CN101031563A - 苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明制备了式I化合物或其药学可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和G如说明书所定义，以及盐和包括这些化合物的药物组合物。它们可用于治疗，特别是用于疼痛控制。

Description

苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及治疗性化合物、含有这些化合物的药物组合物、其制备方法和用途。具体地，本发明涉及有效治疗疼痛(pain)、癌症(cancer)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s chorea)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、焦虑症(anxietydisorders)、胃肠道疾病(gastrointestinal disorder)和/或心血管疾病(cardiovascular disorder)的化合物。

背景技术

对疼痛控制(pain management)已经研究过多年。并且，已经知道，大麻素受体(例如，CB₁受体、CB₂受体)配体，包括激动剂、拮抗剂和反激动剂，通过与CB₁和/或CB₂受体相互作用来减轻各种动物模型中的疼痛。通常，CB₁受体支配性地(predominately)位于中枢神经系统，而CB₂受体主要位于外周(periphery)，并且主要受限于来源于免疫系统的细胞和组织。

尽管CB₁受体激动剂，例如Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用于动物抗伤害感受模型，但是它们往往产生不希望的CNS副作用，例如影响精神行为的副作用、滥用潜力、药物依赖性和耐受性等。已知这些不希望的副作用由位于CNS中的CB₁受体来介导。然而，一系列证据表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB₁激动剂能够控制人类或动物的疼痛，使总体内分布得到极大改善。

因此，需要新的CB₁受体配体，例如激动剂，其可用于控制疼痛或治疗其它相关症状或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。

发明内容

本发明提供CB₁受体配体，其可用于治疗疼痛和/或其它相关症状或疾病。

单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷基”是指包含1至约12个碳原子的饱和一价直链或支链烃基团。烷基的示例性实例包括，但不局限于，C_1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、丁基、异丁基、叔丁基。

单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烷基”是指包含至少3个至多约12个碳原子的饱和一价含环的烃基团。环烷基的实例包括，但不限于，C_3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及饱和环状萜和二环萜。环烷基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。优选地，环烷基是单环或双环。

单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。

卤素包括氟、氯、溴和碘。

“RT”或“rt”是指室温。

一方面，本发明的实施方式提供式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物：

其中

R¹和R²各自独立地为-H、C_3-6环烷基和C_1-6烷基，其中在定义R¹和R²中所用的所述C_3-6环烷基和C_1-6烷基任选被C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、-C(＝O)-R⁷、C(＝O)-NHR⁷取代，其中R⁷选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

G选自-CH₂-、-O-、-CHF-和-CF₂-；

R⁶选自-H和甲基，以及

R³、R⁴和R⁵独立地选自氟和甲基。

在另一个实施方案中，式I中的R¹和R²各自独立地为C_1-4烷基。

在另一个实施方案中，式I中的R¹和R²独立地选自-H、甲基、乙基、2-甲氧基乙基、苄基、环丙基甲基、异丙基、丁基、异丁基和丙基，条件是R¹和R²不同时为-H。

在另一个实施方案中，式I中的G选自-O-、-CHF-和-CF₂-。在另一个实施方案中，式I中的G选自-CHF-和-CF₂-。

在更进一步的实施方案中，本发明提供化合物，选自：

N-[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′，N′-三甲基磺酰胺；

N-[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′，N′-二乙基-N-甲基磺酰胺；

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′，N′-二乙基-N-甲基磺酰胺；

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′，N′-二(2-甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺；

N-丁基-N′-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′-二甲基磺酰胺；

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′-(环丙基甲基)-N，N′-二甲基磺酰胺；

N-苄基-N′-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′-二甲基磺酰胺；

N′-苄基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基磺酰胺；

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′-二甲基磺酰胺；

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′，N′-三甲基磺酰胺；

N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N′，N′-三甲基磺酰胺；

N′-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N-二甲基磺酰胺；

N-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-甲基甘氨酸甲酯；

N²-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N¹-乙基-N²-甲基甘氨酰胺；

N²-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N¹-环丙基-N²-甲基甘氨酰胺；

N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N′-乙基-N-甲基磺酰胺；

N-[1-(环己基甲基)-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′-异丁基-N，N′-二甲基磺酰胺；及其药学可接受的盐。

应该理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映或非对映形式存在或分离成对映或非对映形式，或者作为外消旋混合物存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。本发明化合物的光学活性形式可以通过如下方式制备：例如外消旋物的手性色谱分离、从光学活性原料合成，或者基于下面所描述的不对称合成。

还可以理解，本发明的某些化合物可以作为几何异构体，例如烯烃的E和Z异构体而存在。本发明包括式I的化合物的任何几何异构体。还可以理解本发明包含式I化合物的互变体。

还可以理解本发明的某些化合物可以以溶剂化，例如水合形式存在，以及非溶剂化的形式存在。还可以理解本发明包含式I化合物的所有这些溶剂化形式。

式I化合物的盐也在本发明的范围内。本发明化合物的药学可接受的盐通常可以使用本领域已知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如，HCl或乙酸)反应，得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。

在一个实施方式中，可将上述式I的化合物转化为药学可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。现在，我们已发现本发明化合物具有作为药物的活性，特别是作为CB₁受体的调节剂或配体例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂。更具体地，本发明化合物显示出作为CB₁受体激动剂的选择性活性并用于治疗，特别是缓解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronic pain)、神经性疼痛(neuropathic pain)、急性疼痛(acute pain)、癌症疼痛(cancer pain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceral pain)等。然而，这种列举不应解释为穷举性的。另外，本发明化合物可用于其中存在或牵涉CB₁受体功能紊乱的其它疾病状态。而且，本发明的化合物可用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、焦虑症、胃肠道疾病和心血管疾病。

本发明的化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病，例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似手术需要，用于胶原性疾病、各种变态反应、用作抗肿瘤药和抗病毒药。

本发明的化合物可用于其中在范例中存在或牵涉大麻素受体的退化或功能异常的疾病状态。这可以包括在诊断技术和成像应用(例如正电子成像术(PET))中使用本发明化合物的同位素标记变体。

