泳中的检测器。
Claims (49)
1.电化学微流体器件,该器件包括至少一个位于固体基板中的微结构,所述微结构具有至少一个整合在所述微结构的壁的至少一部分中的工作电极或工作电极阵列,以及适用于减小所述微结构电阻的导电部件。
2.如权利要求1所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述导电部件是在所述微结构的壁的至少一部分上的一体式部分。
3.如权利要求1或2所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述导电部件分布在沿所述微结构的整个长度上。
4.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述导电部件形成围绕所述微结构的至少一个部分的的导电材料壁缘。
5.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述导电部件未连接到诸如稳压器或电源之类的外部电仪器上,因而所述导电部件不是电极系统的一部分,但构成减小所述微结构的欧姆电阻的导电部件。
6.如权利要求1-4中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述导电部件作为反电极或假参比电极连接到外部电仪器上,例如稳压器或电源。
7.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述导电部件是覆盖在支承所述微结构的固体基板的至少一部分上的金属层。
8.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述整合的工作电极或工作电极阵列和导电部件彼此一个在另一个之前。
9.如权利要求8所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述整合的工作电极或工作电极阵列形成在所述固体基板的一面,而所述导电部件形成在所述固体基板的另一面。
10.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述器件还包含覆盖所述微结构的覆盖层。
11.如权利要求10所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述覆盖层位于所述导电部件上方。
12.如权利要求10或11所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述覆盖层是聚合物。
13.如权利要求10、11或12所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述覆盖层本身包含至少一个微结构。
14.如权利要求10-13中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述覆盖层设计成覆盖所述微结构,由此形成一个或多个密封的微通道,每个微通道连有至少一个通入孔。
15.如权利要求10-14中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述固体基板和/或所述覆盖层配有将它们组装在准确的相对位置上的部件,以使所述微结构和/或通入孔按需要对准。
16.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,包含所述微结构的所述固体基板、所述导电部件和所述覆盖层的组合件的厚度小于1毫米。
17.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述电化学微流体器件是一个多层体,它至少包括具有所述微结构的所述固体基板,形成所述微结构的壁的至少一部分的导电部件和位于所述金属垫上方和所述固体基板的至少一部分的上方适用于封闭所述微结构的覆盖层,所述微结构具有至少一个整合的工作电极或工作电极阵列。
18.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述器件还包含一个补充刚性层。
19.如权利要求18所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述补充刚性层包含一个或多个通孔和/或空穴,它们用作位于微结构进口和/或出口处的溶液储器和/或作为试剂的储器。
20.如权利要求19所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述储器包含至少一种干试剂和/或固定试剂。
21.如权利要求20所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述试剂被干燥和/或固定在薄膜、过滤器和/或珠子中任何一种上。
22.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述微结构的至少一个进口和/或出口与所述导电部件接触。
23.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,该器件还包括参比电极或假参比电极。
24.如权利要求23所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述参比电极或假参比电极整合在所述微结构中。
25.如权利要求23所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述参比电极或假参比电极位于微结构外面,但与所述微结构进口和/或出口处的溶液接触。
