CN101018548A - 抗菌组合物及其使用方法 - Google Patents

抗菌组合物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101018548A
CN101018548A CNA2005800281625A CN200580028162A CN101018548A CN 101018548 A CN101018548 A CN 101018548A CN A2005800281625 A CNA2005800281625 A CN A2005800281625A CN 200580028162 A CN200580028162 A CN 200580028162A CN 101018548 A CN101018548 A CN 101018548A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
wound
acid
sponge
vinegar
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800281625A
Other languages
English (en)
Inventor
M·H·多氏
K·奥斯特曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NOCIPHARM Inc
Original Assignee
NOCIPHARM Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NOCIPHARM Inc filed Critical NOCIPHARM Inc
Publication of CN101018548A publication Critical patent/CN101018548A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

本发明涉及用于减少和/或预防细菌感染/超感染的组合物。该组合物包括至少两种置于惰性载体内的弱有机酸，输送时pH约为2.5－4.5。该弱有机酸优选为乙酸、醋、柠檬酸或其组合。该惰性载体优选为用卡波普作胶凝剂的凝胶形式的水基载体。本发明组合物尤其可应用于减少和/或预防伤口的细菌感染/超感染。

Description

抗菌组合物及其使用方法
技术领域
本发明一般涉及有抗菌活性的物质及其使用方法；特别涉及用于减少伤口感染的组合物，更特别涉及在惰性载体内的、经验证对减少和预防伤口细菌感染/超感染有效的、包括有机酸和EDTA混合物的组合物。
背景技术
为预防疾病、减少感染以及减少食物和水源污染，一直以来控制微生物生长都是我们面对的一项挑战。高温和/或射线处理是已知的减少表面微生物污染的方法。另外，许多物质都有抗菌功效，包括酒精、漂白剂、酸、过氧化物和醋等等。
和酒精一样，用醋作抗菌剂由来已久，到大约公元1000年，中国和阿拉伯的古代医书上都推荐在尸体解剖时用醋洗手以防感染(Chan等，American Journal of Nephrology 14(4-6：295-301)1994)。中世纪，医生们尝试用醋混合物来预防感染“黑死病”(腹股沟淋巴结鼠疫)(Fradin等，Medicine：Yesterday，Today and Tomorrow，Children′sPress，Chicago 1989)。目前醋仍是许多抗菌剂组合物中的添加剂。
醋是一种不纯的有机酸(乙酸)，富含许多挥发性杂质(DeVincenzi等，Food Additives and Contaminants 4(2)：161-218 1987)。醋被批准用于人非食品用途，在作为阴道洗液的主用成分时略微有效，尽管其作用机理尚不清楚(Nyirjesy等，Obstetrics and gynecology 90(1)：50-53 1997)。对纯乙酸、乙酸钠和醋的功效很少作过比较(Brighenti等，European Journal of Clinical Nutrition 49(4)：242-247 1995)，对其抗菌活性更是从未比较过。虽然一些阴道洗液中使用了乙酸钠，但一直未测定其功效(Chvapil等，Obstetrics and Gynecology 52(1)：88-931978)。尽管细菌对酸敏感是抗菌活性的一个因素，但这并不足以解释醋的抗菌作用，因为一些常见的食源性细菌对醋特敏感，而在胃酸中却能存活并引发常见的肠道疾病(Nishikawa等，InternationalJournal of Food Microbiology 18(4)：271-278 1993)。
有关醋可能具有抗菌作用的科学文献为数不多(Larghi等，RevAsoc Argentina Microbiology 7(3)86-90 1975(Spanish)；Fasanella RMOphthalmalic Surgery 22(2)：117-118 1991；Karapinar等，InternationalJournal of Food Microbiology 16(3)：261-264 1992)。其中一些研究结果已发现在食品加工业应用的途径(Dickens等，Poultry Science 73(4)：576-581 1994；Entani等，Kansenshogaku Zasshi 71(5)：443-450(Japanese)1997)。虽然在将宰杀后的鸡冷冻前用醋处理的结果显示细菌污染减少，但尚未见到有关醋对活性皮肤有抗菌作用的公开报道(Dickens等，Poultry Science 73(4)：576-5811994)。太平洋周边国家普遍使用皮肤用醋制药膏，在那儿醋被用作刺丝囊抑制剂，是辅助治疗有可能致命的海蜇刺的首选推荐品(Fenner等，Medical Journal ofAustralia 143(12-13)：550-551，554-555 1985；Beadnell等，MedicalJournal of Australia 156(9)：655-658 1992；Fenner等，Medical JournalofAustralia 158(7)：498-5011993)。体外组织培养研究表明，乙酸浓度超过0.025％会对人成纤维细胞和角质形成细胞产生毒性。这一数据与醋洗液的频繁使用形成鲜明对比，因为阴道内长时间使用醋洗液并无不适(Nyirjesy等，Obstetrics and Gynecology 90(1)：50-53 1997)。