本发明的化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的病症(stress-related disorders)，例如创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(social phobia)、和强制性障碍(obsessive compulsive disorder)、尿失禁(urinary incontinence)、早泄、各种心理疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠疾病(例如便秘、功能性胃肠疾病例如肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome)和机能性消化不良)、帕金森病及其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护(cardioprotection)、脊椎伤损和药瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用，和交感神经系统紊乱例如高血压。

本发明的化合物可用作止痛剂，在全身麻醉和监视麻醉护理(monitoredanaesthesia care)过程中使用。不同性质试剂的组合通常用于获得保持麻醉状态(例如：遗忘、痛觉缺失、肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。该组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blockers)和阿片样物质。

上述任何式I化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途也在本发明的范围内。

本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。

因此，本发明提供用于治疗的上述式I化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物。

另一方面，本发明提供上述式I化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。

除非另有相反说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应理解。本发明的上下文中，术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。

本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。

在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、透皮、胸室内(intracerebroventricularly)和注入关节。

在本发明的一个实施方式中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。

当确定对于特定患者最适合的各用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。

为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。

固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片状崩解剂(table disintegrating agents)；其也可以是包封材料。

在粉剂中，载体为微细粉碎固体，其可以为与本发明微细粉碎的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必须粘合性质的载体以合适的比例混合并以所需的形状和尺寸压缩。

为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和凝固。

合适的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

术语“组合物”还意图包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。相似地，还包括扁囊剂。

片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服的固体剂型。

液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性组分的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为聚乙二醇水溶液的形式。

口服用水溶液可以通过将活性组分溶于水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域已知的其它悬浮剂。

基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05％至99w％(重量％)，更优选0.10至50w％的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物总重。

本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。

本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备药物中的用途。

本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

此外，提供任何式I化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，疼痛包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。

本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。

此外，提供一种药物组合物，包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。

特别是，提供用于治疗，更具体地用于治疗疼痛的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。

此外，提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。

另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。

在一个实施方案中，本发明提供制备式I化合物的方法，包括：

使式II化合物与式III化合物反应

或者，使式III化合物与式IV化合物反应，随后与TMSOTf和R²(R¹)NH反应，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和G如上所定义。

本发明化合物也可根据方案1-4中所描述的合成路线来制备。

                             方案1

                             方案2

                             方案3

                             方案4

生物学评价

hCB₁和hCB₂受体结合

将得自Receptor Biology的人类CB₁受体(hCB₁)或得自BioSignal的人类CB₂受体(hCB₂)膜在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在大麻素结合缓冲液(50mM Tris、2.5mM EDTA、5mM MgCl₂和0.5mg/mL BSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀释，并将含有适量蛋白质的等分试样分配至96-孔板中。从10点剂量-反应曲线来评价本发明化合物对hCB₁和hCB₂的IC₅₀，所述剂量-反应曲线是在300μl的最终体积中以每孔20000-25000dpm的³H-CP55，940(0.17-0.21nM)而获得的。分别确定不含和含有0.2μM HU210时的总结合和非特异性结合。将板涡旋并在室温培养60分钟，通过Unifilters GF/B(在0.1％聚乙烯亚胺中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris、5mM MgCl₂、0.5mg BSA，pH 7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。

hCB₁和hCB₂GTPγS结合

将得自Receptor Biology的人类CB₁受体(hCB₁)或人类CB₂受体(hCB₂)膜(BioSignal)在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、5mM MgCl₂、0.1％BSA，pH 7.4)中稀释。本发明化合物的EC₅₀和E_max由10点剂量-反应曲线来评价，所述剂量-反应曲线是在300μl体积中用每孔含适量膜蛋白和GTPg³⁵S(0.11-0.14nM，100000-130000dpm)而获得的。分别确定不含和含有1μM(hCB₂)或10μM(hCB₁)Win 55，212-2的基本和最大刺激结合。将膜用56.25μM(hCB₂)或112.5μM(hCB₁)GDP预培育5分钟，然后分配至板(最终15μM(hCB₂)或30μM(hCB₁)GDP)。将板涡旋并在室温培育60分钟，通过Unifilters GF/B(在水中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris、5mM MgCl₂、50mM NaCl，pH 7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。以同样的方式进行拮抗剂逆转(antagonist reversal)研究，不同之处在于：(a)在恒定浓度的拮抗剂存在下获得激动剂剂量-反应曲线，或(b)在恒定浓度的激动剂存在下获得拮抗剂剂量-反应曲线。

基于上述试验，本发明具体化合物对具体受体的离解常数(Ki)可使用下列公式测定：

Ki＝IC₅₀/(1+[rad]/Kd)，

其中IC₅₀是本发明化合物被观察到50％置换时的浓度；

[rad]是此时放射性配体的标准或参比浓度；，以及

Kd是放射性配体对具体受体的离解常数。

利用上述测定，测得本发明化合物对人类CB₁受体的Ki值范围为2.98-495nM，这些化合物的EC₅₀值范围为4.5-350nM，这些化合物的E_max值范围为73％-142％。

实施例

可通过下面实施例中所描述的本发明化合物制备、纯化、分析和生物测试的方法来进一步详细描述本发明，且其不应被认为是对本发明的限制。

实施例1

N-[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′，N′-三甲基磺酰胺

步骤A.N-[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′，N′-三甲基磺酰胺

在室温，将2-叔丁基-1-(环己基甲基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(40mg，0.133mmol)(其制备方法，参见下面步骤B、C、D、E和F)和二甲基氨磺酰氯(0.020mL，0.173mmol)在含催化量DMAP的3mL二氯甲烷中搅拌过夜。蒸发溶剂。使用20-80％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率：36mg(52％)；¹H NMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.22(m，5H)，1.62(m，2H)，1.65(s，9H)，1.67(m，1H)，1.75(m，2H)，2.10(m，1H)，2.81(s，6H)，3.29(s，3H)，4.44(d，J＝7.62Hz，2H)，7.64(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.78(d，J＝1.95Hz，1H)，7.90(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺407.3；C₂₁H₃₄N₄O₂S+1.3TFA+0.3H₂O元素分析的理论值：C，50.60；H，6.46；N，10.00，实验值：C，50.64；H，6.47；N，10.15。

