CN101045066B - 用于制备抗肿瘤血管生成的药物的温度敏感材料及其用途 - Google Patents
用于制备抗肿瘤血管生成的药物的温度敏感材料及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于制备抗肿瘤血管生成的药物的温度敏感材料，其为N-异丙基丙烯酰胺与共聚单体以5～2∶1的摩尔比例共聚而成，其最低临界溶解温度为37～40℃。所述的共聚单体为丙烯酰胺或N，N-二甲基丙烯酰胺。该温度敏感材料可以用于制备抗肿瘤血管生成的药物。利用肿瘤组织比正常组织温度高的特点，本发明提供的温度敏感材料会在肿瘤血管处由于温度变化而产生亲疏水变化来控制肿瘤血管的血液供应，从而控制肿瘤血管的营养，达到抑制肿瘤细胞的生长和杀死肿瘤细胞的作用，实现防癌抗癌的功效。本发明无需服用其它药物，特别适合于对药物治疗有耐药性的肿瘤患者，大大减小了毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备抗肿瘤血管生成的药物的温度敏感材料，具体地说是涉及一种利用温度敏感料对温度变化的智能响应性，及界面亲疏水性，来控制肿瘤血管血液供应的药物。
背景技术
恶性肿瘤是当前危害人类健康的最重要疾病之一，其逐渐取代心脑血管疾病，成为威胁人类的头号杀手。尽管多年来世界各国的科学家在肿瘤治疗研究上投入了巨大的人力和财力，但是肿瘤的早期发现与有效治疗仍是长期困扰医学界的一大难题。目前，常规的治疗方法包括手术、放疗、化疗。这些方法都有一定的局限性和副作用，对肿瘤组织和细胞缺乏选择性杀灭作用，而且对正常组织会产生非特异性的多种毒副作用，在应用上受到很大限制。
由于肿瘤的生长必须依赖于血管的生成。肿瘤通过分泌某种因子促进了内皮细胞的增殖和毛细血管的形成，而新生的血管通过营养控制影响着肿瘤的生长。在缺乏这种新生血管的情况下，肿瘤将被限制于静止状态。不仅如此，这种肿瘤新生血管在肿瘤从良性向恶性的转变，癌细胞进入血液循环，转移灶的发展和破裂中都起着重要作用。可以说，肿瘤新生血管的生成涉及肿瘤从形成到转移的全过程。
早在1971年，美国科学家Folkman等就提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长，防止肿瘤的转移。科研人员又提出利用血管生成抑制剂特异性地抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和活性的抗血管生成疗法——“饿死疗法”对肿瘤细胞进行干预，防止肿瘤分泌血管生长因子，阻止发出诱导血管生成的分子信号。希望通过切断血管、断绝肿瘤的血液供给，便可能阻断肿瘤的生长，达到阻止肿瘤血管疯长的目的。
但是这些抗血管生成疗法尚处于实验室研究临床试验阶段，还存在着一些问题。如用抗血管生成疗法治疗后，肿瘤细胞可产生耐受性，停止用药后，肿瘤又开始复发生长，另外，抗血管生成剂的疗效的全面评价也还有待于长期的临床观察证实。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的抗血管生成疗法药物会使得肿瘤细胞产生耐受性，停止用药后，肿瘤又开始复发生长的缺陷，从而利用肿瘤组织比正常组织温度高的特点，提供一种通过共聚单体配比的调控，可以形成具有不同的最低临界溶解温度的、然后利用这种温度敏感性对温度的智能性响应而发生的亲疏水变化来控制肿瘤血管的营养供应，无需服用其它药物，不会产生对药物治疗有耐药性的用于制备抗肿瘤血管生成的药物的温度敏感材料。
