CN101039695B - 渗透载体、使用该渗透载体的抗真菌组合物及治疗皮肤真菌的方法 - Google Patents

Abstract

提供一种局部给药的液体载体，该液体载体包含矿物油、松节油，可选择性地包含樟脑和含有蒎烯的其它萜类化合物组分；使用该液体载体，以提供一种由抗真菌精油混合物和载体系统组成的抗真菌组合物，其中，该抗真菌精油混合物包括有效量的每个蓝桉、薄荷、柏木和纤精澳洲茶树；同时，使用该组合物来局部治疗真菌感染，特别是指甲真菌感染。

Description

渗透载体、使用该渗透载体的抗真菌组合物及治疗皮肤真菌的方法

技术领域

本发明涉及具有改进的渗透厚角蛋白组织能力的局部药物载体、可用于治疗甲床和甲板中的皮肤真菌感染的局部抗真菌组合物以及用该组合物来治疗指甲真菌感染的方法。

背景技术

皮肤真菌是丝状真菌，它常见于植物和土壤中。这些生物体浸入指甲，会引起伴随如下疾病：增厚、变色、异味、腐烂、溶胞(使指甲板从甲床基底上松脱)和畸形如增加指甲板的曲率。除了皮肤真菌，白色念珠菌(酵母菌)也是常见的病原体。少数疾病还由被认为不是皮肤真菌的霉菌引起。真菌指甲疾病的医学名字是甲癣。真菌寄宿于趾甲下的甲床中，也包括指甲本身。该真菌是一种寄生生物，以角蛋白为生，其通过用被称为角蛋白酶的酶来溶解角蛋白。最常见的生物是红色毛癣菌(Trichophytan Rubrum)(它引起80-90％的感染)、须癣毛癣菌(Trichophytan Mentagrophytes)、絮状表皮癣菌(EpidermophytanFloccosum)和白色念珠菌(Candida Albican)。

该真菌常常使指甲产生过量的角蛋白，这是一种被称为角化过度的疾病，它使指甲更厚，经常形成畸形。另外，更厚的趾甲可能引起疼痛，导致向内生长的指甲，甚至由于其厚度导致穿鞋困难。该病的典型治疗方法包括让足病医生清除指甲或者手工使指甲变薄，对病人、保险业和医疗保险来说，这经常付出很大的代价。

指甲是由多层蛋白质角蛋白组成，其具有脂双层、磷脂、细胞膜和被称作为细胞桥粒的细胞间连接。脚趾甲的细胞是死的，所以渗透依赖于非极性脂质(不带电的)经过这些结构的扩散。脂肪越可溶解，渗透能力越好。为了有效地治疗甲癣，必须使抗真菌药物通过指甲板和角蛋白(它们可能很厚)，并渗透到有机体寄生的位置。

一个美国的研究暗示甲癣流行，其感染人数增加18.5％，这可以由老化的美国人口来部分解释。32％的60-70岁之间的人感染甲癣，有些研究暗示可能有48％超过70岁的人感染甲癣。在免疫抑制人群如有糖尿病、循环不良或者HIV感染的那些人群中，甲癣具有更强的流行性。脚趾甲感染比手指甲感染要更普遍几倍。在治疗这些疾病中，几种口服药如特比萘芬(Lamisil)和伊曲康唑(Sporonox)是有效的。然而，这些药是处方药，治疗一次感染花掉病人高达1000美元，并需要额外的实验测试，因为它们对肝和肾可能产生损伤和其它副作用。

局部治疗曾经在某种程度上是无效的。一种该局部治疗是环吡酮(Penlac)，它是首选的局部治疗方法，但需要处方，医生每月的治疗是清除或者除掉死指甲组织，该每月的治疗是昂贵的(6毫升小瓶药典型地花费超过150美元)。另外，仅指甲末端到甲半月的疾病需要用它来治疗。根据美国大药典(PDR)，使用环吡酮的两个研究显示出5.5％和8.5％的治愈率，以及几乎6.5％和12％的治愈率。而且，美国大药典陈述，对于最常见的、感染指甲的真菌红色毛癣菌(Trichophytan Rubrum)，环吡酮不是有效的。还有其它的非处方药，但它们的效果很难确定。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种局部药物的载体，它可以渗透和运输广谱抗真菌化合物通过角蛋白组织如甲床和甲板。