除醋之外，用柠檬酸作潜在的抗菌剂也是可行的，但是有关其抗菌功效报道的出版科技文献还不多见。不过柠檬酸是食品和饮料，如软饮料中常用的防腐剂。在例如牙科手术的医疗过程中，还使用柠檬酸进行消毒(Smith等，American Association of Endodontists，AAE，Volume 12，number 2；2004年6月4日从AAE网站摘录)。
虽然能用于抗菌的方法和物质很多，但大多数方法和手段并不适用所有情况，而且效果有限、有毒并且/或者产生微生物耐受性。所以考虑到微生物滋生是持久性问题，就不断需要有新的抗菌方法和物质。
现有技术描述
回顾现有技术，有大量的抗菌组合物和方法。这里列举几例。
美国专利4,308,293公开了包括焦木酸和焦木酸络合物、用作动物饲料的抗真菌、抗细菌防腐剂的组合物。
美国专利6,110,908公开了包括消毒酒精、抗菌脂质体及其组合、用于局部消毒的组合物。
美国专利6,106,773公开了一种用于生物流体消毒的水性碘化基质材料。
美国专利5,308,611公开了含组合物、用作消毒剂的氯已定。
美国专利5,336,432公开了一种有消毒、漂白特性的微乳凝胶，它由含水和丙二醇的水相和通常含至少一种表面活性剂、润肤剂和油的油相混合制成。该微乳中还加入了过氧化氢。
美国专利4,035,483公开了一种包含次氯酸盐与蛋白质反应产物的抗菌组合物。
美国专利5,785,972公开了一种含胶银、helichrysum angusifolium或helichrysum italicum油和水溶性卵磷脂乳化原蜜(raw honey)的消毒液。
美国专利5,855,922公开了含金属氯酸盐、用于治疗皮肤病的抗菌组合物。
美国专利6,589,513公开了一种包括辣椒和其他天然成分、用作口腔消毒剂的组合物。辣椒对该组合物中其他组分起增效作用。
Lauman等(American Journal of Surgery 157：359 1989)发表了有关皮肤消毒剂的综述。
尽管已有许多已知的抗菌制剂，但仍然需要在多种情况下都易使用的更有效制剂。本发明提供一种包括弱有机酸和EDTA混合物、具有抗菌作用且不依赖于H+浓度(pH)的组合物。该组合物在受损部位施用10-20分钟即可去除，去除后仍提供保护/伤口清洁作用。这与现有抗菌制剂需要长时间持续保留在受损部位截然不同。现有技术中没有公开这种特性的组合物。所以，本发明组合物使人们对强效抗菌制剂的渴望得以满足。
虽然并不想限定成任何特定的操作模式，但理论上在EDTA存在时弱有机酸组合使微生物蛋白变性的作用被增强。
发明内容
授予本发明人、其内容在此引入作为参考的美国专利6,469,066B1(2002年10月22日)涉及组合物、其使用方法及环境，其中这些组合物包括置于胶状载体内的弱有机酸和EDTA混合物，用于靶定伤害感受器，特别是TRPV-1(transient receptor potential vanilloid，辣椒素受体)，并且缓解尤其因灼伤引起的疼痛感。在施用这些组合物时意外发现它们有广谱杀菌剂功效。本说明书公开了使用这些组合物减少和预防细菌感染/超感染的方法。该组合物尤其适合战区使用，因为那里外伤很普遍，而且伤员经常不能及时撤离。
本申请还涉及2002年8月30日提交的美国专利申请10/232,080，其内容在此引入作为参考。
本发明组合物包含至少两种置于胶状载体内、根据特定工艺参数混合的弱有机酸，这些弱有机酸例如优选为但不限于醋、柠檬酸和乙酸。该组合物无论是感染后立即施用还是延误后施用，均观察有杀菌功效。该组合物可以凝胶或喷雾形式使用。以创伤敷料、吸收绷带、女性卫生用品、尿布等形式制成各种可发挥本组合物功效的物品也属于本发明的范围。
所以，本发明的一个目的是提供对减少和/或预防细菌感染/超感染，特别是伤口的细菌感染/超感染有效的组合物。
本发明的另一目的是提供一种减少和/或预防细菌感染/超感染、包含治疗有效量的至少两种弱有机酸和EDTA的组合物。
本发明的再一目的是从包括但不限于乙酸、醋、柠檬酸或其组合的组中选用置于药理有效载体内的治疗有效的弱有机酸，其中该组合物的pH约为2.5-4.5。
本发明的再一目的是提供一种优选为使用卡波普(Carbopol)胶凝剂或其等同物的水基凝胶形式的、用于弱有机酸的药理有效载体。
本发明的再一目的是提供一种减少和/或预防伤口细菌感染/超感染的方法，其包括：在受损部位施用一种组合物，该组合物包括置于药理有效载体内的、治疗有效量的、至少两种选自包括但不限于乙酸、醋、柠檬酸及其组合的弱有机酸和EDTA，其中所述组合物的pH约为2.5-4.5；所述治疗有效量能减少和/或预防所述伤口的细菌感染/超感染。
本发明的再一目的是伤口暴露在外后尽速施用本说明书公开的组合物。
本发明的再一目的是受损部位施用本说明书公开的组合物后预定时间内，优选但不限于5-20分钟，从受损部位去除该组合物。