步骤B.(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯

将氯甲酸甲酯(13.2mL，170.2mmol)滴加至4-氟-3-硝基苯胺(24.15g，154.7mmol)和DIPEA(35mL，201mmol)的冷(0℃)二氯甲烷(200mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后用200mL二氯甲烷稀释溶液，并用2MHCl和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，所得产物没有进一步纯化直接用于下一步。产率：35.5g(99％)；¹H NMR(400MHz，氯仿-D)3.81(s，3H)，7.02(s，1H)，7.23(m，1H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，8.17(dd，J＝6.35，2.64Hz，1H)。

步骤C.{4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}氨基甲酸甲酯

在75℃，将(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(1.00g，4.67mmol)和环己基甲基胺(0.730mL，5.60mmol)在含TEA(1.0mL，7.00mmol)的EtOH(20mL)中搅拌24h。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用5％KHSO₄溶液、饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用4∶1/己烷∶EtOAc，通过快速硅胶色谱法纯化粗产物。产率：1.05g(73％)；¹HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.04(ddd，J＝24.02，12.11，2.93Hz，2H)，1.25(m，3H)，1.69(m，2H)，1.76(m，1H)，1.79(m，1H)，1.83(m，1H)，1.86(m，1H)，3.14(dd，J＝6.44，5.66Hz，2H)，3.78(s，3H)，6.46(m，1H)，6.84(d，J＝9.37Hz，1H)，7.63(m，1H)，8.05(d，J＝2.54Hz，1H)，8.09(m，1H)。

步骤D.{3-氨基-4-[(环己基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯

将{4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}氨基甲酸甲酯(1.05g，3.42mmol)溶于含有催化量10％Pd/C的30mL EtOAc中。在室温和H₂气氛(40psi)中，将溶液在Parr氢化装置中摇动过夜。用硅藻土过滤溶液并蒸发溶剂。所得产物无需进一步纯化直接用于下一步。产率：950mg(99％)。MS(ESI)(M+H)⁺277.9。

步骤E.[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯

将{3-氨基-4-(环己基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(950mg，3.43mmol)和DMAP(100mg，0.858mmol)溶于25mL二氯甲烷中。滴加三甲基乙酰氯(0.460mL，3.77mmol)，将溶液在室温搅拌1小时。蒸发溶剂。将残余物分成两部分，并将这两部分中的每一部分溶于密封管中的3mL冰醋酸中。将溶液用Personal Chemistry Smith Synthesizer微波装置每间隔30min在150℃加热三次(3×30min)。将两管中的内容物合并，并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用3∶1/二氯甲烷∶二乙基醚，通过快速色谱法纯化产物。产率：656mg(56％)；¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.08(m，2H)，1.18(m，3H)，1.54(s，9H)，1.65(m，1H)，1.69(m，2H)，1.73(dd，J＝5.96，3.22Hz，2H)，2.02(m，1H)，3.78(s，3H)，4.10(d，J＝7.42Hz，2H)，6.64(m，1H)，7.25(d，J＝8.79Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.59(d，J＝1.76Hz，1H)。

步骤F.2-叔丁基-1-(环己基甲基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺

在0℃和氮气氛围下，将[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯(650mg，1.89mmol)溶于20mL THF中。滴加1M HCl/乙醚(2.65mL，2.65mmol)，并将溶液在0℃搅拌15min。然后慢慢加入LiAlH₄(360mg，9.45mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。在0℃，加入MeOH(5mL)随后加入水(10mL)猝灭反应混合物。用EtOAc稀释溶液，并用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，所得产物没有进一步纯化直接用于步骤A。产率：544mg(96％)。¹HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.08(s，2H)，1.17(m，3H)，1.54(s，9H)，1.64(m，2H)，1.67(m，2H)，1.72(m，2H)，2.02(m，1H)，2.87(s，3H)，4.06(d，J＝7.62Hz，2H)，6.60(dd，J＝8.69，2.25Hz，1H)，7.00(d，J＝1.76Hz，1H)，7.12(d，J＝8.59Hz，1H)。

实施例2

N-[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′，N′-二乙基-N-甲基磺酰胺

在氮气气氛下，将二乙胺(0.103mL，1.00mmol)的1mL二氯甲烷溶液和TEA(0.140mL，1.00mmol)依次加至SO₂Cl₂(0.160mL，2.00mmol)在二氯甲烷(1mL)中的冷(0℃)溶液中。然后将溶液在室温搅拌3h。用5％KHSO₄溶液和盐水洗涤溶液，并经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂。然后将残余物溶于1mL二氯甲烷，往该溶液中滴加2-叔丁基-1-(环己基甲基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(25mg，0.0835mmol，其制备方法，参见实施例1的B至F步骤)和DMAP(催化量)的1mL二氯甲烷溶液。然后将溶液在室温搅拌24h。使用30-80％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率：15mg(33％)；¹H NMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.13(t，J＝7.13Hz，6H)，1.24(m，5H)，1.63(m，2H)，1.67(s，9H)，1.70(m，1H)，1.77(m，2H)，2.12(m，1H)，3.26(s，3H)，3.30(m，4H)，4.46(d，J＝7.62Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.78(d，J＝1.95Hz，1H)，7.89(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺435.2；C₂₃H₃₈N₄O₂S+1.2TFA+0.8H₂O：C，52.07元素分析的理论值：H，7.02；N，9.56，实验值：C，52.00；H，7.01；N，9.55。

实施例3

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′，N′-二乙基-N-甲基磺酰胺

步骤A：N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′，N′-二乙基-N-甲基磺酰胺

在70℃，将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(46mg，0.153mmol)(其制备方法，参见下述步骤B至F)和(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}铵((tert-butoxycarbonyl){[4-(dimethyliminio)pyridin-1(4H)-yl]sulfonyl}azanide)(51mg，0.168mmol)在3mL DCE中搅拌1小时。然后，使用EtOAc作为洗脱液，使溶液通过硅胶塞。蒸发溶剂。将残余物溶于3mL 1M的HCl/AcOH中，并将溶液在室温搅拌1小时。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并分别用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。将产物溶于3mL 0℃的DMF中，并加入NaH(60％油分散体)(18mg，0.459mmol)。将溶液在0℃搅拌10分钟。加入碘乙烷(0.060mL，0.765mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。在0℃用甲醇猝灭反应并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中并分别用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用10-60％的CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率：32mg(38％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.14(t，J＝7.13Hz，6H)，1.52-1.57(m，2H)，1.58-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，2.34-2.43(m，1H)，3.26(s，3H)，3.28-3.31(m，4H)，3.35(m，2H)，3.93(d，J＝3.12Hz，1H)，3.95(d，J＝3.91Hz，1H)，4.54(d，J＝7.62Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.79(d，J＝1.95Hz，1H)，7.95(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺437.0；C₂₂H₃₆N₄O₃S+1.3TFA+0.9H₂O：C，49.16元素分析的理论值：H，6.56；N，9.32，实验值：C，49.05；H，6.46；N，9.50。