本发明的另一目的是提供一种使用该载体治疗真菌感染的局部组合物。

本发明的另一目的是提供一种有效治疗甲癣的局部抗真菌组合物。

本发明的另一目的是提供一种局部抗真菌组合物，它仅包含GRAS组分，而且在治疗期间不需要消除。

本发明的另一目的是提供一种使用这种抗真菌组合物局部治疗指甲感染的方法。

通过发明一种液体载体系统和使用其制备抗真菌组合物，已经达到了本发明的这些和其它的目的，所述液体载体系统包括矿物油、松节油，以及可选择地包括樟脑和/或者一种或多种额外的包含蒎烯的萜类化合物组分，其中，该抗真菌组合物包括：

有效抗真菌量的抗真菌精油混合物和该载体系统，

其中，抗真菌精油混合物包含有效量蓝桉、薄荷、柏木和纤精澳洲茶树的每一种。

发明详细描述

本发明涉及一种液体载体系统，它包括矿物油、松节油，以及可选择地包括樟脑和/或者一种或者多种额外的包含蒎烯的萜类化合物组分。当与一种或者多种活性组分结合时，该载体系统提供渗透通过角蛋白组织，将活性组分运输和传递到需要它的位置。

本发明还涉及抗真菌组合物，包括：

有效抗真菌量的抗真菌精油混合物和该载体系统，

其中，抗真菌精油混合物包含有效量蓝桉、薄荷、柏木、纤精澳洲茶树的每一种；以及

其中，载体系统是如上所述的。

本发明的抗真菌组合物优选以液体形式，在已经证明的载体中，它包含慢速蒸发的所有抗真菌精油。该载体系统是本发明的一个重要方面，因为它提供吸收脂溶物质和以有效方式渗透指甲的厚角蛋白层的能力。已经发现，抗真菌精油的这种组合对大部分或者所有不同类型的、以广谱形式的指甲真菌感染(特别是脚趾甲)是有效的。而且，当它们变异和改变，以试图避免遭到破坏时，这种结合优选有利于克服不同真菌的抵抗力。该组合物优选以液体形式，因为液体具有最好的渗透力。另外，该组合物最优选以非挥发性物质的液体载体形式，特别优选本发明的载体系统。在该载体可以渗透厚指甲板之前，随着蒸发，该载体倾向于消失。

在非常优选的实施方式中，当本发明的载体系统被放置在非吸收性材料上时，本发明的载体系统超过几天时间也不会明显地蒸发，最优选地，在正常的大气压力下，它具有基本上可以忽略的蒸汽压，因此，任何明显程度上不会显示出可观察到的蒸发。

为了可以获得抗真菌药的渗透，治疗指甲真菌的传统方法是手工消除该指甲，以除去由真菌增厚所产生的大量角蛋白。另外，敷用抗角质层分离剂(antikeratolytics)如水杨酸和尿素，也被用来除去角蛋白碎片。其原因是，角蛋白被分层为防止物质渗透的阻挡层。在皮肤中也发现它。有些传统产品使用各种物质，以有限的成功来增强渗透，如乙醇、聚乙二醇、甘油三酸酯、脂肪酸、脂质体、纳米球或者卵磷脂。所有这些都具有有限的渗透皮肤的能力，基本上没有使用在脚趾甲中的厚层角蛋白上。因为该细胞膜是由磷脂组成，脂溶物质可以在被称为细胞桥粒的细胞之间经过细胞膜和角蛋白来传递。U.S.6,344,190公开了一种治疗皮肤真菌的组合物，该组合物包含几种精油组分和载体系统。然而，该公开的组合物没有给出载体系统的启示，或者如在本发明组合物中所要求的特定精油组合的启示。即，只有在‘190专利中被具体命名为载体系统似乎是醇酯如异戊醇(蒸发性载体)，或者可商业购买的指定产品VICKS VAPO-RUB(包含不明组分混合物的厚油脂载体系统)。