本发明的再一目的是提供一种用于减少和/或预防细菌感染/超感染的试剂盒，其包括一种用于减少和/或预防伤口细菌感染/超感染的组合物，该组合物包括置于药理有效载体内的、治疗有效量的、至少两种选自乙酸、醋、柠檬酸及其组合的弱有机酸和EDTA，其中所述组合物的pH约为2.5-4.5；选自伤口敷料、吸收绷带、女性卫生用品和尿布的包裹或包扎材料；以及使用说明书。
结合下面以说明和举例、本发明特定实施例方式进行阐述的说明及附图中可显而易见的了解本发明的其他目的和有益效果。附图构成本说明书的一部分，包括本发明的典型实施例，并示出本发明的各项目的及其特征。
缩略语和定义
本说明书所用术语、短语和缩略语定义如下，虽然以下术语、短语和缩略语以单数形式列出，但其定义包括所有的语法形式。
本文所用术语“微生物的”是指微生物的或与微生物相关的。
本文所用术语“微生物”是指借助显微镜才能看到的任何微生物。本发明组合物尤其抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有效。本文所用术语“微生物(microorganism)”和“微生物(microbe)”可互换使用。
本文所用术语“革兰氏阳性菌”是指革兰氏染色试验中染成蓝紫色(阳性)的细菌细胞。革兰氏染色剂能与革兰氏阳性菌细胞壁中富含的肽聚糖结合。相反，“革兰氏阴性菌”的细胞壁中肽聚糖含量低，所以在革兰氏染色试验中革兰氏阴性菌吸收复染剂。
本文所用术语“细菌污染”是在物质含有＜104细菌/ml时使用。
本文所用术语“细菌感染”是指细菌侵入机体组织内繁殖而导致组织损伤和疾病。
本文所用术语“细菌超感染”是指前一次感染后又发生第二次感染；第二次感染通常比第一次感染更具破坏性，这往往是由于细菌对第一次感染治疗时所用抗生素产生抗性所致。本发明组合物能减少细菌感染(和/或超感染)并阻止感染恶化。
本文所用术语“CFU”是指菌落形成单位(colony forming unit)，是用来确定活细菌数量的度量单位。
本文所用术语“浮游生长”是指细菌体悬浮在液体培养基中自由游动的生长。
本文所用术语“生物膜生长”是指细菌集合体在固体表面上生长。
本文所用术语“弱酸”是指在水中不完全电离的酸；某一时间点这类酸多数都以非电离分子形式存在。“有机”酸是指含碳原子、通常含碳链的酸。醋是不纯的弱有机酸乙酸。
本文所用首字母缩写词“EDTA”是指乙二胺四乙酸，一种金属螯合剂。
本文所用术语“pH”是指溶液中氢离子浓度的度量单位。
本文所用术语“增效作用”是指至少两种物质在一起作用，导致总效果增加，这种结合比其中任一种物质单独作用的效果更强。
本文所用术语“无效对照剂”是指人为进行的无效治疗。临床上使用无效对照剂来比较治疗相对于不治疗的结果。试验性治疗必须相对于无效对照剂获得结果才能视为有效。
本文所用短语“有效量”是指足以使微生物污染减少的弱酸量。
本文所用短语“药理有效载体”是指准许在人和动物中使用、有助于输送本发明组合物中弱酸、并且不影响疗效的载体。本发明的载体是一种没有药理或治疗作用的惰性载体。
本文所用术语“治疗”是指任何有益的医治结果，特别是减少和/或预防细菌感染/超感染。
本文所用缩略语“AA”是指乙酸(acetic acid)。
本文所用缩略语“CA”是指柠檬酸(citric acid)。
本文所用缩略语“PBS”是指磷酸缓冲盐(phosphate-bufferedsaline)。
附图说明
图1是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)分别在含本发明组合物和含无效对照剂组合物的肉汤中生长的比较图；
图2是另一张铜绿假单胞菌分别在含本发明组合物和含无效对照剂组合物的肉汤中生长的比较图；
图3是铜绿假单胞菌分别在三块聚氨酯海绵上生长的比较图；第一块海绵含有本发明组合物，第二块海绵含无效对照剂组合物，第三块海绵含有熟知的临床准用抗菌剂(5％醋酸磺胺米隆)。将铜绿假单胞菌接种到聚氨酯海绵上之后立即分别施加各组合物1次。
图4是比较铜绿假单胞菌在两块聚氨酯海绵上生长的对照图；一块海绵包含无效对照剂组合物，另一块海绵含有熟知的临床准用抗菌剂(5％醋酸磺胺米隆)。
图5是铜绿假单胞菌分别在三块聚氨酯海绵上生长的比较图；第一块海绵含有无效对照剂组合物，第二块海绵含有本发明组合物，第三块海绵也含有本发明组合物。所有海绵上施加1次；5分钟后去除第二块海绵上的组合物，20分钟后去除第三块海绵上的组合物。
图6是表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)分别在三块聚氨酯海绵上生长的比较图；第一块海绵含有无效对照剂组合物，第二块海绵含有本发明组合物，第三块海绵也含有本发明组合物。所有海绵上施加1次；5分钟后去除第二块海绵上的组合物，20分钟后去除第三块海绵上的组合物。
图7是铜绿假单胞菌分别在两块聚氨酯海绵上生长的比较图；第一块海绵含有无效对照剂组合物，第二块海绵含有本发明组合物。将细菌接种到海绵上之后4小时施加各组合物1次。
图8是铜绿假单胞菌分别在两块聚氨酯海绵上生长的比较图；第一块海绵含有无效对照剂组合物，第二块海绵含有本发明组合物。将细菌接种到海绵上之后24小时施加各组合物。施加3次10分钟，第三次施加的凝胶保留到实验结束。
图9是铜绿假单胞菌在聚氨酯海绵上生长的比较图；海绵含有无效对照剂组合物或本发明组合物。将细菌接种到海绵上之后24小时施加各组合物1次。10分钟后去除各组合物。
具体实施方式
本发明提供一种新型并极其有效的抗菌组合物。该组合物不受pH影响，能有效抵抗广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性菌。目前使用的抗菌组合物需要在受损的伤口部位持续保留较长时间以便发挥效用，相反，本发明组合物即使从受损的伤口部位去除，仍然继续发挥保护作用。