步骤B：(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯

将氯甲酸甲酯(13.2mL，170.2mmol)滴加至4-氟-3-硝基苯胺(24.15g，154.7mmol)和DIPEA(35mL，201mmol)的二氯甲烷(200mL)冷(0℃)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后用200mL二氯甲烷稀释溶液，并分别用2M HCl和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，所得产物没有进一步纯化直接用于下一步。产率：35.5g(99％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ3.81(s，3H)，7.02(s，1H)，7.23(m，1H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，8.17(dd，J＝6.35，2.64Hz，1H)。

步骤C：{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯

在75℃，将(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(2.0g，9.32mmol)和4-氨基甲基四氢吡喃(1.28g，11.2mmol)在含TEA(2.0mL，14.0mmol)的50mL EtOH中搅拌48小时。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中并分别用5％KHSO₄水溶液、饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用1∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。产率：2.53g(88％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.42(m，2H)，1.73(d，J＝1.76Hz，1H)，1.76(d，J＝1.95Hz，1H)，1.88-2.01(m，1H)，3.22(dd，J＝6.74，5.57Hz，2H)，3.42(m，2H)，3.78(s，3H)，4.01(d，J＝4.30Hz，1H)，4.04(d，J＝3.51Hz，1H)，6.48(br.s，1H)，6.85(d，J＝9.37Hz，1H)，7.65(br.s，1H)，8.03-8.09(m，2H)。

步骤D：{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯

将{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.53g，8.18mmol)溶于含催化量10％Pd/C的50mL EtOAc中。在室温和H₂气氛(40psi)中，将溶液在Parr氢化装置中摇动过夜。用硅藻土过滤溶液并蒸发溶剂。产率：2.29g(99％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.40(m，2H)，1.70-1.74(m，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.99(d，J＝6.64Hz，2H)，3.34(br.s，2H)，3.41(m，2H)，3.74(s，3H)，3.99(d，J＝3.51Hz，1H)，4.02(d，J＝3.51Hz，1H)，6.38(br.s，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.95(br.s，1H)。

步骤E：[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯

将{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.29g，8.20mmol)和DMAP(0.20g，1.64mmol)溶于75mL DCM中。滴加三甲基乙酰氯(1.10mL，9.02mmol)，并将溶液在室温搅拌2h。分别用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤溶液，并经无水MgSO₄干燥。将残余物溶于25mL AcOH中并使用Personal Chemistry微波装置在125℃加热1h。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中并分别用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用4∶3/己烷∶丙酮作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。产率：1.81g(64％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.48-1.54(m，4H)1.56(s，9H)2.23-2.35(m，1H)3.27-3.35(m，2H)3.78(s，3H)3.96(t，J＝2.93Hz，1H)3.99(t，J＝3.03Hz，1H)4.18(d，J＝7.42Hz，2H)6.63(br.s，1H)7.24-7.28(m，1H)7.41(br.s，1H)7.61(d，J＝1.95Hz，1H)。

步骤F：2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺

在0℃，将[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯(1.80g，5.21mmol)溶于75mL THF中。滴加1M HCl/乙醚(7.3mL，7.29mmol)，并将溶液在0℃搅拌15min。然后慢慢加入LiAlH₄(988mg，26.1mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。在0℃加入MeOH(5mL)随后加入水(10mL)猝灭反应，将溶液在室温搅拌30min。加入无水Na₂SO₄(10g)，并将溶液在室温再搅拌30min。溶液过滤并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中并分别用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂。产率：1.54g(98％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.49-1.53(m，4H)，1.53-1.57(m，9H)，2.22-2.32(m，1H)，2.87(s，3H)，3.26-3.35(m，2H)，3.95(t，J＝3.03Hz，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.13(d，J＝7.42Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，6.99(d，J＝1.95Hz，1H)，7.11(d，J＝8.59Hz，1H)。

步骤G：(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}铵

向搅拌着的叔丁醇(1.3mL，13.8mmol)的DCM溶液(10mL)中滴入氯磺酰异氰酸酯(1.2mL，13.8mmol)。慢慢地加入DMAP(3.45g，27.6mmol)，并将溶液在室温搅拌2h。用DCM稀释溶液，并分别用水(3X)、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂。产物用乙腈重结晶。产率：1.68g(40％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ1.25(s，9H)，3.21(s，6H)，6.96(d，J＝8.20Hz，2H)，8.45(d，J＝8.01Hz，2H)。

实施例4

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′，N′-双(2-甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺

按照实施例3步骤A中的方法，使用2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(60mg，0.199mmol)和(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}铵(66mg，0.219mmol)的3mLDCE溶液。在随后的步骤中，使用2-溴甲基甲醚(0.056mL，0.597mmol)和NaH(60％油分散体)(25mg，0.597mmol)在5mL DMF中的溶液。使用10-60％的CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率：39mg(32％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.51-1.58(m，2H)，1.59-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，2.35-2.43(m，1H)，3.28(s，3H)，3.31-3.39(m，8H)，3.43-3.48(m，4H)，3.50-3.54(m，4H)，3.93(d，J＝3.12Hz，1H)，3.96(d，J＝3.91Hz，1H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.67(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.80(d，J＝1.76Hz，1H)，7.97(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺497.0；C₂₄H₄₀N₄O₅S+2.2TFA+1.1H₂O元素分析的理论值：C，44.45；H，5.83；N，7.29，实验值：C，44.56；H，6.02；N，6.89。

