CN101050005A - 水处理方法 - Google Patents
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Abstract
一种方法，该方法通过加入包含2－甲基－4－异噻唑啉－3－酮的组合物，对pH值至少为7、温度至少为25℃的密闭冷却系统中的水进行处理；所述组合物基本不含非水性溶剂、挥发性有机化合物和卤化的生物杀灭剂；其中2－甲基－4－异噻唑啉－3－酮的含量足以使2－甲基－4－异噻唑啉－3－酮在水中的浓度为15－500ppm。
Description
技术领域
本发明涉及用抗微生物剂组合物处理密闭冷却水系统中的水的方法。
背景技术
如美国专利第3761488号所揭示，异噻唑啉酮抗微生物剂的一种已知应用是处理水冷却系统。但是最常用于工业水冷却系统中的异噻唑啉酮抗微生物剂是5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的3∶1混合物。该混合物具有一些缺点，包括5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮在高pH值和高温条件下相对不稳定。出于相同的原因，以及由于抗微生物剂制剂中存在非水性溶剂、盐和挥发性有机化合物，其它用于冷却水系统中的抗微生物剂制剂也不利于应用。
本发明所解决的问题是提供一种不具有上述缺陷的对密闭冷却系统中的水进行处理的方法。
发明内容
本发明涉及一种方法，该方法通过加入包含2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的组合物，对pH值至少为7、温度至少为25℃的密闭冷却系统中的水进行处理；所述组合物基本不含非水溶剂、挥发性有机化合物和卤化的抗微生物剂；其中2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的含量足以使2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮在水中的浓度为15-500ppm。
本发明还涉及通过加入MI控制使用中的金属加工液系统中分枝细菌(革兰阳性，抗酸细菌)的方法。
具体实施方式
“MI”或“MIT”是2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮，也称为2-甲基-3-异噻唑啉酮。“CMI”是5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮，也称为5-氯-2-甲基-3-异噻唑啉酮。
除非上下文中另有清楚说明，本文所用的以下术语如下定义。术语“杀微生物剂”表示能够抑制或控制某一部位的微生物生长的化合物；杀微生物剂包括杀菌剂、杀真菌剂和杀藻剂。术语“微生物”包括例如真菌(例如酵母菌和霉菌)、细菌和藻类。术语“部位”表示易受微生物污染的工业系统或产品。术语“密闭冷却系统”表示包含用于工业冷却用途的水的系统，所述冷却水不能开放蒸发，在此系统中，水损失小于循环速率的5％。在说明书中使用以下缩写：ppm＝重量份/一百万重量份(重量/重量)，mL＝毫升，AI＝活性组分，即异噻唑啉酮的总量。除非另外说明，温度的单位为摄氏度(℃)，百分数为重量百分数。
本发明所用的组合物优选包含20-95％的水和5-80％的MI，但是基本不含非水性溶剂，即这种溶剂的含量小于2％，或者小于1％，或者小于0.5％，或者小于0.1％。该组合物基本不含挥发性有机化合物(根据EPA规定限制)，即其中这种化合物的含量小于2％，或者小于1％，或者小于0.5％，或者小于0.1％。该组合物基本不含卤化的抗微生物剂，即其中这种抗微生物剂的含量小于0.5％，或者小于0.1％，或者小于100ppm，或者小于50ppm。卤化的抗微生物剂包括例如：CMI，其经常与MI一起存在于商业抗微生物剂中；2-溴-2-硝基-1-丙烷-1，3-二醇(BNPD)；和2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺(DBNPA)。在本发明的一个实施方式中，所述组合物基本不含除MI以外的任何抗微生物剂。在一个实施方式中，所述组合物基本不含金属，即其中金属离子的含量小于0.4％，或者小于0.2％，或者小于0.1％。在本发明的一个实施方式中，当将所述组合物描述为基本不含某种组分时，冷凝水基本不含这些组分，即这些组分没有单独加入冷凝水中。
所述组合物可与缓蚀剂一起使用，缓蚀剂包括例如亚硝酸盐、铬酸盐、钼酸盐、磷酸盐、锌盐、吡咯和膦酸盐，这些缓蚀剂可以单独加入冷却水中。缓蚀剂中的金属在冷却水中的含量可以大于本发明组合物中任何痕量金属所产生的含量。
本发明的组合物还可与防垢剂一起使用，防垢剂包括例如聚羧酸，例如聚丙烯酸、聚马来酸和聚天冬氨酸；或者磷酸盐或膦酸盐。防垢剂可以单独加入冷却水中，其用量小于1ppm，小于10ppm，或小于100ppm。防垢剂中所含的金属也可超过本发明组合物所提供的金属的含量。
在本发明的一个实施方式中，冷却水中MI的浓度至少为20ppm，或者至少为25ppm，或者至少为30ppm，或者至少为40ppm，或者至少为50ppm，或者至少为60ppm；较佳的是，MI的浓度不大于300ppm，或者不大于250ppm，或者不大于200ppm，或者不大于150ppm，或者不大于125ppm。
在本发明的一个实施方式中，冷却水的pH值至少为7.5，或者至少为8，或者至少为8.5。或者至少为9；较佳的是，所述pH值不大于12，或者不大于11.5，或者不大于11，或者不大于10.5。在一个实施方式中，所述冷却水的温度至少为30℃，或者至少为35℃，或者至少为40℃；较佳的是，冷却水的温度不高于70℃，或者不高于60℃。
“利用甲基异噻唑啉酮抗微生物剂控制金属加工液中分枝细菌的生长”