本发明组合物含有一种需谨慎控制浓度的酸，典型地是来自人皮肤能耐受的弱有机酸，优选地是选自乙酸、醋、柠檬酸或其组合的有机酸。在一个优选实施例中，该组合物包含乙酸终浓度约0.5-5％的乙酸或醋酸和约2-8％的柠檬酸。在一个最优选实施例中，该组合物包含乙酸终浓度约1％的乙酸或醋酸和5％的柠檬酸。该组合物可以是液体、凝胶、洗液、气雾剂形式、或者是施用在皮肤上的敷料形式。
本组合物的pH约为2.5-4.5。该组合物的pH选择取决于所用制剂和该制剂中其他组分对酸性pH的耐受能力。基于卡波普的凝胶制剂的pH优选为约4.2，该pH值对凝胶制剂有利。
将本组合物制成凝胶或洗液形式，可在皮肤的受损部位产生较长时间的持续作用。该凝胶或洗液可以是使用合适的胶凝剂或增稠剂的水基凝胶。该洗液也可以是乳剂——水包油乳剂或油包水乳剂。典型的这类乳剂是使用包括硬化剂、润肤剂、乳化剂和保湿剂的常规成分制成。硬化剂通常是油溶性的脂肪醇，如硬脂醇、鲸蜡醇、月桂醇和肉豆蔻醇。润肤剂通常是异丙基豆蔻酸酯、羊毛脂、羊毛脂衍生物、异丙基棕榈酸酯、异丙基硬脂酸酯和对应的癸二酸酯。乳化剂优选为非离子物质，通常是山梨糖酐单油酸酯和硬脂酸聚烃氧(40)酯。保湿剂通常是丙二醇、山梨醇、甘油及其混合物。选用的乳剂成分能耐受最终的约2.5-4.5的pH。典型的制剂组成按重量百分比如下：
组分      重量％
凡士林    0-25
硬化剂    7-45
润肤剂    0-15
乳化剂    4-16
保湿剂    7-40
弱有机酸  5
水q.s.    100
本发明组合物优选为制成弱酸浓度稳定的水溶性凝胶。例如，该凝胶制剂可使用卡波普作胶凝剂。卡波普是食品、化妆品、处方药和OTC药中常用的胶凝剂，高度亲水，用自来水可快速去除。这一特点便于再次施用以延长本组合物的抗菌作用。
所用的卡波普聚合物购自B.F.Goodrich公司，是高分子量的丙烯酸交联聚合物。卡波普均聚物是丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的聚合物。卡波普共聚物是被长链烷基(C10-C30)丙烯酸酯修饰、并与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物。通常使用的树脂是松软的白色干燥粉末(100％有效)。聚合物的烯丙酸主链上的羧基决定着产品的多数优点。卡波普树脂的每个羧基的平均当量为76。
外观：松软、白色、略微酸性粉末
体积密度：约208kg/m3(13lbs ft3)
比重：1.41
船运含水量：最大值2.0％
平衡含水量：8-10％(50％时，比较潮湿)
pKa：6.0±0.5
1.0％水分散液pH：2.5-3.0
0.5％水分散液pH：2.7-3.5
当量：76±4
灰分：0.009ppm(均值)
玻璃化转变温度：100-105℃(212-221)
共溶剂(环己烷/乙酸乙酯混合物)中产生的聚合物的体积密度为176kg/m3(11lbs/ft3)。乙酸乙酯中产生的聚合物中的平均灰分(如硫酸钾)为1-3％。
本领域的技术人员显然可知，如果其它已知的胶凝剂在最终的pH范围内也能形成凝胶，并且不影响有机酸的效用，则除卡波普外，还可以使用其它胶凝剂，或者使用其它胶凝剂来替代卡波普。
本发明组合物还可以制成气雾剂形式，优选地是装在泵式容器内以合适的喷雾形式喷在受损部位。这种气雾剂可以仅仅是弱有机酸的水溶液，或者可以包括其它成分，气雾剂中典型的其它成分例如为硬化剂、保湿剂或草药提取物，如库拉索芦荟(Aloe Vera)，只要这些额外的成分不影响本组合物的特性就行。气雾剂形式的优点在于不用与皮肤直接物理接触即可将其施用到受损部位。
本发明组合物还可以制成施用在皮肤上的敷料形式。该敷料可以是浸有本发明组合物的纱布或其他合适的吸收材料。使用这种敷料可以建立一道物理屏障，帮助保护受损部分免受与外界可能的摩擦接触。
本发明组合物还可以制成保持在吸收物纤维基质内的吸收凝胶形式，如护垫或卫生棉条等女性卫生用品，或者根据需要可以是尿布等。虽然并不想限定成任何特定的操作理论，但据认为，因为可从身体吸收湿气，所以存在向有关的表皮接触部位输送本发明组合物的有效成分的路径。
本发明的实施例可以制成试剂盒形式，其包含用于减少和/或预防细菌感染/超感染的组合物，该组合物包括置于药理有效载体内的、治疗有效量的、至少两种选自乙酸、醋、柠檬酸及其组合的弱有机酸和EDTA，其中所述组合物的pH约为2.5-4.5；选自伤口敷料、吸收绷带、女性卫生用品和尿布的包裹或包扎材料；以及使用说明书。
在上述试剂盒中还包括有助于使受损组织免受环境侵害的其他物品，以及其他帮助皮肤治疗的物品，这些都在本发明的范围内。帮助输送本组合物的施加器也可以包括在该试剂盒中。
下面将述及本发明组合物制剂的一些实施例。应当意识到，这些特定实施例并非要限制本发明，而只是对优选实施例作出说明。
酸性凝胶的制备
A.制备两种含以下酸的凝胶：
1：1％乙酸(AA)/5％柠檬酸(CA)凝胶(200ml)
2：1％乙酸/4％柠檬酸凝胶(200ml)
B.根据上述酸浓度制备以下含0.1％EDTA的溶液：
              5％CA+1％AA    4％CA+1％AA
CA一水合物    11.0g         8.75g
(FW.210)
EDTA120g      0.20g         0.20g
蒸馏水        加到160ml     加到160ml
醋(～5％乙酸) 40ml          40ml
C.凝胶产品装到约300ml的烧杯中
以最高转速(2500rpm)进行磁力搅拌
用精细金属网将3.6g卡波普940NF(1.8g/100ml)非常缓慢地加到上述各溶液中，避免成团。