实施例5

N-丁基-N′-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′-二-甲基磺酰胺

在70℃，将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(75mg，0.249mmol)和(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}铵(82mg，0.274mmol)在3mL DCE中搅拌1h。然后，使用EtOAc作为洗脱液，使溶液通过硅胶塞。蒸发溶剂。在0℃，将残余物溶于5mL DMF中，并加入NaH(60％油分散体)(15mg，0.373mmol)，随后加入碘代甲烷(0.031mL，0.498mmol)。将溶液在室温搅拌3h。加入0℃的饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂。将残余物溶于3mL 1MHCl/AcOH中，并将溶液在室温搅拌1h。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，无水MgSO₄干燥。将产物溶于0℃的5mL DMF中，加入NaH(60％油分散体)(15mg，0.373mmol)。将溶液在0℃搅拌10min。加入1-碘代丁烷(0.085mL，0.747mmol)并将溶液在室温搅拌3h。在0℃，加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，无水MgSO₄干燥。使用10-60％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率：58mg(41％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D₄)δ0.90(t，J＝7.32Hz，3H)，1.28(m，2H)，1.47-1.58(m，4H)，1.58-1.67(m，2H)，1.69(s，9H)，2.34-2.44(m，1H)，2.84(s，3H)，3.14-3.19(m，2H)，3.28(s，3H)，3.35(m，2H)，3.93(d，J＝3.32Hz，1H)，3.96(d，J＝3.71Hz，1H)，4.55(d，J＝7.62Hz，2H)，7.67(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.80(d，J＝1.76Hz，1H)，7.97(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺451.0；C₂₃H₃₈N₄O₃S+1.9TFA+0.2H₂O元素分析的理论值：C，47.98；H，6.05；N，8.35，实验值：C，47.98；H，5.89；N，8.62。

实施例6

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′-(环丙基甲基)-N，N′-二甲基磺酰胺

在70℃，将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(65mg，0.216mmol)和(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}铵(71mg，0.238mmol)在3mL DCE中搅拌1h。然后，使用EtOAc作为洗脱液，使溶液通过硅胶塞。蒸发溶剂。在0℃，将残余物溶于5mL DMF中，并加入NaH(60％油分散体)(13mg，0.324mmol)，随后加入碘代甲烷(0.025mL，0.432mmol)。将溶液在室温搅拌3h。在0℃，加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂。将残余物溶于3mL 1MHCl/AcOH中并将溶液在室温搅拌1h。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，无水MgSO₄干燥。在0℃，将产物溶于5mLDMF中，加入NaH(60％油分散体)(13mg，0.324mmol)。在0℃，将溶液搅拌10min。加入溴甲基环丙烷(0.031mL，0.324mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。在0℃，加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，无水MgSO₄干燥。使用10-60％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率：36mg(30％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D₄)δ0.17-0.23(m，2H)，0.49-0.56(m，2H)，0.91-1.01(m，1H)，1.51-1.58(m，2H)，1.59-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，2.34-2.43(m，1H)，2.93(s，3H)，3.05(d，J＝7.03Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.35(m，2H)，3.93(d，J＝3.12Hz，1H)，3.95(d，J＝3.71Hz，1H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.65(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.79(d，J＝1.95Hz，1H)，7.95(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺449.0；C₂₃H₃₆N₄O₃S+1.3TFA+0.8H₂O元素分析的理论值：C，50.30；H，6.41；N，9.17，实验值：C，50.37；H，6.45；N，9.01。

实施例7

N-苄基-N′-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′-二甲基磺酰胺

在70℃，将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(50mg，0.116mmol)和(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}铵(60mg，0.199mmol)在3mL DCE中搅拌1h。然后，使用EtOAc作为洗脱液，使溶液通过硅胶塞。蒸发溶剂。在0℃，将残余物溶于5mL DMF中，并加入NaH(60％油分散体)(10mg，0.249mmol)，随后加入碘代甲烷(0.016mL，0.249mmol)。将溶液在室温搅拌1h。在0℃，加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂。将残余物溶于3mL 1MHCl/AcOH中，并将溶液在室温搅拌1h。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。将产物溶于0℃的5mL DMF中，加入NaH(60％油分散体)(10mg，0.249mmol)。将溶液在0℃搅拌10min。加入苄基溴(0.030mL，0.249mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。加入0℃的饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中并用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用10-60％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率：45mg(45％).¹H NMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.53-1.59(m，2H)，1.59-1.67(m，2H)，1.70(s，9H，2.36-2.44(m，1H)，2.75(s，3H)，3.36(m，2H)，3.34(s，3H)，3.93(d，J＝3.32Hz，1H)，3.96(d，J＝3.71Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.56(d，J＝7.42Hz，2H)，7.24-7.32(m，5H)，7.71(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.83(d，J＝1.76Hz，1H)，7.99(d，J＝9.18Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺485.2；C₂₆H₃₆N₄O₃S+1.9TFA+0.8H₂O元素分析的理论值：C，50.01；H，5.56；N，7.83，实验值：C，50.05；H，5.53；N，7.86。

实施例8

N′-苄基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基磺酰胺

在70℃，将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(50mg，0.166mmol)和(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}铵(60mg，0.199mmol)在3mL DCE中搅拌1h。然后，使用EtOAc作为洗脱液，使溶液通过硅胶塞。蒸发溶剂。在0℃，将残余物溶于3mL DMF中，并加入NaH(60％油分散体)(10mg，0.249mmol)，随后加入苄基溴(0.030mL，0.249mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。在0℃，加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂。将残余物溶于3mL 1M HCl/AcOH中并将溶液在室温搅拌1h。蒸发溶剂。使用10-60％的CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率：21mg(22％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.50-1.56(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，1.67(s，9H)，2.33-2.41(m，1H)，3.22(s，3H)，3.34(m，2H)，3.92(d，J＝3.12Hz，1H)，3.95(d，J＝2.34Hz，1H)，4.16(s，2H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.27(s，3H)，7.28(br.s，1H)，7.57(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.71(d，J＝2.15Hz，1H)，7.87(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺471.0。