以下实施例提供的数据支持利用2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)抗微生物剂来控制新近从使用中的金属加工液系统中识别和回收的分枝细菌(革兰阳性，抗酸细菌)的概念。这些实验室样品和实地样品的研究结果表明MIT抗微生物剂对于控制受到污染的金属加工业液体系统中的分枝细菌生长出奇有效，与已知的金属加工液抗微生物剂相比更是如此。另外，使用MIT能进行一份式、高pH值稳定的抗微生物剂处理，所述抗微生物剂不含有或不会释放出甲醛，而且不含重金属、不含溶剂，无嗅。
概述
采用标准微生物学功效方法：最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)测试，测试了金属加工液工业中常用的一些抗微生物剂对分枝杆菌(Mycobacterium)纯培养的基本效力水平。在这些测试中，所有这些商业抗微生物剂在低于它们常规最大使用率的水平显示具有抑制或杀死所评估的两种分枝杆菌菌株的效力。根据这些实验室效力测试，估计所有这些抗微生物剂在它们的常规使用率都应具有能杀死实地的被污染样品中这些微生物的良好效力。
但是，MIT对于控制六个使用中且被污染的金属加工液体系统的全部样品中天然产生的分枝细菌混合群生长时，得到出入意料的结果。当以最大推荐计量使用来提供最低效力程度(＞90％杀灭)时，在实地收集的受污染液体的所有六份样品中，MIT的性能优于所有其它的商业金属加工液抗微生物剂(包括三种异噻唑啉酮产物、氯酚生物杀灭剂和释放甲醛的(formaldehyde-releasing)三嗪生物杀灭剂)。
背景
金属加工液也称为金属机械加工液或金属切割液，它们被用于在金属加工应用中进行冷却和润滑。由于水基金属加工液在开放的环境中循环，其很容易受各种类型的细菌和真菌的微生物污染。会遇到各种革兰阴性和革兰阳性的细菌、酵母菌和霉菌。近来在这些金属加工液中鉴定并回收得到的一种具体革兰阳性细菌是分枝分枝杆菌属，也称为分枝菌(Mycobacteria)的成员。
分枝菌包括以下细菌属，它们是革兰阳性的，其细胞壁中包含分枝菌酸，而且使用标准细菌学方法进行抗酸染色时呈阳性反应。近来人们将这些微生物与具体健康问题的发生连系起来，所述健康问题称为“超敏性肺病(hypersensitity pneumonities)”(HP)，在可能存在含有这些细菌的气溶胶的金属机械加工或金属加工环境下工作的人员可能会患上这种疾病(Shelton等，1999，Emerg.Infect.Dis.5：270-273；Moore等，2000，AIHJ 62：205-213；Kreiss和Cox-Ganser，1997，Am.J.Ind.Med.32：423-432)。
最近鉴定的免疫原体(immunogenum)分枝杆菌是金属加工液中与HP爆发有关的分枝菌新种(Wilseon等，2001，Int.J.Syst.Evol.Microbiol.51：1751-1764)，继续又从产生HP问题的其它液体体系中回收到了这种微生物(Wallace等，2002，Appl.Environ.Microbiol.68：5580-5584；Veillette等，2004，Ann.Occ.Hyg.48：541-546)。免疫原体分枝杆菌菌株ATCC 700505和ATCC700506已保藏，获自美国典型培养物保藏中心(美国弗吉尼亚州，Manassas)。由于即便已经用抗微生物剂对金属加工液进行了处理，但是仍然有HP出现，因此很显然人们需要改进的方法来控制金属加工液体系中免疫原体分枝杆菌和其它分枝杆菌菌株的生长。
目前有许多抗微生物剂或防腐剂可用于控制金属加工液体系中的细菌和真菌。包括5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(CMIT)和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)生物杀灭剂的3∶1的混合物(CMIT/MIT)，CMIT/MIT加上柠檬酸单铜(MCC)、2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)、释放甲醛三嗪(六氢-1，3，5-三(2-羟基乙基)-s-三嗪)和唑烷(4，4-二甲基唑烷)、对氯代间甲酚、(PCMC)和1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)。
这些生物杀灭剂在控制条件下进行的并列测试中控制多种金属加工液中具体分枝细菌的相对效力的数据有限。一篇最近的文章报道PCMC能够高度有效地控制实地受污染系统中的分枝细菌，但是三嗪和异噻唑啉酮抗微生物剂则不够有效(Rossmoore等，2004，Lubes“N Greases，四月，20-27)。在金属加工液中使用PCMC的一个缺点是在使用时有强烈的酚类气味。另一项利用免疫原体分枝杆菌混合群的金属加工液最新研究显示，在相同的产物浓度下，异噻唑啉酮抗微生物剂(CMT/MIT)比三嗪、PCMC和唑烷抗微生物剂更有效地快速杀灭微生物(Selvaraju等，2005，Appl.Env.Microbiol，71：542-546)。
Rossmoore在最近的专利(美国专利第4608183号)中描述了一种控制金属加工液中微生物生长的改进方法，该方法联用异噻唑啉酮和柠檬酸单铜(CMIT/MIT/MCC)。CMIT化合物的协同作用和改善的稳定性提高了金属加工液的效力和性能。