本发明的目的是通过如下的技术方案实现的：
本发明提供的用于制备抗肿瘤血管生成的药物的温度敏感材料，其为N-异丙基丙烯酰胺与共聚单体以5～2∶1的摩尔比例共聚而成，其最低临界溶解温度为37～40℃。
所述的共聚单体为丙烯酰胺或N，N-二甲基丙烯酰胺。
本发明提供的上述用于制备抗肿瘤血管生成的药物的温度敏感材料可按照下述方法制备：将N-异丙基丙烯酰胺和共聚单体(丙烯酰胺或N，N-二甲基丙烯酰胺)以5～2∶1的摩尔比溶解在甲醇中，然后加入占单体(为N-异丙基丙烯酰胺和共聚单体总重量)1.0wt％的引发剂和占单体(为N-异丙基丙烯酰胺和共聚单体总重量)1.0wt％的2-氨基乙基硫醇，通氮气后，在60℃反应20h；将反应产物用乙醚沉淀，将沉淀物重新分散在甲醇中，如此重复三次，最后将纯化后的聚合物于40℃真空干燥箱中干燥48h，得到本发明的温度敏感材料，放入真空干燥器中贮存，备用。
所述的N-异丙基丙烯酰胺优选在正己烷中进行重结晶得到的产物。
所述的引发剂为偶氮二异丁腈，优选用甲醇重结晶得到的产物。
本发明提供的温度敏感材料可以用于制备抗肿瘤血管生成的药物。其原理在于：利用肿瘤组织比正常组织温度高的特点，本发明提供的温度敏感材料会在肿瘤血管处由于温度变化而产生亲疏水变化，这样在肿瘤血管处会产生亲疏水界面，然后利用亲疏水界面的压强差来控制肿瘤血管的血液供应，这样肿瘤由于得不到源源不断的血液供应就只能处于休眠状态，以此控制肿瘤血管的营养，从而达到抑制肿瘤细胞的生长和杀死肿瘤细胞的作用，实现防癌抗癌的功效。
20世纪90年代，人们模仿生物组织所具有的传感、处理和执行功能，将功能型高分子材料发展成为智能型高分子材料，它能响应外部刺激，使其分子结构和物理性质发生变化。迄今为止，研究最多应用最广泛的智能性材料是温度响应型智能材料。这种温度响应型智能材料分子结构中通常含有一定比例的疏水和亲水基团，温度的变化会影响这些基团的亲水性/疏水性的变化，从而引起结构变化。对于低温溶胀，高温收缩的热响应性材料，主要是以聚N-异丙基丙烯酰胺(衍生物)为基础的聚合物。本发明即是通过N-异丙基丙烯酰胺与共聚单体的共聚及改变N-异丙基丙烯酰胺与共聚单体的共聚比例，来调整所制备的温度敏感性聚合物的最低临界溶解温度(LCST)可以在37～40℃之间，使之能够识别肿瘤组织和正常组织的温度区别，仅在肿瘤组织周围产生亲疏水变化，阻隔肿瘤血管的血液供应。
选取不同管径的人工血管来评价本发明提供的用于制备抗肿瘤血管生成的药物的温度敏感材料的效果，具体步骤如下：
1)选取不同管径的人工血管，所述的人工血管的材料为聚四氟乙烯、硅橡胶、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氨酯或聚苯二甲酸甲酯，其管径为20～80μm；
2)将本发明提供的温度敏感材料配成0.05～5mol/l的溶液，然后注入到人工血管中；将此人工血管垂直固定在有刻度的面板上，在其底部(此处为模拟肿瘤血管部分)进行温度调节至温度敏感性聚合物的最低临界溶解温度(大于人体的生理温度)，当人工血管底部不再滴出液体时，测定管中的溶液高度h；
3)根据压强公式：P＝ρgh可以计算出浸润界面可以阻挡的流体压力。
采用上述方法，可知本发明提供的温度敏感材料阻挡流体压力的范围为17.5～31mmHg，即可以阻挡毛细血管的血流，起到切断肿瘤细胞生长所需要的营养，从而达到抑制肿瘤细胞的生长，甚至杀死癌细胞的目的。