不断搅拌悬浮液直到顺滑而且没有白色卡波普薄片为止；如果还有少量薄片，用刮铲搅散。
每次加入10N NaOH 1ml/0.5ml/0.2ml，得到pH4.2的5％CA+1％AA.10.3ml 10N NaOH(5.2ml NaOH/100ml凝胶)和4％CA+1％AA：9.0ml 10N NaOH(4.5ml NaOH/100ml凝胶)；卡波普胶凝化使磁力搅拌子停止搅拌，剩下的搅拌工作则需要用刮铲完成。
将凝胶转到15ml和50ml的Falcon管中，旋转5分钟/2000rpm(550g)将凝胶中气体排出。
为避免醋中的乙酸挥发，一定不要用真空来排除混合物中气体。
其他凝胶制剂
用蒸馏水将冰乙酸(99.8％)和固体柠檬酸一水合物(分析纯)分别稀释到5％(wt/v)。另外用柠檬酸一水合物和含5％乙酸的食品级商品醋制备含4％或5％柠檬酸和1％乙酸的混合物。将该混合物置于室温下并搅动20分钟，纤维素膜过滤，然后加入EDTA至0.1％。接着，缓慢加入固体卡波普940NF或980NF至1.8％，同时高速磁力搅拌直到悬浮液中没有颗粒为止。然后向混合物中加入10N NaOH缓慢搅拌，调节其pH至4.2以利于胶凝化。例如，每100ml醋和5％乙酸凝胶需要2.8ml碱性溶液，而100ml 5％柠檬酸凝胶则需要4.3ml碱性溶液。
10N NaOH的实际用量可能稍有变化，这取决于所用蒸馏水的特定pH参数。最后室温下低速(2000rpm)离心5分钟将凝胶悬浮液中多余气体排出。
同样用蒸馏水、EDTA和卡波普940NF或980NF制备中性(pH7.0)凝胶作为酸性凝胶的对照。由于卡波普介导的胶凝化在接近中性pH时更有效，所以制备中性凝胶所用的卡波普量明显减少。另外，也可用10NNaOH滴定5％乙酸来制备中性凝胶。
这些制剂概括如下：
制备I：醋制剂
 成分     使用量
 醋     100ml
 EDTA     0.1g
卡波普     1.8g
 10N NaOH     2.8ml
制备II：5％乙酸制剂
成分     使用量
冰乙酸(99.8％)     5.01ml
蒸馏水     94.99ml
EDTA     0.1g
卡波普     1.8g
 10N NaOH     2.8ml
制备III：5％柠檬酸制剂
成分     使用量
柠檬酸一水合物     5.5g
蒸馏水     加至100ml
EDTA     0.1g
卡波普     1.8g
10N NaOH     4.3ml
制备IV：5％柠檬酸+醋制剂
成分     使用量
柠檬酸一水合物     5.5g
蒸馏水     加至80ml
醋     20ml
EDTA     0.1g
卡波普     1.8g
10N NaOH     5.2ml
制备V：4％柠檬酸+醋制剂
成分     使用量
柠檬酸一水合物     4.4g
蒸馏水     加至80ml
醋     20ml
EDTA     0.1g
卡波普     1.8g
10N NaOH     4.5ml
制备VI：蒸馏水制剂pH7.0
成分     使用量
  蒸馏水     600ml
  EDTA     0.1g
  卡波普     1.8g
  10N NaOH     1.9ml
制备VII：用5％乙酸和NaOH制备的中性制剂(pH7.0)
成分     使用量
冰乙酸(99.8％)     5.01ml
蒸馏水     94.99ml
EDTA     0.1g
卡波普     1.8g
10N NaOH     11.0ml
用于测试本组合物的抗菌功效的实验的代表性实施例描述如下。
实施例1
胰蛋白大豆肉汤、37℃、摇动水浴下培养铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 27317，革兰氏阴性菌)，获得对数生长期的生长培养物。然后用无菌磷酸缓冲盐(PBS)洗涤该悬浮液两次，并用无菌PBS重悬。将系列稀释液铺到添加5％羊血的胰蛋白大豆琼脂平板上，以测定洗涤后接种菌的细菌浓度。
为测定浮游生长，将无效对照剂组合物和本发明组合物各200μl分别加到含104菌落形成单位(CFU)/ml的胰蛋白大豆肉汤中。手动混匀细菌混合物直到所有凝胶溶解，然后37℃培养48小时。培养期间，采用熟知的微生物程序在各时间间隔测定细菌生长。
与含无效对照剂组合物的肉汤相比，含本发明组合物的肉汤在细菌培养3小时内，铜绿假单胞菌数量降低2个对数级(Log)。在使用本发明组合物的48小时实验中，浮游生长趋于稳定(3.3×102CFU/ml)，而使用无效对照剂组合物，观察到菌数增加7个对数级。实验数据如图1和图2中所示。数据以平均值±SEM(n＝6)表示。
实施例2
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 27317)培养同例1。
本研究模拟伤口表面感染后立即治疗的情形。
为测定本发明组合物清除细菌生物膜的能力，使用聚氨酯海绵模型体外模拟表面感染和深度感染的伤口。将聚氨酯海绵放在浅水盘中，接种102CFU铜绿假单胞菌。接种后立即取无效对照剂组合物、含5％醋酸磺胺米隆(熟知的临床准用抗菌凝胶)的无效对照剂组合物和本发明组合物各200μl分别施加到各聚氨酯海绵上。这些组合物保留在海绵上，37℃培养72小时。培养期间在各时间间隔测定细菌生长。
24小时内，覆有无效对照剂组合物的海绵上的细菌数增加到1010CFU，随后48小时趋于稳定。相反，72小时内，本发明组合物施加1次后细菌数维持在104CFU以下。而且，在第一个48小时内，海绵上施加本发明组合物的细菌数要比使用临床准用抗菌组合物低3个对数级。该实验数据如图3所示。图4是比较两块聚氨酯海绵上铜绿假单胞菌生长的对照图；一块海绵含无效对照剂组合物，另一块海绵含熟知的临床准用抗菌制剂(5％醋酸磺胺米隆)。数据以平均值±SEM(n＝6)表示。