最近，Rossmoore(美国专利第6951618号)揭示了一种联合给予CMIT/MIT产物与MCC来控制与HP相关分枝细菌(特别是免疫原体分枝杆菌)生长的方法。该专利显示，高含量的柠檬酸铜(500ppm)能够提高氯化的异噻唑啉酮(CMIT)的稳定性，所述CMIT是CMIT/MIT混合物中活性最高的异噻唑啉酮，但是很容易被亲核化合物迅速降解。但是并非总是需要在金属加工液中使用高含量的铜，这是由于很高的铜含量会造成最终使用加工液变色，提高废液的处理成本和废物处理成本，还可能带来腐蚀和金属沾污的问题。Rossmoore并未在此专利中揭示单独使用MIT控制分枝细菌。因此，人们需要能够对金属加工液体系中的分枝细菌，特别是免疫原体分枝杆菌进行控制的抗微生物剂，这种抗微生物剂的稳定性提高，而且不需要添加高含量的金属或双重产物计量(dual productdosing)。
实施例
实施例1：在70℃、pH 9的缓冲溶液中，MI的稳定性高于BIT和BNPD抗微生物剂。
概述
我们进行了研究，以测定MI(2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮)、BIT(1，2-苯并异噻唑啉-3-酮)和BNPD(2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇)在高pH值和高温条件下的稳定性。MI在70℃、pH 9的缓冲液中储存56天后，表现出极佳的稳定性。并无MI随时间损失。在56天的研究中，BIT的稳定性降低，在第56天，活性组分损失32％。BNPD在70℃、pH 9的条件下，5小时后全部降解。
方法
用蒸馏水中制备包含0.069M硼酸、0.017M柠檬酸、0.066M磷酸钠的pH 9缓冲液。将抗微生物剂加入该pH＝9的缓冲溶液中，在70℃的加热块(heat block)中进行储存。在5小时后、1天、3天、7天、23天、30天、35天和56天时检测样品中活性组分的浓度。最初抗微生物剂用量为166ppmMI、199ppmBIT和150ppmBNPD。
使用高压液相色谱评价样品中活性组分的浓度。从加热块中取出样品，使其冷却至室温，持续30分钟。然后在25毫升的玻璃样品瓶中将9.5克去离子水加入0.5克所述样品中，从而使样品以1∶20稀释。所述样品混合15秒，转移到HPLC样品管中进行分析。HPLC法的分析差异为±10％。
结果
MI在70℃储存超过56天之后没有MI。BIT稳定性较差，在70℃降解32％。BNPD的稳定性很差，在5小时后观察到几乎全部降解。
| 抗微生物剂 | 以下时间之后的剩余百分量： | ||||||||
| 0 | 5小时 | 1天 | 3天 | 7天 | 23天 | 30天 | 35天 | 56天 | |
| MI | 100 | 96 | 96 | 96 | 93 | 95 | 101 | 93 | 102 |
| BIT | 100 | 98 | 97 | 94 | 92 | 86 | 71 | 63 | 68 |
| BNPD | 100 | 0 | nt | nt | nt | nt | nt | nt | nt |
nt＝未测
实施例2：在pH＝7和9时，存在各种氧化剂和还原剂的条件下MI的稳定性高于BIT的
概述
评价有各种氧化还原试剂存在下，第2天和8天时pH 7.0和9.0的缓冲液中MI和BIT的稳定性。结果显示在各种氧化还原条件和pH值升高条件下，MI的稳定性高于BIT。当pH 9时，这两种抗微生物剂都略微被亚硫酸氢钠降解，但是在pH 7.0时都被显著降解。亚硫酸氢盐是一种已知的异噻唑啉酮去活化剂(尤其是在较低的pH值下)。
方法
氧化剂(2mM)包括过氧化氢(H2O2；68ppm)、叔丁基过氧化氢(t-BHP；180ppm)和过硫酸钾(K2O8S2；540ppm)。还原剂(2mM)包括异抗坏血酸(IAA；352ppm)和亚硫酸氢钠(NaHSO3；208ppm)。抗微生物剂在1mM浓度下进行测试，相当于115ppm MI和166ppm BIT。
PH 7.0的缓冲液包含0.00426％的磷酸二氢钾和0.019％的六水合氯化镁。PH 9的缓冲液包含0.0046M的盐酸和0.013M的硼砂。制备氧化还原试剂的储液并加入各缓冲液的等份试样中，使得浓度为2mM。然后加入抗微生物剂，使其浓度为1mM。这些样品在25℃下储存，在0天、2天和8天时用HPLC分析其抗微生物剂水平。
结果
结果显示在各种氧化还原条件以及升高的pH值之下，MI的稳定性均大于BIT。对于所有测试的氧化剂，MI的稳定性均高于BIT，在使用过氧化氢的第8天，仅观察到MI受到很小程度的pH值影响。当pH＝9时，使用所有的氧化剂，在8天之后，即使有BIT残留，其含量也极小。BIT在较高pH值条件下的降解程度也大于在pH 7时的降解，当使用过氧化氢的时候尤其如此。MI对抗坏血酸还原剂的稳定性要优于BIT，而且不受pH值影响。当pH＝9时，这两种抗微生物剂都略微被亚硫酸氢钠(一种已知的用于异噻唑啉酮的去活化剂)降解，当pH＝7.0时，在2天之内都发生了显著的降解。
| 2天后的剩余量％ | 8天后的剩余量％ | |||||||
| MI | BIT | MI | BIT | |||||
| 氧化还原剂 | pH7 | pH9 | pH7 | pH9 | pH7 | pH9 | pH7 | pH9 |
| 无 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| H2O2 | 100 | 94 | 39 | 8 | 100 | 88 | 15 | 0 |
| t-BHP | 99 | 98 | 43 | 38 | 102 | 96 | 8 | 6 |
| 过硫酸钾 | 90 | 93 | 0 | 0 | 75 | 73 | 0 | 0 |
| IAA | 100 | 105 | 89 | 77 | 96 | 103 | 86 | 75 |
| 亚硫酸氢钠 | 29 | 70 | 38 | 82 | 26 | 78 | 28 | 77 |
*氧化还原剂的加入浓度为2nM，抗微生物剂的加入浓度为1mM
实施例3：在各种pH值和温度下的缓冲的水中，MI的稳定性高于CMI和BIT异噻唑啉酮。
概述