与现有技术相比，本发明使用温度敏感材料来制备抗肿瘤血管生成的药物，首次提供了一种可以利用界面浸润性来控制细胞营养，从而抗癌的新型药物，其优点在于：
1)本发明利用肿瘤组织比正常组织温度高，以及温敏性材料在肿瘤血管处的亲疏水变化的特点，借助不同浸润条件下表面张力存在差异的原理来控制肿瘤血管的血液供应。
2)通过调节温度敏感性聚合物的种类或者用量，可以调节肿瘤血管中血液的流量。调控肿瘤血管血液供应，控制肿瘤细胞的生长，杀死肿瘤细胞。
3)本发明利用温度敏感性聚合物对温度的智能性响应而发生的亲疏水变化来控制肿瘤血管的营养供应，无需服用其它药物，特别适合于对药物治疗有耐药性的肿瘤患者，大大减小了毒副作用。
4)本发明采用的温度敏感性试剂的用量较低，符合患者的治疗要求，本发明也适合预防肿瘤的转移性扩散和微转移的生长或发展。
5)与现有的抗肿瘤血管生成的方法相比，本发明使用温度敏感材料来抗肿瘤血管生成，更简单易行，重复性好。
具体实施方式
实施例1、
将经正己烷重结晶的N-异丙基丙烯酰胺2.2g和共聚单体-丙烯酰胺以5∶1的摩尔比溶解在100ml的甲醇中，然后加入占N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺总重量1.0wt％的、经甲醇重结晶的偶氮二异丁腈和占N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺总重量1.0wt％的2-氨基乙基硫醇，通氮气后，在60℃反应20h；将反应产物用乙醚沉淀，将沉淀物重新分散在甲醇中，如此重复三次，最后将纯化后的聚合物于40℃真空干燥箱中干燥48h，得到本发明的温度敏感材料I，其最低临界溶解温度为37℃，放入真空干燥器中贮存，备用。
选取内管径为20μm的聚乙醇酸人工血管，将本发明提供的温度敏感材料I配成5mol/l的水溶液，然后注入到该人工血管中；将此人工血管垂直固定在有刻度的面板上，在其底部(此处为模拟肿瘤血管部分)进行温度调节至温度敏感性聚合物的最低临界溶解温度37℃，当人工血管底部不再滴出液体时，测定管中的溶液高度h；根据压强公式：P＝ρgh可以计算出浸润界面可以阻挡的流体压力，即本发明提供的温度敏感材料阻挡流体压力的范围为31mmHg。
实施例2、
将经正己烷重结晶的N-异丙基丙烯酰胺2.2g和共聚单体-丙烯酰胺以5∶1的摩尔比溶解在100ml甲醇中，然后加入占N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺总重量1.0wt％的、经甲醇重结晶的偶氮二异丁腈和占N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺总重量1.0wt％的2-氨基乙基硫醇，通氮气后，在60℃反应20h；将反应产物用乙醚沉淀，将沉淀物重新分散在甲醇中，如此重复三次，最后将纯化后的聚合物于40℃真空干燥箱中干燥48h，得到本发明的温度敏感材料I，其最低临界溶解温度为37℃，放入真空干燥器中贮存，备用。
选取内管径为30μm的聚乙醇酸人工血管，将本发明提供的温度敏感材料I配成2mol/l的水溶液，然后注入到该人工血管中；将此人工血管垂直固定在有刻度的面板上，在其底部(此处为模拟肿瘤血管部分)进行温度调节至温度敏感性聚合物的最低临界溶解温度37℃，当人工血管底部不再滴出液体时，测定管中的溶液高度h；根据压强公式：P＝ρgh可以计算出浸润界面可以阻挡的流体压力，即本发明提供的温度敏感材料阻挡流体压力的范围为22.4mmHg.