实施例3
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 27317)培养同例1。
本实验是要确定组合物发挥显著抗菌作用的最小施用时间。将四块聚氨酯海绵置于一个浅水盘中，接种103CFU铜绿假单胞菌。将1份200μl无效对照剂组合物(施加1次)施加到海绵1和2上，1份200μl本发明组合物施加到海绵3和4上。细菌接种后立即将各份施加到海绵上。5分钟后去除海绵1和3上的组合物，20分钟后去除海绵2和4上的组合物。然后将海绵置于37℃培养72小时。
24小时内，覆有无效对照剂组合物的海绵上的细菌数增加到至少109 CFU；随后48小时趋于稳定。相反，接种后48小时内，本发明组合物施用1个5分钟后铜绿假单胞菌被清除。将本发明组合物的施用时间增加到20分钟，24小时内铜绿假单胞菌数降低5个对数级，随后未观察到细菌生长。该实验数据如图5所示。数据以平均值±SEM(n＝6)表示。
实施例4
本实验用表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)(ATCC12228，革兰氏阳性菌)代替铜绿假单胞菌重复例3实验。
表皮葡萄球菌培养同例1中铜绿假单胞菌的培养。
本发明组合物施用1个5分钟，48小时后清除表皮葡萄球菌。该实验数据如图6所示。数据以平均值±SEM(n＝6)表示。
实施例5
铜绿假单胞菌(ATCC 27317)培养同例1。
本实验模拟进行任何医疗性干扰之前因治疗延误而导致伤口感染逐渐恶化的情形。
将两块海绵置于一个浅水盘中，接种103CFU铜绿假单胞菌。细菌接种后4小时，取1份200μl无效对照剂组合物施加到第一块海绵上，取1份200μl本发明组合物施加到第二块海绵上。之后将海绵置于37℃培养72小时，组合物一直保留在海绵上。培养期间在各时间间隔测定细菌生长。
4小时内，接种细菌的海绵上铜绿假单胞菌水平增加1个对数级。24小时内覆有无效对照剂组合物的海绵上的细菌数增加到1010CFU，72小时内本发明组合物将细菌数维持在104CFU以下。该实验数据如图7所示。数据以平均值±SEM(n＝6)表示。
实施例6
铜绿假单胞菌(ATCC 27317)培养同例1。
本实验模拟进行任何医疗性干扰前因治疗大大延误而导致伤口感染逐渐恶化的情形。
将两块聚氨酯海绵置于一个浅水盘中，接种103CFU铜绿假单胞菌。接种后24小时，取1份200μl无效对照剂组合物施加到第一块海绵上，取1份200μl本发明组合物施加到第二块海绵上。施加后，让第1份在海绵上保留5分钟，然后去除并再次施加，第二次施加的组合物在海绵上保留10分钟，然后去除并进行第三次施加，第三次施加的组合物在海绵上保留到实验结束。将海绵置于37℃培养96小时。培养期间在各时间间隔测定细菌生长。
细菌接种后24小时铜绿假单胞菌水平增加到109CFU。覆有无效对照剂组合物的海绵上的细菌数维持恒定。相反，施加本发明组合物后24小时内观察到细菌降低4个对数级。施加本发明组合物后48小时没有观察到细菌，但72小时时细菌数增加到105CFU。该实验数据如图8所示。数据以平均值±SEM(n＝6)表示。
实施例7
铜绿假单胞菌(ATCC 27317)培养同例1。
本实验模拟进行任何医疗性干扰前因治疗大大延误而导致伤口不断恶化的情形。
将六块聚氨酯海绵置于一个浅水盘中，接种103CFU铜绿假单胞菌。接种后24小时，取1份200μl无效对照剂组合物施加到前三块海绵上，取1份200μl本发明组合物施加到后三块海绵上。施加后10分钟去除海绵上的组合物。将海绵置于37℃培养96小时。培养期间在各时间间隔测定细菌生长。
细菌接种到所有海绵后24小时内铜绿假单胞菌水平增加到1010CFU。覆有无效对照剂组合物的海绵上的细菌数维持恒定直至实验结束。相反，施加本发明组合物后24小时内观察到细菌降低3个对数级，随后该抗菌疗效一致维持到96小时。该实验数据如图9所示。数据以平均值±SEM(n＝6)表示。
本说明书公开的数据有力地表明本发明组合物具有快速减少细菌的浮游生长和生物膜生长的功效。无论是感染后立即施用还是延误至24小时后施用，均有抗菌作用。
本说明书提到的所有专利和出版物显示出本发明所属技术领域的水平。将所有这些专利和出版物在此引入作为参考，这等同于单独、特定地指出每个出版物在此引入作为参考。应当理解，本发明对某一特定形式予以说明时，并非是要对本文所述或所示的该特定形式和排列进行限制。本领域的技术人员显然可知，在不脱离本发明的范围内可以对本发明做出各种变更，而且不应认为本发明是对本说明书所述和所示内容的限制。本领域的技术人员很容易意识到，本发明很适于执行本说明书提到的目的，并达到目标，取得有益效果，以及固有特性。本说明书所述的组合物、相关化合物、方法、步骤和技术代表的是优选实施例，是作为典范而非对范围的限制。本领域技术人员在本发明的精神范围内会进行变更和其他应用，这些均受到权利要求范围的限定。虽然结合特定优选实施例对本发明做出描述，但应当理解，主张了权利的本发明不应受到这些特定实施例的限制。毫无疑问，为实施本发明而对所述模式作的各种改动对本领域技术人员来说是显而易见的，应属于所附权利要求的范围。

Claims (13)