对两种不同温度(22℃和50℃)的缓冲去离子水中的三种异噻唑啉酮进行稳定性研究。研究显示，MI具有最高的稳定性，在50℃和pH＝12的条件下储存90天后，仅略微失活。BIT在这两种温度下，在pH最高达10的条件下都具有良好的稳定性。测得CMI是稳定性最差的异噻唑啉酮，最受升温的影响。
方法
将抗微生物剂加入缓冲溶液中，使用HPLC测量抗微生物剂在0时、21天、43天和88-90天时的浓度以测试量其在22℃和50℃时的稳定性。在以下缓冲溶液中测量抗微生物剂的稳定性：pH 2，0.01M HCl；pH 6，0.1M KH2PO4；pH 8，0.025M硼酸盐；pH 10，0.025M硼酸盐；pH 12，0.05M Na2HPO4。所测试的抗微生物剂的浓度为100ppm MI、200ppm BIT、44ppm CMI。
结果
对两种不同温度(22℃和50℃)的缓冲水中的三种异噻唑啉酮进行稳定性研究。在所述条件范围内，MI在所测试的抗微生物剂中最稳定，其次是BIT，CMI的稳定性最差。MI在室温和pH最高＝12的条件下表现出极佳的稳定性。在50℃，MI稳定性略微减小，但是仅在pH＝12的时候是这样。BIT在室温和50℃、pH最高＝10的条件下表现出极佳的稳定性。在这两种温度下，当pH＝12时，都发生略微降解。CMI在室温(22℃)、pH＝10-12的条件下表现出迅速而完全的降解，在pH＝6-12、更高的温度下稳定性很差。
抗微生物剂在22℃的缓冲水中的稳定性。
| 生物杀灭剂 | 天 | 以下pH值时的剩余百分数 | ||||
| pH＝2 | pH＝6 | pH＝8 | pH＝10 | pH＝12 | ||
| CMI | 0214388 | 100100100100 | 100100100100 | 1001009195 | 100000 | 100000 |
| BIT | 0214388 | 100978395 | 10010086100 | 100987784 | 1001008596 | 100695563 |
| MI | 0214388 | 10010498100 | 10010094100 | 10010095100 | 10010089100 | 1009893100 |
抗微生物剂在50℃的缓冲水中的稳定性。
| 生物杀灭剂 | 天 | 以下pH值时的剩余百分数 | ||||
| pH＝2 | pH＝6 | pH＝8 | pH＝10 | pH＝12 | ||
| CMI | 0214388 | 10010093100 | 1001006530 | 1001500 | 100000 | 100000 |
| BIT | 0214388 | 100958093 | 10010088100 | 100947389 | 1001008195 | 100685568 |
| MI | 0214388 | 10010097100 | 1009893100 | 10010095100 | 1009893100 | 100907876 |
实施例4：MI对细菌和真菌的有效水平
概述
使用细菌和真菌进行的最小抑菌浓度(MIC)研究显示，与CMI+MI的3∶1组合产物相比，单独使用MI要达到相同效力所需的MI浓度明显较高。在CMI+MI组合中，抗微生物活性的水平仅仅是因氯化的异噻唑啉酮(CMI)所致，为了达到所需效力，组合中MI的含量显著小于单用MI的含量。
方法
进行最小抑菌浓度(MIC)研究来确定抑制细菌和真菌生长所需的抗微生物剂的最低含量。在96孔微滴定板中进行测试。将抗微生物剂加入板中的生长培养基中，连续稀释制得一定范围的浓度。细菌测试在以每毫升106菌落形成单位加入过夜接种物的胰酶解酪蛋白大豆肉汤(TSB；pH 7)中进行。样品在25℃培养2天，根据观察生长未生长情况确定MIC值。真菌测试在以每毫升104菌落形成单位加入5-7天接种物的麦芽提取肉汤(MEB；pH 4.7)中进行。样品在25℃培养7天，如上所述确定MIC值。
结果
MIC结果显示控制细菌和真菌的效力所需的MI含量显著高于(10-100倍)CMI∶MI 3∶1的组合产物中MI的含量。单使用MI控制细菌和真菌的平均MIC值分别为24ppm和63ppm；但是在所述3∶1的组合中，MI的含量分别仅为0.56ppm和0.34ppm。因此，所述组合抗微生物剂中MI的含量显著低于单用MI时的含量，所述混合的异噻唑啉酮中只有CMI组分产生所观察到的效力。
单用MI与CMI+MI组合对细菌的最小抑菌浓度(MIC)值的比较
| 细菌 | MIC(ppm) | 在所述3∶1CMI+MI组合MIC中MI的浓度 | |
| MI | CMI+MI(3∶1) | ||
| 粪产碱菌(Alcaligenes faecalis) | 28 | 2.5 | 0.63 |
| 弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii) | 25 | 0.8 | 0.20 |
| 弗氏柠檬酸杆菌 | 41 | 0.8 | 0.20 |
| 阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae) | 25 | 1.5 | 0.38 |
| 产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes) | 82 | 8.0 | 2.00 |
| 大肠埃希菌(Escherichia coli) | 31 | 2.5 | 0.63 |
| 肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae) | 12 | 0.4 | 0.10 |
| 奇异变形菌(Proteus mirabilis) | 21 | 0.8 | 0.20 |
| 铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa) | 15 | 2.5 | 0.63 |