实施例3、
将经正己烷重结晶的N-异丙基丙烯酰胺2.2g和共聚单体-丙烯酰胺以3∶1的摩尔比溶解在100ml甲醇中，然后加入占N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺总重量1.0wt％的、经甲醇重结晶的偶氮二异丁腈和占N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺总重量1.0wt％的2-氨基乙基硫醇，通氮气后，在60℃反应20h；将反应产物用乙醚沉淀，将沉淀物重新分散在甲醇中，如此重复三次，最后将纯化后的聚合物于40℃真空干燥箱中干燥48h，得到本发明的温度敏感材料II，其最低临界溶解温度为39℃，放入真空干燥器中贮存，备用。
选取内管径为50μm的聚乙醇酸人工血管，将本发明提供的温度敏感材料II配成0.5mol/l的水溶液，然后注入到该人工血管中；将此人工血管垂直固定在有刻度的面板上，在其底部(此处为模拟肿瘤血管部分)进行温度调节至温度敏感性聚合物的最低临界溶解温度39℃，当人工血管底部不再滴出液体时，测定管中的溶液高度h；根据压强公式：P＝ρgh可以计算出浸润界面可以阻挡的流体压力，即本发明提供的温度敏感材料阻挡流体压力的范围为21.0mmHg。
实施例4、
将经正己烷重结晶的N-异丙基丙烯酰胺2.2g和共聚单体-丙烯酰胺以2∶1的摩尔比溶解在100ml的甲醇中，然后加入占N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺总重量1.0wt％的、经甲醇重结晶的偶氮二异丁腈和占N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺总重量1.0wt％的2-氨基乙基硫醇，通氮气后，在60℃反应20h；将反应产物用乙醚沉淀，将沉淀物重新分散在甲醇中，如此重复三次，最后将纯化后的聚合物于40℃真空干燥箱中干燥48h，得到本发明的温度敏感材料IV，其最低临界溶解温度为40℃，放入真空干燥器中贮存，备用。
选取内管径为80μm的聚乙醇酸人工血管，将本发明提供的温度敏感材料IV配成0.1mol/l的水溶液，然后注入到该人工血管中；将此人工血管垂直固定在有刻度的面板上，在其底部(此处为模拟肿瘤血管部分)进行温度调节至温度敏感性聚合物的最低临界溶解温度40℃，当人工血管底部不再滴出液体时，测定管中的溶液高度h；根据压强公式：P＝ρgh可以计算出浸润界面可以阻挡的流体压力，即本发明提供的温度敏感材料阻挡流体压力的范围为18.2mmHg。
实施例5、
将经正己烷重结晶的N-异丙基丙烯酰胺2.2g和共聚单体-丙烯酰胺以2∶1的摩尔比溶解在100ml甲醇中，然后加入占N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺总重量1.0wt％的、经甲醇重结晶的偶氮二异丁腈和占N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺总重量1.0wt％的2-氨基乙基硫醇，通氮气后，在60℃反应20h；将反应产物用乙醚沉淀，将沉淀物重新分散在甲醇中，如此重复三次，最后将纯化后的聚合物于40℃真空干燥箱中干燥48h，得到本发明的温度敏感材料IV，其最低临界溶解温度为40℃，放入真空干燥器中贮存，备用。
选取内管径为80μm的聚乙醇酸人工血管，将本发明提供的温度敏感材料IV配成0.05mol/l的水溶液，然后注入到该人工血管中；将此人工血管垂直固定在有刻度的面板上，在其底部(此处为模拟肿瘤血管部分)进行温度调节至温度敏感性聚合物的最低临界溶解温度40℃，当人工血管底部不再滴出液体时，测定管中的溶液高度h；根据压强公式：P＝ρgh可以计算出浸润界面可以阻挡的流体压力，即本发明提供的温度敏感材料阻挡流体压力的范围为17.5mmHg.