1.一种减少和/或预防伤口细菌感染/超感染的方法，其包括：在受损部位施用一种组合物，该组合物包括置于药理有效载体内的、治疗有效量的、至少两种选自乙酸、醋、柠檬酸及其组合的弱有机酸和EDTA，其中所述组合物的pH约为2.5-4.5；所述治疗有效量能减少和/或预防所述伤口的细菌感染/超感染。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述施用是在所述伤口暴露在外后立即进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述施用是在所述伤口暴露在外后延误一段时间进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述施用是在所述伤口暴露在外后4小时进行。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述施用是在所述伤口暴露在外后24小时进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，进行所述施用后5-20分钟内从所述受损部位去除所述组合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，进行所述施用后5分钟从所述受损部位去除所述组合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，进行所述施用后10分钟从所述受损部位去除所述组合物。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，进行所述施用后20分钟从所述受损部位去除所述组合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物的pH为4.1-4.4。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药理有效载体包括胶凝剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述胶凝剂是丙烯酸交联的均聚物或共聚物。
13.一种用于减少和/或预防细菌感染/超感染的试剂盒，其包括：
A)一种用于减少和/或预防伤口细菌感染/超感染的组合物，该组合物包括置于药理有效载体内的、治疗有效量的、至少两种选自乙酸、醋、柠檬酸及其组合的弱有机酸和EDTA，其中所述组合物的pH约为2.5-4.5；
b)选自伤口敷料、吸收绷带、女性卫生用品和尿布的包裹或包扎材料；以及
c)使用说明书。
CNA2005800281625A 2004-06-21 2005-06-13 抗菌组合物及其使用方法 Pending CN101018548A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/873,040 2004-06-21
US10/873,040 US20050282895A1 (en) 2004-06-21 2004-06-21 Antimicrobial compositions and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101018548A true CN101018548A (zh) 2007-08-15

Family

ID=35481488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800281625A Pending CN101018548A (zh) 2004-06-21 2005-06-13 抗菌组合物及其使用方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20050282895A1 (zh)
EP (1) EP1765321A4 (zh)
JP (1) JP2008503451A (zh)
CN (1) CN101018548A (zh)
AU (1) AU2005253657A1 (zh)
CA (1) CA2571501A1 (zh)
MX (1) MXPA06015143A (zh)
NZ (1) NZ552309A (zh)
WO (1) WO2005123057A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106470677A (zh) * 2014-03-20 2017-03-01 绮丽儿·李·艾柏汀 用于治疗皮肤学疾病及病症的组成物

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011076216A2 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital Wound care products
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
AU2011313852B2 (en) * 2010-10-12 2015-07-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
WO2012143013A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Rigshospitalet Copenhagen University Hospital Improved wound care product
US9693935B2 (en) * 2013-01-13 2017-07-04 Sarah McCoy Personal care solid granules that sustain essential oils and or plant herbal extracts that emulsify in hot water creating therapeutic solution