| 铜绿假单胞菌 | 25 | 2.5 | 0.63 |
| 荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens) | 31 | 3.0 | 0.75 |
| 荧光假单胞菌 | 16 | 2.5 | 0.63 |
| 食油假单胞菌(Pseudomonas oleovorans) | 6 | 2.5 | 0.63 |
| 食油假单胞菌 | 6 | 1.2 | 0.30 |
| 恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida) | 13 | 3.0 | 0.75 |
| 腐败希瓦菌(Shewanella putrefaciens) | 13 | 1.2 | 0.30 |
| 平均值 | 24 | 2.2 | 0.56 |
| MI∶CMI+MI的MIC之比 | 10.9 | ||
单用MI与CMI+MI组合对真菌的最小抑菌浓度(MIC)值的比较
| 真菌 | MIC(ppm) | 在所述3∶1CMI+MI组合MIC中MI的浓度 | |
| MI | CMI+MI(3∶1) | ||
| 条纹支顶孢菌(Acremonium strictum) | 16 | 0.6 | 0.15 |
| 白色假丝酵母菌(Candida albicans) | 100 | 1.5 | 0.38 |
| 实地分离物 | 8 | 0.4 | 0.10 |
| 场实地分离物 | 21 | 0.2 | 0.05 |
| 实地分离物 | 6 | 0.2 | 0.05 |
| 茄碱镰刀霉菌(Fusarium solani) | 13 | 0.4 | 0.10 |
| 镰刀霉菌种(Fusarium sp.) | 25 | 0.4 | 0.10 |
| 白色地丝菌(Geotrichum candidum) | 250 | 7.0 | 1.75 |
| 红色酵母菌(Rhodotorula rubra) | 125 | 1.5 | 0.38 |
| 木孢菌种(Trichosporon sp.) | 63 | 1.2 | 0.30 |
| 平均值 | 63 | 1.3 | 0.34 |
| MI∶CMI+MI的MIC之比 | 46.8 | ||
实施例5：pH升高时，MI对细菌和真菌的效力高于BIT的
概述
使用细菌和真菌进行的最小抑菌浓度(MIC)研究说明，MI的效力不因pH值升高(pH 9与pH 7)而受明显影响，但是BIT在碱性较大的条件下(pH 9)控制微生物生长的有效性较低。基于这些发现，MI是能在高pH值条件下有效控制微生物的更理想的抗微生物剂。
方法
进行了最小抑菌浓度(MIC)研究来确定抑制细菌和真菌生长所需的抗微生物剂的最低含量。在96孔微滴定板中进行测试。将抗微生物剂加入板中的生长培养基中，连续稀释制得一定范围的浓度。测试在半强度的胰酶解酪蛋白大豆肉汤(TSB；调节至pH 7.1或pH 9.0)中进行。将细菌和真菌以每毫升106菌落形成单位加入这些样品中，30℃培养3天。根据观察生长未生长情况确定MIC值。
结果
使用细菌和真菌进行的最小抑菌浓度(MIC)研究表明，MI的效力不因pH值升高而受显著影响，而BIT在碱性较大的条件下(pH 9)控制微生物生长的效果较差。
MI的MIC值显示在pH 7.1和pH 9.0时其抗微生物活性没有显著差异。在这两种pH值的结果大体相同，或者在所述微滴定板的一个孔内(等于两倍的差异)，这是该MIC测试分辨率的极限。用MI进行测试的微生物的效力随pH值的变化均未超过两倍。
相反，对于大多数被测的细菌和真菌，BIT在pH 9.0时的MIC值显著高于pH7.1时的MIC值。这九种微生物中的八种显示pH值对BIT有影响，pH 9.0时的MIC值比pH 7.1时的MIC值高4-30倍。
这些结果说明在pH值升高的条件下，MI是高度有效的抗微生物剂。
| 微生物和菌株号 | 最小抑菌浓度(ppm) | |||
| MI | BIT | |||
| PH 7.1 | PH 9.0 | PH 7.1 | PH 9.0 | |
| 黑曲霉菌(Aspergillus niger)#128 | 100 | 100 | 50 | 200 |
| 曲霉菌种(Aspergillus sp)#120 | 50 | 50 | 50 | 400 |
| 红色酵母菌#156 | 25 | 25 | ＜6.3 | 100 |
| 铜绿假单胞菌#13 | 12.5 | 6.3 | 50 | 200 |
| 假产碱杆菌假单胞菌(Pseudomonaspseusolcaligenes)#15 | 25 | 25 | 12.5 | 25 |
| 粪产碱菌#93 | 3.2 | 6.3 | ＜1.6 | 6.3 |
| 木糖氧化产碱菌(Alcaligenes xylosoxydans)#95 | 12.5 | 25 | 6.3 | 25 |
| 缺陷短波单孢菌(Pseudomonas diminuta)#99 | 12.5 | 6.3 | 3.2 | 12.5 |
| 链霉菌种(Streptomyces sp.)#130 | 3.2 | 3.2 | ＜1.6 | 3.2 |
粗体的数值表示pH 9.0时的MIC比pH 7.1时的大四倍或更多。
实施例6
市售抗微生物剂对标准实验式培养基中的分枝杆菌纯培养的最小抑制浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)研究。
利用标准培养基和实验室方法进行MIC和MBC研究来确定一些金属加工液中常用的市售抗微生物剂抑制和杀灭两种分枝细菌菌株的基本效力。结果显示所有市售抗微生物剂在小于其最大推荐使用含量的情况下对这两种菌株都有效(同时具有抑制和杀灭性能)。这说明在不含其它细菌并使用标准实验室培养基时，这些抗微生物剂本身固有对分枝杆菌菌株的抗微生物效力。