实施例6、
将经正己烷重结晶的N-异丙基丙烯酰胺2.2g和共聚单体-N，N-二甲基丙烯酰胺以2∶1的摩尔比溶解在100ml甲醇中，然后加入占N-异丙基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺总重量1.0wt％的、经甲醇重结晶的偶氮二异丁腈和占N-异丙基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺总重量1.0wt％的2-氨基乙基硫醇，通氮气后，在60℃反应20h；将反应产物用乙醚沉淀，将沉淀物重新分散在甲醇中，如此重复三次，最后将纯化后的聚合物于40℃真空干燥箱中干燥48h，得到本发明的温度敏感材料V，其最低临界溶解温度为39℃，放入真空干燥器中贮存，备用。
选取内管径为20μm的聚乳酸人工血管，将本发明提供的温度敏感材料V配成1mol/l的水溶液，然后注入到该人工血管中；将此人工血管垂直固定在有刻度的面板上，在其底部(此处为模拟肿瘤血管部分)进行温度调节至温度敏感性聚合物的最低临界溶解温度39℃，当人工血管底部不再滴出液体时，测定管中的溶液高度h；根据压强公式：P＝ρgh可以计算出浸润界面可以阻挡的流体压力，即本发明提供的温度敏感材料阻挡流体压力的范围为28.5mmHg。
实施例7、
将经正己烷重结晶的N-异丙基丙烯酰胺2.2g和共聚单体-N，N-二甲基丙烯酰胺以3∶1的摩尔比溶解在100ml甲醇中，然后加入占N-异丙基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺总重量1.0wt％的、经甲醇重结晶的偶氮二异丁腈和占N-异丙基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺总重量1.0wt％的2-氨基乙基硫醇，通氮气后，在60℃反应20h；将反应产物用乙醚沉淀，将沉淀物重新分散在甲醇中，如此重复三次，最后将纯化后的聚合物于40℃真空干燥箱中干燥48h，得到本发明的温度敏感材料VI，其最低临界溶解温度为38℃，放入真空干燥器中贮存，备用。
选取内管径为80μm的聚乳酸人工血管，将本发明提供的温度敏感材料VI配成5mol/l的水溶液，然后注入到该人工血管中；将此人工血管垂直固定在有刻度的面板上，在其底部(此处为模拟肿瘤血管部分)进行温度调节至温度敏感性聚合物的最低临界溶解温度38℃，当人工血管底部不再滴出液体时，测定管中的溶液高度h；根据压强公式：P＝ρgh可以计算出浸润界面可以阻挡的流体压力，即本发明提供的温度敏感材料阻挡流体压力的范围为19.6mmHg。
实施例8、
将经正己烷重结晶的N-异丙基丙烯酰胺2.2g和共聚单体-N，N-二甲基丙烯酰胺以5∶1的摩尔比溶解在100ml甲醇中，然后加入占N-异丙基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺总重量1.0wt％的、经甲醇重结晶的偶氮二异丁腈和占N-异丙基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺总重量1.0wt％的2-氨基乙基硫醇，通氮气后，在60℃反应20h；将反应产物用乙醚沉淀，将沉淀物重新分散在甲醇中，如此重复三次，最后将纯化后的聚合物于40℃真空干燥箱中干燥48h，得到本发明的温度敏感材料VII，其最低临界溶解温度为37℃，放入真空干燥器中贮存，备用。
选取内管径为50μm的聚乳酸人工血管，将本发明提供的温度敏感材料VII配成0.05mol/l的水溶液，然后注入到该人工血管中；将此人工血管垂直固定在有刻度的面板上，在其底部(此处为模拟肿瘤血管部分)进行温度调节至温度敏感性聚合物的最低临界溶解温度37℃，当人工血管底部不再滴出液体时，测定管中的溶液高度h；根据压强公式：P＝ρgh可以计算出浸润界面可以阻挡的流体压力，即本发明提供的温度敏感材料阻挡流体压力的范围为18.3mmHg.
Claims (2)
1.一种用于制备抗肿瘤血管生成的药物的温度敏感材料，其为N-异丙基丙烯酰胺与共聚单体N，N-二甲基丙烯酰胺以5～2∶1的摩尔比例共聚而成，其最低临界溶解温度为37～40℃。
2.权利要求1所述的用于制备抗肿瘤血管生成的药物的温度敏感材料的用途，该温度敏感材料用于制备抗肿瘤血管生成的药物，利用肿瘤组织比正常组织温度高的特点，该温度敏感材料用在肿瘤血管处由于温度变化而产生亲疏水变化，从而控制肿瘤血管的血液供应，达到抑制肿瘤细胞的生长和杀死肿瘤细胞的作用，实现防癌抗癌的功效。
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