实施例9

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′-二甲基磺酰胺

在70℃，将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(40mg，0.133mmol)和(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}铵(48mg，0.160mmol)在3mL DCE中搅拌1h。然后，使用EtOAc作为洗脱液，使溶液通过硅胶塞。蒸发溶剂。将残余物溶于0℃的3mL DMF中，并加入NaH(60％油分散体)(8mg，0.200mmol)，随后加入碘代甲烷(0.012mL，0.200mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。在0℃，加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂。将残余物溶于3mL 1M HCl/AcOH中，并将溶液在室温搅拌1h。蒸发溶剂。使用10-60％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率：20mg(30％)。¹H NMR(400MHz，METHANOL-D₄)δ1.50-1.55(m，2H)，1.57-1.63(m，2H)，1.68(s，9H)，2.34-2.41(m，1H)，2.66(s，3H)，3.27(s，3H)，3.34(m，2H)，3.92(d，J＝3.12Hz，1H)，3.95(d，J＝3.71Hz，1H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.78(d，J＝1.76Hz，1H)，7.94(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺395.0；C₁₉H₃₀N₄O₃S+1.8TFA+0.6H₂O元素分析的理论值：C，44.46；H，5.45；N，9.18，实验值：C，44.42；H，5.46；N，9.31。

实施例10

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′，N′-三甲基磺酰胺

在70℃，将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(32mg，0.106mmol)、DMAP(19mg，0.159mmol)和二甲基氨磺酰氯(0.017mL，0.159mmol)在2mL DCE中搅拌3h。用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤溶液，经无水MgSO₄干燥。使用10-60％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率：43mg(78％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.52-1.58(m，2H)，1.58-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，2.34-2.44(m，1H)，2.84(s，6H)，3.30-3.32(s，3H)，3.36(m，2H)，3.93(d，J＝2.93Hz，1H)，3.96(d，J＝3.91Hz，1H)，4.55(d，J＝7.62Hz，2H)，7.68(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.81(d，J＝1.76Hz，1H)，7.97(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺409.0；C₂₀H₃₂N₄O₃S+1.4TFA+2.1H₂O元素分析的理论值：C，45.19；H，6.25；N，9.24，实验值：C，45.16；H，6.19；N，9.19。

实施例11

N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N′，N′-三甲基磺酰胺

步骤A.N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N′，N′-三甲基磺酰胺

在0℃，将(3-氨基-4-{[4，4-二氟环己基]甲基}氨基)苯基)氨基甲酸甲酯(其制备方法，参见下述步骤B、C、D、E和F)(11mg，0.0290mmol)溶于3mLTHF中。加入1M HCl/乙醚(0.040mL，0.0406mmol)，并将溶液在0℃搅拌15分钟。然后加入LiAlH₄(5mg，0.145mmol)，将溶液在室温搅拌过夜。在0℃，加入甲醇(1mL)和水(1mL)猝灭反应，然后在室温搅拌30分钟。用EtOAc(2X)萃取溶液。用盐水洗涤有机相，并经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂。将产物溶于2mL DCE和DMAP(5mg，0.0435mmol)中，然后加入二甲基氨磺酰氯(0.005mL，0.0435mmol)。然后将溶液在70℃搅拌3h。分别用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤溶液，并经无水MgSO₄干燥。使用10-70％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率：5mg(39％).¹H NMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.54-1.63(m，2H)，1.68(s，9H)，1.71-1.78(m，3H)，1.78-1.85(m，1H)，2.02-2.12(m，2H)，2.20-2.32(m，1H)，2.84(s，6H)，3.31(s，3H)，4.56(d，J＝7.62Hz，2H)，7.67(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.81(d，J＝1.56Hz，1H)，7.95(d，J＝8.98Hz，1H)；(ESI)(M+H)⁺443.0。

步骤B.[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，将4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基环己酮(1.00g，4.4mmol)在30mL DCM中溶解。滴加DAST(1.45mL，11.0mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。将溶液分别用5％KHSO₄水溶液、饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用3∶1/正己烷∶EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。产率：508mg(46％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.19-1.36(m，2H)，1.44(s，9H)，1.51-1.56(m，1H)，1.59-1.75(m，2H)，1.75-1.84(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，3.03(t，J＝6.54Hz，2H)，4.62(br.s，1H)。

步骤C.[(4，4-二氟环己基)甲基]胺盐酸盐

在室温，将[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(505mg，2.03mmol)在5mL 1M HCl/AcOH中搅拌2h。蒸发溶剂。将残余物用乙醚洗涤，过滤并干燥。产率：330mg(88％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.28-1.40(m，2H)，1.71-1.82(m，2H)，1.84(d，J＝3.12Hz，2H)，1.86-1.89(m，1H)，2.03-2.15(m，2H)，2.85(d，J＝7.03Hz，2H)。

步骤D.(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯

按照实施例1步骤C中同样的方法，使用在10mL EtOH中的[(4，4-二氟环己基)甲基]胺盐酸盐(210mg，1.12mmol)、(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(200mg，0.934mmol)和TEA(0.390mL，2.80mmol)。使用5％乙醚/DCM作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。产率：200mg(62％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.34-1.47(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.78-1.85(m，1H)，1.90-1.93(m，1H)，1.94-1.97(m，1H)，2.10-2.21(m，2H)，3.23(dd，J＝6.64，5.66Hz，2H)，3.78(s，3H)，6.48(br.s，1H)，6.83(d，J＝9.18Hz，1H)，7.66(br.s，1H)，8.05(br.s，1H)，8.07(d，J＝2.54Hz，1H)。

步骤E.(3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯基)氨基甲酸甲酯

按照与实施例1步骤D中同样的方法，使用在20mL EtOAc中的(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(200mg，0.583mmol)和催化量的10％Pd/C。产率：185mg(99％)。

MS(ESI)(M+H)⁺314.29。

步骤F.{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}氨基甲酸甲酯

将(3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯基)氨基甲酸甲酯(185mg，0.590mmol)和DMAP(15mg，0.118mmol)溶于10mL DCM中。滴加三甲基乙酰氯(0.080mL，0.649mmol)，并将溶液在室温搅拌2h。分别用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤溶液，并经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂。将残余物溶于4mL DCE中，并加入P₂O₅(催化量)，将溶液在Personal Chemistry微波装置中于125℃下加热1h。分别用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤溶液，并经无水MgSO₄干燥。使用50-75％EtOAc/己烷作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。产率：122mg(54％)；¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.43-1.52(m，2H)，1.55(s，9H)，1.57-1.66(m，2H)，1.67-1.74(m，2H)，2.08-2.18(m，3H)，3.79(s，3H)，4.19(d，J＝7.42Hz，2H)，6.63(br.s，1H)，7.23(d，J＝8.79Hz，1H)，7.37-7.46(m，1H)，7.62(d，J＝1.76Hz，1H)。