通过高分辨率MIC测试确定抑制细菌所需的杀微生物剂最小浓度。将各种量的各杀微生物剂加入96孔微滴定板中的培养基内。用于MIC测试的培养基是10％的胰酶解酪蛋白大豆肉汤(1/10倍TSB)。在Biomek 2000Workstation上进行十倍连续稀释，制得一定范围的密集杀微生物剂浓度。将静止期微生物的细胞悬浮液调节至每毫升106菌落形成单位(CFU)，加入所述微滴定板的各孔内。对于免疫原体分枝杆菌，所述微滴定板在30℃培养24小时，对于龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)，所述微滴定板在37℃培养24小时。通过使用吸光度设定在650纳米的Thermomax微板读取器测量各个孔内的浊度，确定是否存在微生物生长。观察不到生长的化合物最低浓度可认为是该杀微生物剂的MIC值。每种杀微生物剂的MIC值是对细菌进行四次测量后的平均值。
所测试的细菌菌株包括龟分枝杆菌(ATCC 14472)和免疫原体分枝杆菌(ATCC 700505)。微生物培养物在含有Middlebrook富集物(enrichment)的Middlebrook 7H10琼脂中利用旋转摇动浴分别在30℃(免疫原体分枝杆菌)或37℃(龟分枝杆菌)生长过夜。将过夜培养物以1∶20的比例稀释入合适的测试培养基中，接种得到106-107CFU/毫升的最终浓度。
通过将样品从MIC测试样品转移入新鲜培养基中并观察培养物生长来进行MBC测试。在使用Biomek 2000Workstation的测试中，将10微升样品从96孔MIC板中取出，置于190毫升新鲜的生长培养基中，以测定相同抗微生物剂浓度梯度下存活的微生物数量。这些板依照与上述MIC板相同的方式进行培养和读取。转移到新鲜培养基中2天后显示没有存活微生物的MIC板的抗微生物剂最低含量为MBC。
表1所示的结果表明所有市售的抗微生物剂在小于其最大推荐使用浓度的浓度下对这两种菌株都有效(同时具有抑制性和杀灭性)。基于这些数据，估计这些抗微生物剂应能对实地的实际金属加工液样品中类似的微生物有效。
表1
各种抗微生物剂对分枝杆菌纯培养物菌株的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)
| 抗微生物剂 | 最大使用浓度(ppm活性) | 最小抑菌浓度(ppm活性) | 最小杀菌浓度(ppm活性) | ||
| 龟分枝杆菌 | 免疫原体分枝杆菌 | 龟分枝杆菌 | 免疫原体分枝杆菌 | ||
| CMIT/MIT | 17.5 | 2.9 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| CMIT/MIT/MCC | 17.5 | 0.8 | 1.1 | 0.8 | 1.1 |
| MIT | 150 | 15 | 50 | 40 | 84 |
| BIT | 340 | 63 | 113 | 75 | 188 |
| 三嗪 | 1180 | 43 | 39 | 314 | 314 |
| 唑烷 | 1560 | 42 | 38 | 34 | 836 |
| PCMC | 3450 | 20 | 35 | 60 | 75 |
实施例7
比较最大推荐剂量的抗微生物剂对使用中的体系的金属加工液被污染样品中分枝杆菌的杀灭和控制效力。
进行比较研究来评价六种金属加工液抗微生物剂对六种使用中的金属加工液的分枝杆菌天然寄居群的效力。在受控实验室条件下对CMIT/MIT、CMIT/MIT/MCC、MIT、BIT、三嗪和PCMC杀微生物剂，以确定它们在生产商的最大推荐剂量率下的效力(表2)。已知所述金属加工液在计量加入抗微生物剂之前含有的分枝杆菌含量高。然后在样品中计量加入抗微生物剂，在室温下搅拌培养48小时之后，将其涂布在Middlebrook 7H10培养基上进行存活分枝杆菌计数，所述培养基中含有吐温80、甘油、环己酰胺、氯霉素和庆大霉素以抑制有害微生物生长。
表3显示了以100％的生产商推荐最大处理量加入的各种抗微生物剂的比较效力(log杀灭)。MIT是唯一能够对全部六种金属加工液得到log减少至少等于1(90％杀灭)的抗微生物剂。MIT还是唯一能够对全部六种被测金属加工液中的五种得到log减少至少等于2(99％杀灭)的抗微生物剂。PCMC在五种被测加工液中具有至少90％杀灭的效果，在四种加工液中具有至少99％的杀灭效果。CMIT/MIT和CMIT/MIT/MCC在这些杀灭率时仅对所述六种加工液中的四种有效。三嗪和BIT抗微生物剂对所有被测加工液都无效。
这些结果说明最大推荐剂量的MIT对天然污染的金属加工液中分枝杆菌的生长具有惊人效果，特别是由于上文已证明在实验室研究中所有这些抗微生物剂在较低含量时对这些微生物的纯培养物都有效。MIT显著优于包括CMIT/MIT/MCC(这是Rossmoore在美国专利第6951618号中描述对分枝杆菌具有很高效力的生物杀灭剂)在内的所有其它抗微生物剂。但是MIT处理法不需要使用两种产品，不需要高含量的铜盐，高含量的铜盐会使加工液具有颜色，还会带来潜在的腐蚀、金属玷污和废料处理的问题。
表2
所测试的抗微生物剂以及对被污染实地样品中分枝杆菌的使用中杀灭效力研究的剂量水平。
| 所测试的抗微生物剂 | 最大剂量的50％ | 最大剂量的100％ |
| CMIT/MIT(14％活性KATHONTM 886MW) | 9ppm | 17.5ppm |
| CMIT/MIT/MCC(1.5％活性KATHONTM CC) | 9ppm | 17.5ppm |
| MIT(50％活性KORDEKTM LX 5000) | 75ppm | 150ppm |
| 三嗪(78.5％活性GROTANTM) | 588ppm | 1180ppm |
| PCMC(46％活性PREVENTOLTM CMK) | 1725ppm | 3450ppm |