本发明的组合物和方法使用一种载体，它通过其为脂溶物质如烃来渗透角蛋白。当载体与松节油组合，可选择性地与樟脑(由松树或者由樟树所获得的蒸馏导出物，一种类单萜)和/或者一种或多种其它萜类物质组合时，一种优选的载体是矿物油，该矿物油是油脂溶剂。本发明的液体载体包含矿物油和松树(松节油)的组合。载体组分的该优选组合有利于将本发明抗真菌组合物的抗真菌精油经过指甲中所发现的厚层角蛋白来拉出。本发明组合物不需要因使其有效而对指甲或者角质层分离进行清创。已经发现该组合物在治疗指甲真菌上是有效的，所述治疗是仅通过有规律地直接敷用在指甲表面上。然而，当不需要上述的时，本发明组合物可以与清创术组合使用，或者如果需要的话，加入角质层分离。

另外地，在美国食品及药物管理局的规章制度下，在本发明组合物中所包含的组分被认为GRAS(通常承认是安全的)，因此，可以作为非处方药物组合物销售。

为了使载体到达所希望的区域，该载体必须是脂溶的(即将溶解于脂肪中，保持溶解，并与脂肪形成基本上均匀的溶液)，抗真菌剂也必须是脂溶的，以渗透这些细胞间的脂溶桥粒和角蛋白。为了使之有效，该配方必须具有渗透脚趾甲的能力(即移动通过磷脂细胞膜、角蛋白的脂双层(经过角蛋白)和细胞桥粒)。大多数的传统的抗真菌组合物对脚趾甲是无效的(无清创术或者角蛋白层分离)，因为，它们不能使抗真菌组合物通过在被称为甲床的指甲下的甲板和皮肤。

已经发现本发明组合物对基本上所有类型的指甲真菌疾病是有效的，无论是远端型、外侧型、表面型或者涉及整个指甲的近端型。使用连续照片的研究已经显示出，它的效果达到40％的治愈率和几乎25％的治愈率/改善率。重要地，本发明组合物不需要为使之有效而进行的清创术，因为无论指甲厚度怎样，渗透甲板的载体可以起到作用。该组合物也是广谱的，这是必须的，因为这些有机体是多种组合形式的，可以改变它们的抵抗力。本发明组合物中的、多重效果的抗真菌精油的组合考虑到这点。当本发明组合物的优选使用是治疗甲癣脚趾甲时，该组合物也可以用来治疗皮肤真菌感染。在用本发明组合物来治疗指甲真菌时，已经发现，随着治疗的进行，指甲看来生长得更快。这可能是由于因减少所涉及真菌而导致的增加的指甲生长速度，或者通过由本发明组合物刺激指甲基质。

本发明组合物可以以适合局部敷用的、任何合适的形式，特别是敷用在指甲表面上。该组合物可以优选采取如下形式，该形式包括但不限制于液体溶液、液体悬浮液(liquid suspension)、液体分散液(liquid dispersion)、凝胶(gel)、胶体(jelly)、湿膜(creme)和软膏(ointment)。最优选地敷用在指甲上，该组合物以液体的形式，或者以溶液、悬浮液或者分散液的形式。对于应用于皮肤上，优选液体或者凝胶/胶体的形式。在于皮肤上的应用中，该组合物优选包含作为额外载体的矿脂。该矿脂可以为其本身的形式，或者如用紫外线来处理(优选使用冷紫外灯)，已经报道，它可以通过被称为“radiolatum”的性能来提供额外的康复性能。

尽管在本发明组合物中不要求，该组合物可以选择性地包含一种或者多种角质层分离剂如水杨酸或者尿素以及其它常见的添加剂和/或者在局部组合物中所使用的助剂。这种常见的添加剂或者助剂包括但不限制于填料、着色剂或者染料、皮肤软化剂、MSM(甲基硫氧基甲烷(methylsulfoxymethane))等。