实施例12

步骤A：N′-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N-二甲基磺酰胺

将2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(其制备方法，参见下述步骤B、C、D、E和F)(30mg，0.104mmol)和DMAP(13mg，0.104mmol)溶于2mL DCE中。加入二甲基氨磺酰氯(0.035mL，0.312mmol)，并将溶液在70℃搅拌3h。分别用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤溶液，并经无水MgSO₄干燥。使用10-60％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率：43mg(81％)；¹H NMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.50-1.55(m，2H)，1.56-1.64(m，2H)，1.66(s，9H)，2.32-2.40(m，1H)，2.80(s，6H)，3.34(m，2H)，3.92(d，J＝2.93Hz，1H)，3.94(d，J＝3.91Hz，1H)，4.50(d，J＝7.42Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.68(d，J＝1.76Hz，1H)，7.86(d，J＝9.18Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺395.0；C₁₉H₃₀N₄O₃S+1.7TFA+0.6H₂O元素分析的理论值：C，44.90；H，5.53；N，9.50，实验值：C，44.80；H，5.30；N，9.87。

步骤B.N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺

将4-氟-3-硝基苯胺(5.0g，32.0mmol)溶于含有TEA(6.7mL，48.0mmol)的50mL 0℃的DCM中。滴加乙酰氯(2.75mL，38.4mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。将溶液分别用5％KHSO₄水溶液、饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。产物用DCM重结晶。产率：5.3g(84％).¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ2.04(s，3H)，7.51(dd，J＝11.23，9.08Hz，1H)，7.80(ddd，J＝9.08，4.00，2.93Hz，1H)，8.47(dd，J＝7.03，2.73Hz，1H)，10.38(s，1H)。

步骤C.N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺

在75℃，将N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(500mg，2.52mmol)和4-氨基甲基四氢吡喃(350mg，3.02mmol)在含TEA(0.525mL，3.78mmol)的20mLEtOH中搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中并分别用5％KHSO₄水溶液、饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。产率：611mg(83％)。¹HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.42(m，2H)，1.74(m，2H)，1.89-2.00(m，1H)，2.18(s，3H)，3.22(dd，J＝6.44，5.66Hz，2H)，3.42(m，2H)，4.02(m，2H)，6.84(d，J＝9.37Hz，1H)，7.20(br.s，1H)，7.81(dd，J＝9.37，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，1H)，8.10-8.12(m，1H)。

步骤D.N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺

将N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(605mg，2.06mmol)溶于含催化量10％Pd/C的50mL EtOAc中。在室温和H₂气(40psi)下，将溶液在Parr氢化装置中摇动过夜。用硅藻土过滤溶液并蒸发溶剂。产率：315mg(58％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.40(m，2H)，1.74(m，2H)，1.82-1.91(m，1H)，2.13(s，3H)，2.99(d，J＝6.64，2H)，3.42(m，2H)，4.02(m，2H)，6.84(d，J＝9.37Hz，1H)，7.20(br.s，1H)，7.81(dd，J＝9.37，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，1H)，8.10-8.12(m，1H)。

步骤E.N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺

将N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(315mg，1.20mmol)和DMAP(30mg，0.240mmol)溶于20mL DCM中。滴加三甲基乙酰氯(0.160mL，1.32mmol)，并将溶液在室温搅拌2h。分别用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤溶液，并经无水MgSO₄干燥。将残余物溶于3mL AcOH中并使用Personal Chemistry微波装置于125℃加热。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中并分别用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用1∶1/正己烷∶丙酮作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。产率：135mg(34％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.48-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.20(s，3H)，2.24-2.35(m，1H)，3.28-3.35(m，2H)，3.96(t，J＝2.83Hz，1H)，3.99(t，J＝3.03Hz，1H)，4.19(d，J＝7.42Hz，2H)，7.27(d，J＝8.59Hz，1H)，7.34(br.s，1H)，7.57(dd，J＝8.79，1.95Hz，1H)，7.67(d，J＝1.95Hz，1H)。

步骤F.2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺

将N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(135mg，0.409mmol)溶于4mL 1∶1的EtOH∶2M HCl中。将溶液用PersonalChemistry微波装置于120℃下加热30分钟。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中并分别用2M NaOH溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂。产率：117mg(99％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.47-1.52(m，4H)，1.54(s，9H)，2.23-2.31(m，1H)，3.28-3.36(m，2H)，3.96(m，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.13(d，J＝7.62Hz，2H)，6.66(dd，J＝8.40，2.15Hz，1H)，7.06(d，J＝2.15Hz，1H)，7.10(d，J＝8.40Hz，1H)。

实施例13

N-{[{2-叔丁基-14(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-甲基甘氨酸甲酯

步骤A.N-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-甲基甘氨酸甲酯

将肌氨酸甲酯盐酸盐(100mg，0.71mmol)和Hunig’s碱(0.3mL)加至1-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸盐(从步骤B获得的粗产物，0.3mmol)的MeCN溶液中。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后减压浓缩获得残余物，将该残余物用硅胶色谱法纯化，得到N-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-甲基甘氨酸甲酯(85mg，57％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD，TFA盐)δ1.56(m，2H)，1.67(s，9H)，1.75(m，4H)，2.04(m，2H)，2.26(m，1H)，2.93(s，3H)，3.29(s，3H)，3.71(s，3H)，4.01(s，2H)，4.55(d，J＝7.4Hz，2H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺500.8。

步骤B.1-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸盐

将3-(咪唑-1-磺酰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-三氟甲磺酸盐(217mg；0.6mmol)加至2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(100mg，0.3mmol)(其制备方法，参见实施例11)的乙腈(10mL)溶液中。在室温搅拌12小时后，将反应混合物用三氟甲磺酸甲酯(98mg，0.6mmol)在室温处理2小时。然后将所得的1-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸盐的MeCN溶液直接用于步骤A中。