| BIT(19％活性PROXELTM GXL) | 171ppm | 342ppm |
抗微生物剂作为活性组分剂量水平给出。
活性物质的具体化学组分见前文。
KATHONTM和KORDEKTM是罗门哈斯公司的注册商标。GROTANTM是TroyChemical有限公司的注册商标。
PREVENTOLTM是Lanxess Corporation的注册商标。
PROXELTM是Arch Corporation的注册商标。
表3
向天然污染的金属加工液中加入100％推荐最大剂量的抗微生物剂48小时后，分枝杆菌减少的对数。
与对照(无抗微生物剂)相比，分枝杆菌计数减少的对数
| 抗微生物剂 | 加工液1 | 加工液2 | 加工液3 | 加工液4 | 加工液5 | 加工液6 |
| MIT | 5.88 | 5.00 | 2.00 | 3.64 | 1.90 | 3.88 |
| CMIT/MIT | 4.97 | 5.00 | 0.00 | 3.24 | 0.09 | 3.88 |
| CMIT/MIT/MCC | 5.57 | 5.00 | 0.00 | 3.54 | 0.00 | 3.88 |
| 三嗪 | 0.00 | 0.12 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| BIT | 0.00 | 0.00 | 0.60 | 0.00 | 0.06 | 0.00 |
| PCMC | 5.88 | 5.00 | 1.00 | 5.24 | 0.90 | 3.88 |
| 未处理的对照*(原始计数) | 1.5×106 | 2.0×105 | 1.0×106 | 3.5×105 | 8.0×105 | 1.5×104 |
| 未处理的对照*(48小时计数) | 3.5×106 | 6.0×105 | 3.0×106 | 5.0×105 | 1.0×106 | 7.5×104 |
*未处理的对照样品中分枝杆菌的计数(每毫升)
表4
以100％推荐最大剂量向天然污染的加工液中加入六种抗微生物剂48小时后对分枝杆菌的效果。
| 抗微生物剂 | ≥90％杀灭(log减少等于1)的加工液的数目 | ≥99％杀灭(log减少等于2)的加工液的数目 |
| MIT | 6 | 5 |
| CMIT/MIT | 4 | 4 |
| CMIT/MIT/MCC | 4 | 4 |
| PCMC | 5 | 4 |
| 三嗪 | 0 | 0 |
| BIT | 0 | 0 |
实施例8
比较抗微生物剂在50％最大推荐剂量水平时对使用中的体系的金属加工液被污染样品中分枝杆菌的杀灭和控制效力。
在相同的条件下，使用50％生产商最大推荐用量(表2)的相同抗微生物剂测试实施例7中所研究的含有分枝杆菌的六种金属加工液样品。已知这些金属加工液在计量加入抗微生物剂之前含有的分枝杆菌含量高。然后在样品中计量加入抗微生物剂，在室温下搅拌培养48小时后，将其涂布于Middlebrook 7H10培养基上，测定存活的分枝杆菌计数，所述培养基中含有吐温80、甘油、环己酰胺、氯霉素和庆大霉素抑制有害微生物的生长。
表5显示了以50％生产商推荐的最大处理量加入的各种抗微生物剂的效力(log杀灭)。MIT和CMIT/MIT/MCC是仅有的能够对六种被测金属加工液中的四种得到log减少至少等于1(90％杀灭)、以及对这六种被测金属加工液中的三种得到log减少至少等于2(99％杀灭)的抗微生物剂。CMIT/MIT仅在三种加工液中获得最低90％-99％的杀灭效果。PCMC在三种加工液中得到≥90％的杀灭效果，仅在两种加工液中得到≥99％的杀灭效果。三嗪和BIT生物杀灭剂对所有的被测加工液都无效。
这些结果说明MIT以50％最大推荐剂量给予对天然污染的金属加工液中分枝杆菌的生长具有惊人效果，特别是由于上文已证明在实验室研究中所有这些抗微生物剂在较低含量时对这些微生物的纯培养物都有效。在50％推荐用量时，MIT的效果与CMIT/MIT/MCC(这是Rossmoore在美国专利第6951618号中描述的对分枝杆菌具有很高效力的抗微生物剂)抗微生物剂相似。但是MIT处理法不需要使用两种产品，不需要高含量的铜盐，高含量的铜盐会使加工液具有颜色，还会带来潜在的腐蚀、金属玷污和废料处理的问题。
表5
向天然污染的金属加工液中加入50％推荐最大剂量的抗微生物剂48小时后，分枝杆菌减少的对数。
与对照(无生物杀灭剂)相比，分枝杆菌计数减少的对数
| 抗微生物剂 | 加工液1 | 加工液2 | 加工液3 | 加工液4 | 加工液5 | 加工液6 |
| MIT | 3.48 | 3.80 | 0.00 | 2.00 | 0.06 | 1.78 |
| CMIT/MIT | 2.00 | 2.30 | 0.00 | 0.77 | 0.00 | 2.00 |
| CMIT/MIT/MCC | 1.88 | 5.00 | 0.00 | 2.54 | 0.00 | 2.18 |
| 三嗪 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.06 | 0.00 |
| BIT | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| PCMC | 0.00 | 1.00 | 0.00 | 5.24 | 0.51 | 3.88 |
| 未处理的对照*(原始计数) | 1.5×106 | 2.0×105 | 1.0×106 | 3.5×105 | 8.0×105 | 1.5×104 |
| 未处理的对照*(48小时计数) | 3.5×106 | 6.0×105 | 3.0×106 | 5.0×105 | 1.0×106 | 7.5×104 |
*未处理的对照中分枝杆菌的计数(每毫升)
表6