26.如权利要求23-25中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述参比电极或所述假参比电极包含金属和/或导电油墨。
27.如权利要求26所述电化学微流体器件,其特征在于,所述参比电极或所述假参比电极是由金属和/或位于金属垫上的导电油墨形成。
28.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述微流体器件包括导电径迹和/或导电垫,能将所述整合的工作电极或工作电极阵列、所述导电部件、所述反电极和/或所述参比电极或假参比电极中的至少一个连接到一个或多个外部仪器上。
29.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述整合的工作电极或工作电极阵列、所述导电部件和/或所述反电极中的任何一个是由导电油墨或金属,如涂覆了如金或铂的电化学惰性金属的铜或镍制成。
30.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述微结构包括至少一种化学和/或生物材料。
31.如权利要求30所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述化学或生物材料是羧基、氨基、硫醇基或酚基、抗原、抗体、酶、亲合试剂、DNA、DNA链、低聚核苷酸、肽、半抗原、细胞、细菌或病毒中的至少一种。
32.如权利要求30或31所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述化学或生物材料固定在所述微结构的壁的至少一部分上,优选通过物理吸附、化学吸附、共价键合或离子键合进行固定。
33.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述器件这样来形成,从而能使所述微结构的至少一部分能够接受介质,所述介质为流体、固体、溶胶-凝胶或凝胶。
34.如权利要求33所述的电化学微流体器件,其特征在于,所述介质用至少一种化学或生物实体功能化。
35.如权利要求34所述的电化学微流体器件,其特征在于,介质包括珠子、过滤器和/或薄膜。
36.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,该器件包括连接到分析系统上的部件,所述分析系统如液相色谱、毛细管电泳装置、等电聚焦系统、尺寸识别器件、质谱仪等。
37.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,形成的所述微流体器件像电喷雾尖端或纳米喷雾尖端、传感器尖端或流体分配器中的任何一个。
38.如前述权利要求中任一项所述的电化学微流体器件,其特征在于,形成的所述电化学微流体器件能够进行化学和/或生物化验,如物理-化学化合物表征测试、免疫测定、亲合性测定、离子剂量化、酶测定、低聚核苷酸测定、DNA测试或细胞测定。
39.制造电化学微流体器件的方法,该方法包括任何次序的以下步骤:在固体基板中形成至少一个微结构,形成整合到所述微结构的壁的至少一部分中的至少一个工作电极或工作电极阵列,和形成适合减小所述微结构电阻的导电部件。
40.如权利要求39所述的制造电化学微流体器件的方法,其特征在于,形成的所述导电部件是所述微结构的壁的至少一部分的一体式部分。
41.如权利要求39或40所述的制造电化学微流体器件的方法,其特征在于,所述导电部件分布在沿所述微结构的整个长度上。
42.如权利要求39-41中任一项所述的制造电化学微流体器件的方法,其特征在于,所述导电部件形成围绕所述微结构的至少一部分的导电材料壁缘。
43.如权利要求39-42中任一项所述的制造电化学微流体器件的方法,其特征在于,在所述电化学微流体器件上加上覆盖层,覆盖所述的微结构。
44.如权利要求43所述的方法,其特征在于,所述覆盖层通过以下方式加在所述固体基板和/或所述导电部件上:层压、粘合、压合和/或通过化学活化或用等离子体辐射处理后结合。
45.如权利要求39-44中任一项所述的制造电化学微流体器件的方法,其特征在于,所述微流体器件通过以下方法制造:压纹、聚合物浇铸、注塑、激光烧蚀、化学蚀刻、物理蚀刻、等离子体蚀刻、UV Liga、多层组装或其任意组合。
46.如权利要求39-45中任一项所述的制造电化学微流体器件的方法,其特征在于,所述导电部件包括至少一个通孔,用作在支承微结构的基板中制造微结构的掩模。
47.如权利要求46所述的方法,其特征在于,所述掩模在制造所述微结构的步骤之后在金属中加工,例如在铜和/或涂覆如金或铂的惰性金属的金属中,以便为导电部件提供所需的形状、尺寸和电化学性质。
48.如权利要求46或47所述的制造电化学微流体器件的方法,其特征在于,所述微结构通过各向同性蚀刻制造,这样掩模周围的下蚀刻能使导电部件与存在于所述电化学微流体器件中的溶液接触。
49.如权利要求1-38中任一项所述的电化学微流体器件的用途,用于优选在溶液中进行化学和/或生物反应,尤其是与合成结合进行,和/或进行化学和/或生物分析,尤其是与化学和/或生物测定结合进行,如物理-化学化合物表征测试、免疫测定、亲合性测定、离子剂量化、酶测定、低聚核苷酸测定、DNA测试或细胞化验,和/或与分离技术如电泳、色谱、质谱结合进行。
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Open date: 20071017 |