指甲真菌是寄生生物，它们寄生和生长在指甲中和在被称为甲床的皮肤层下。该真菌依靠指甲的角蛋白来生存，使指甲产生更多的角蛋白。该真菌产生孢子和生长出来被称为菌丝的触丝。该真菌还产生角蛋白酶，以消耗掉角蛋白。该角蛋白是蛋白质，就像皮肤的外层，倾向于防止物质渗透。当真菌入侵脚趾甲时，它消耗和腐蚀它，很像腐烂的木头片。而植物和树木在它们的叶子和树皮中具有天然的抗生素油，防止这些入侵者，人的组织没有此同样的优点。基于该原则，本发明组合物使用抗真菌精油混合物。然而，单独的该精油仍然有困难渗透厚的角蛋白甲板。在本发明以前，直到目前本发明者了解，没有人发现一种作为局部药剂的有效治疗方法。用本发明组合物，抗真菌精油被负载或传递通过该坚硬的、直到现在不可渗透的障碍。本发明组合物提供一种抗真菌精油的混合物，它是光谱抗真菌混合物，以致涵盖逐步显示出来的、所有变异的抵抗力，它阻止保持真菌生长，对指甲或者指甲基质无害。本发明载体或者传递系统包括矿物油(脂质溶剂)、松节油，以及可选择地包括樟脑和/或者一种或者多种额外的包含蒎烯的萜类化合物。(另外，几种抗真菌精油可以起到抗真菌作用和载体作用，如樟脑(它可以从蒎烯中蒸馏出来))。

该抗真菌精油优选是植物精油，并且是脂溶的。该组合物包括由樟脑、蓝桉、薄荷、柏木油(来源于大西洋雪松的白雪松(cedar atla))和纤精澳洲茶树油(来源于麦卢卡树)组成的抗真菌精油的混合物。除了这些，抗真菌精油的混合物还可选择性地包括适量的鼠尾草、刺柏、丁子香、薰衣草、肉桂皮和叶油、葡萄子、霍霍巴油、茴香、蔷薇木、柠檬桉、茶树(来源于互叶白千层)和肉豆蔻。重要地，该抗真菌精油的混合物优选基本上无麝香草酚。在本发明的文中，术语“基本上无麝香草酚”用来表示所使用的精油没有检测到麝香草酚量，正如由精油自身的气相色谱分析所确定的一样。在本发明的一种实施方式中，该组合物还地包括葡萄精和茴香，它们一起增加该组合物抗被称为polygyol的酵母菌的效果，其潜在地可增加最高可达30-40倍的效果。

所使用的每个抗真菌精油的量基于总组合物的量优选在0.1％-40％范围内。更优选地，基于总组合物的量，该抗真菌精油以0.1％-10％的量存在，最优选以1％-7％的量。对于每个抗真菌精油，这些量不必相同，存在于该组合物中的每个单独的精油的量独立于所使用的其它组分的特性和量。该载体组分优选每个独立地基于总组合物的量以大约0.1-40％的重量存在。更优选地，矿物油以5-30％的重量存在。该松节油也可以以与矿物油相同的量存在，与单个抗真菌精油的量相比，樟脑(当存在时)优选以更小量存在。樟脑可以用作载体系统的部分和本发明的抗真菌组合物的一种抗真菌精油。该载体系统自身可以用于传递任何所希望的脂溶活性剂，特别是用于治疗角蛋白组织相关的疾病。

使用本发明组合物的方法包括将本发明组合物直接敷用于指甲表面。优选，该敷用每天进行1～4次，一直持续到感染被消除，优选3～12个月的时间。此后，可以有规律地(大约每2～3天)使用该组合物，以防止感染复发，促使指甲恢复健康。更优选地，将该组合物直接敷用在指甲表面每天1～2次，最优选地，在洗澡之后立即敷用。用任何类型包括但不限制于手指、刷子、药签等的敷药器，来进行该敷药。该敷用应该优选足够在大多数或者所有指甲表面上形成一层薄膜。当该敷用还可以包括围绕在指甲周围的皮肤区域，这可能在某些病人中产生临时的皮肤发炎。