以50％推荐最大剂量的向天然污染的加工液中加入六种抗微生物剂48小时后，这些抗微生物剂对分枝杆菌的效果。
| 抗微生物剂 | ≥90％杀灭(log减少等于1)的加工液数目 | ≥99％杀灭(log减少等于2)的加工液数目 |
| MIT | 4 | 3 |
| CMIT/MIT | 3 | 3 |
| CMIT/MIT/MCC | 4 | 3 |
| PCMC | 3 | 2 |
| 三嗪 | 0 | 0 |
| BIT | 0 | 0 |
实施例9：
MIT和CMIT(含与不含MCC)在侵蚀性金属加工液中稳定性的比较。
通过在三种高pH值的金属加工稀释液中进行稳定性研究来比较MIT抗微生物剂与CMIT抗微生物剂(单独测试或联用MCC)的耐受性。向使用的稀释加工液的等份试样中计量加入17.5ppm的活性CMIT/MIT和CMIT/MIT/MCC，25℃储存。通过高效液相色谱(HPLC)分析测定零时和每周一次的抗微生物剂浓度。
结果显示单用MIT时，3-4周后在所有三种高pH值的使用的稀释加工液中都保持了90％以上的抗微生物剂活性(表7)。相反，单用CMIT时，CMIT在这三种加工液中都迅速降解，3-4周之后均无剩余。加入300ppm的MCC对CMIT的稳定性有适度提高，但是在3-4周之后，这三种加工液中该抗微生物剂的剩余量都不超过16％。
这些结果清楚地说明，在采用稀释的常规(高pH值)金属加工液中，MIT抗微生物剂的稳定性优于CMIT与MCC的组合。Rossmoore(美国专利第6951618号)之前报道了MCC可以作为有效的稳定剂以防止CMIT在侵蚀性液体中降解；但是长期处于本文所测的加工液中时，没有观察到这种作用的持续性或高度有效。因此，MIT不仅是控制金属加工液中分枝杆菌的最有效抗微生物剂，还是在侵蚀性加工液中长期持续控制微生物的最稳定异噻唑啉酮抗微生物剂。
表7
CMIT和MIT在金属加工液最终应用稀释液中的稳定性。
| 加工液种类 | 时间 | 剩余CMIT％(无MCC) | 剩余CMIT％(含MCC) | 剩余CMIT％ |
| 可溶加工液1(pH 9.2) | 2周4周 | 2810 | 3818 | 95100 |
| 合成加工液2(pH 9.4) | 1周3周 | 130* | 420 | 9294 |
| 可溶加工液3(pH 9.3) | 2周4周 | 250 | 3516 | 95100 |
CMIT加入量为11-13ppm
MCC加入量为300ppm
MIT加入量为3.6-4.3ppm
*＝未检测到(＜0.8ppm)
分析精度为+/-10％。
本发明包括使用MIT作为低嗅、高稳定性、耐久性的一份式抗微生物剂处理物，在无需加入大量金属盐(例如500ppm的柠檬酸单铜)和无需使用CMIT之类的氯化异噻唑啉酮(已知这些物质在金属加工液中的稳定性有限)的情况下，用来控制金属加工液中分枝杆菌(特别是免疫原体分枝杆菌)之类的微生物的生长(给予后至少48小时)。这种处理提供了控制分枝杆菌(特别是免疫原体分枝杆菌)之类可能会对人体健康造成有害影响的微生物浓度的改进方法。
应用本方法的主要部分：
1.一种使用MIT抗微生物剂作为一份式处理剂来控制金属加工液中与超敏性肺病(HP)有关的分枝杆菌(特别是免疫原体分枝杆菌)生长的方法，所述MIT抗微生物剂低嗅，不会释放或包含甲醛，不含金属盐(特别是铜)，不含氯化的异噻唑啉酮(特别是氯甲基异噻唑啉酮(CMIT))，而且在碱性的金属加工液(pH值＞7)中具有高稳定性。
a.优选用50-300ppm的MIT进行处理，更优选为100-200ppm，最优选为125-150ppm。
b.加入后，最少可在48小时实现对分枝杆菌的控制，
c.监控所述加工液中分枝杆菌的含量，以证实处理后分枝杆菌的生长已经被抑制。
Claims (9)
1.一种方法，该方法通过加入包含2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的组合物，对pH值至少为7、温度至少为25℃的密闭冷却系统中的水进行处理；所述组合物基本不含非水性溶剂、挥发性有机化合物和卤化的抗微生物剂；其中2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的含量足以使2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮在水中的浓度为15-500ppm。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述pH值至少为8。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的浓度为25-300ppm。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述温度至少为35℃。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述pH值不大于11。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述水基本不含除2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮以外的抗微生物剂。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述pH值为9-10.5。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述温度为35-60℃。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的浓度为30ppm-200ppm。
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