实施例14

N²-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N¹-乙基-N²-甲基甘氨酰胺

步骤A.N²-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N¹-乙基-N²-甲基甘氨酰胺

在室温，将HATU(150mg，0.4mmol)加至N-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-甲基甘氨酸(50mg，0.10mmol)、乙胺盐酸盐(81mg，1.0mmol)和DIPEA(0.2mL)的DMF(1.5mL)溶液中。1小时后，浓缩反应混合物得到残余物，经反相HPLC纯化，得到N²-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N¹-乙基-N²-甲基甘氨酰胺(TFA盐，48mg，75％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD，TFA盐)δ1.09(t，J＝7.4Hz，3H)，1.57(m，2H)，1.67(s，9H)，1.75(m，4H)，2.05(m，2H)，2.25(m，1H)，2.90(s，3H)，3.20(q，J＝7.4Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.80(s，2H)，4.54(d，J＝7.4Hz，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺513.7。

步骤B：N-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-甲基甘氨酸

在室温，将LiOH(120mg，5.0mmol)加至N-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-甲基甘氨酸甲酯(80mg，0.16mmol)在MeOH(6mL)和H₂O(2mL)的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后用盐酸中和至PH为7.0。除去MeOH后，用CH₂Cl₂萃取残余物，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂得到N-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-甲基甘氨酸(65mg，84％)，没有进一步纯化将它直接用于步骤A中。

实施例15

N²-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N¹-环丙基-N²-甲基甘氨酰胺

在室温，将HATU(150mg，0.4mmol)加至N-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-甲基甘氨酸(15mg，0.03mmol)、环丙胺(57mg，1.0mmol)和DIPEA(2.0mL)的DMF(1.0mL)溶液中。1小时后，浓缩反应混合物得到残余物，经反相HPLC纯化，得到N²-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N¹-环丙基-N²-甲基甘氨酰胺(TFA盐，6mg，31％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD，TFA盐)δ0.46(m，2H)，0.70(m，2H)，1.59(m，2H)，1.67(s，9H)，1.75(m，4H)，2.05(m，2H)，2.25(m，1H)，2.64(m，1H)，2.89(s，3H)，3.32(s，3H)，3.80(s，2H)，4.54(d，J＝7.4Hz，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺525.8。

实施例16

N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N′-乙基-N-甲基磺酰胺

步骤A.N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N′-乙基-N-甲基磺酰胺

将N-乙基-1，1，1-三甲硅基胺(由步骤B获得，1.0mmol)和Hunig’s碱(0.3mL)加至1-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸盐(64mg，0.1mmol)的MeCN溶液中。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后减压浓缩获得残余物，经硅胶色谱纯化残余物，得到N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N′-乙基-N-甲基磺酰胺(4mg，7％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD，TFA盐)δ1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.55(m，2H)，1.67(s，9H)，1.75(m，4H)，2.05(m，2H)，2.25(m，1H)，3.04(q，J＝7.2Hz，2H)，3.33(s，3H)，4.55(d，J＝7.4Hz，2H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺443.0。

步骤B：N-乙基-1，1，1-三甲硅基胺

在0℃，将三甲基氯硅烷(109mg，1.0mmol)加至乙胺(45mg，1.0mmol)和Hunig’s碱(0.3mL)在THF的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后直接用于步骤A中。

Claims (13)

1.式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物：

其中

R¹和R²各自独立地为-H、C_3-6环烷基和C_1-6烷基，其中在定义R¹和R²中所用的所述C_3-6环烷基和C_1-6烷基任选被C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、-C(＝O)-R⁷、C(＝O)-NHR⁷取代，其中R⁷选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

G选自-CH₂-、-O-、-CHF-和-CF₂-；

R⁶选自-H和甲基，以及

R³、R⁴和R⁵独立地选自氟和甲基。

2.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其中R¹和R²各自独立地为C_1-4烷基。

3.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其中R¹和R²独立地选自-H、甲基、乙基、2-甲氧基乙基、苄基、环丙基甲基、异丙基、丁基、异丁基和丙基，条件是R¹和R²不同时为-H。

4.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其中G选自-O-、-CHF-和-CF₂-。

5.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其中G选自-CHF-和-CF₂-。

6.化合物，选自：

N-[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′，N′-三甲基磺酰胺；

N-[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′，N′-二乙基-N-甲基磺酰胺；

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′，N′-二乙基-N-甲基磺酰胺；

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′，N′-二(2-甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺；

N-丁基-N′-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′-二甲基磺酰胺；

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N′-(环丙基甲基)-N，N′-二甲基磺酰胺；

N-苄基-N′-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′-二甲基磺酰胺；

N′-苄基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基磺酰胺；

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′-二甲基磺酰胺；

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N′N′-三甲基磺酰胺；

N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N′，N′-三甲基磺酰胺；

N′-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，N-二甲基磺酰胺；

N-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-甲基甘氨酸甲酯；

N²-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N¹-乙基-N²-甲基甘氨酰胺；

N²-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N¹-环丙基-N²-甲基甘氨酰胺；

N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N′-乙基-N-甲基磺酰胺；及其药学可接受的盐。

7.权利要求1-6中任一项的式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物，其用作药物。

8.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

9.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途。

10.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、胃肠道疾病和心血管疾病的药物中的用途。

11.一种药物组合物，其包括权利要求1-6中任一项的化合物和药学可接受的载体。

12.治疗温血动物中疼痛的方法，包括对需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物。

13.一种制备式I化合物的方法，包括：

使式II化合物与式III化合物反应，

或者，使式III化合物与式IV化合物反应，随后与TMSOTf和R²(R¹)NH反应，

其中

R¹和R²各自独立地为-H、C_3-6环烷基和C_1-6烷基，其中在定义R¹和R²中所用的所述C_3-6环烷基和C_1-6烷基任选被C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、-C(＝O)-R⁷、C(＝O)-NHR⁷取代，其中R⁷选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

G选自-CH₂-、-O-、-CHF-和-CF₂-；

R⁶选自-H和甲基，以及

R³、R⁴和R⁵独立地选自氟和甲基。