实施例

基于超过150个病人的病人组的敷药，保守估计本发明的抗真菌组合物提供了40～60％的治愈率，其治愈/改善率在66～85％的范围内。指导病人在洗澡之后每天涂敷该组合物两次，然后，每月进行个体观察。可以照相以证明痊愈。如果涉及整个指甲，整个指甲可以花最高达9～12月生长出来。所涉及的越少，花费的时间越短，典型地为该时间的1/3-1/2。

本发明抗真菌组合物的最优选实施例包含如下：

精油

蓝桉(Eucalyptus globulus)                         5％

薄荷(Peppermint)                                  5％

柏木(Cedarwood)                                   5％

纤精澳洲茶树(Manuka)                              5％

鼠尾草(Sage)                                      5％

刺柏(Juniper)                                     5％

丁子香(Clove)                                     5％

熏衣草(Lavender)                                  5％

肉桂皮(Cinnamon bark)和叶油(Leaf oil)             5％

霍霍巴油(Jojoba oil)                              5％

葡萄子(Grapeseed)                                 5％

茴香(Anise)                                       5％

茶树(Tea Tree)                                    5％

蔷薇木(Rosewood)                                  5％

柠檬桉(Eucalyptus citroidia)                      2.5％

肉豆蔻(Nutmeg)                                    5％

载体系统

矿物油                                            12.5％

樟脑                                              5％

松节油                                            5％

Claims (9)

1.一种脂溶的抗真菌组合物，其主要由：

有效抗真菌量的脂溶的抗真菌精油混合物和脂溶的载体系统组成，

其中，所述脂溶的抗真菌精油混合物包含基于总组合物的量0.1-10重量％的量的蓝桉油、薄荷油、柏木油和纤精澳洲茶树油的每一种；以及

其中，所述脂溶的载体系统包含矿物油和松节油，每一种的量为基于总组合物的量的0.1重量％-40重量％。

2.一种脂溶的抗真菌组合物，其主要由：

有效抗真菌量的脂溶的抗真菌精油混合物和脂溶的载体系统组成，

所述脂溶的抗真菌精油混合物包含基于总组合物的量0.1-10重量％的量的蓝桉油、薄荷油、柏木油和纤精澳洲茶树油的每一种；以及鼠尾草油、刺柏油、丁子香油、熏衣草油、肉桂皮和叶油、霍霍巴油、葡萄子油、茴香油、茶树油、蔷薇木油、柠檬桉油和肉豆蔻油的一种或者多种；

其中，所述脂溶的载体系统包含矿物油和松节油，每一种的量为基于总组合物的量的0.1重量％-40重量％。

3.根据权利要求1所述的脂溶的抗真菌组合物，其中，所述脂溶的抗真菌精油混合物基本上不含麝香草酚。

4.根据权利要求1所述的脂溶的抗真菌组合物，其中，所述脂溶的载体系统还包括樟脑。

5.根据权利要求1所述的脂溶的抗真菌组合物，其中，所述组合物被制成选自如下所组成的组中的形式：液体溶液、液体悬浮液、液体分散液、凝胶、胶体、湿膜和软膏。

6.根据权利要求5所述的脂溶的抗真菌组台物，其中，所述组台物被制成选自如下所组成的组中的形式：液体溶液、液体悬浮液和液体分散液。

7.根据权利要求6所述的脂溶的抗真菌组合物，其中，所述组合物是液体溶液。

8.根据权利要求1所述的脂溶的抗真菌组合物，其中，所述脂溶的载体系统还包括一种或者多种额外的包括蒎烯的萜类化合物组分。

9.根据权利要求1所述的脂溶的抗真菌组合物，其中，所述矿物油和松节油中的每一个基于总组合物的量以5-30％的重量存在，并且所述一种或多种脂溶的抗真菌精油中的每一个基于总组合物的量以1％-7％的重量存在。