WO2019149727A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of short-chain fatty acids for the treatment of bacterial superinfections post-influenza

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035483A (en) * 1973-05-29 1977-07-12 John Bunyan Antiseptic and non-toxic substance and a method of making the same
US4308293A (en) * 1980-02-04 1981-12-29 Talmadge B. Tribble Antimicrobial treatment and preservation of animal feedstuffs
CA2038251A1 (en) * 1990-03-14 1991-09-15 Cedric Basil Hilton Thompson Antiseptic composition
US5336432A (en) * 1992-01-24 1994-08-09 John Petchul Composition for microemulsion gel having bleaching and antiseptic properties
ZA962455B (en) * 1995-03-31 1996-10-02 B Eugene Guthery Fast acting and persistent topical antiseptic
US5855922A (en) * 1995-12-07 1999-01-05 Bio-Cide International, Inc. Antiseptic composition and process for prophylaxis and therapeutic treatment of dermal disorders
US5785972A (en) * 1997-01-10 1998-07-28 Tyler; Kathleen A. Colloidal silver, honey, and helichrysum oil antiseptic composition and method of application
GB9711643D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6106773A (en) * 1998-09-24 2000-08-22 American National Red Cross Pathogen inactivating compositions for disinfecting biological fluids
US6469066B1 (en) * 1998-12-18 2002-10-22 Palladin Healthcare International, Ltd. Composition for pain mediation and apparatus and method of use thereof
EP1248830A1 (en) * 2000-01-20 2002-10-16 The Procter & Gamble Company Antimicrobial compositions
US6589513B2 (en) * 2000-09-20 2003-07-08 Lesko-Care, L.L.C. Oral hygiene formulation and method of use
US6881731B1 (en) * 2000-10-23 2005-04-19 Shanbrom Technologies, Llc Enhancers for microbiological disinfection
JP3680081B2 (ja) * 2000-11-16 2005-08-10 独立行政法人農業生物資源研究所 キレート剤を含むヘリコバクター・ピロリ菌用抗菌剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106470677A (zh) * 2014-03-20 2017-03-01 绮丽儿·李·艾柏汀 用于治疗皮肤学疾病及病症的组成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005253657A1 (en) 2005-12-29
JP2008503451A (ja) 2008-02-07
US20050282895A1 (en) 2005-12-22
EP1765321A4 (en) 2008-10-01
WO2005123057A1 (en) 2005-12-29
NZ552309A (en) 2010-02-26
CA2571501A1 (en) 2005-12-29
EP1765321A1 (en) 2007-03-28
MXPA06015143A (es) 2007-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10022308B2 (en) Wipe and methods for improving skin health
US6383523B1 (en) Pharmaceutical compositions and methods for managing skin conditions
CN104274490B (zh) 包括银离子源和薄荷醇的抗菌组合物及其用途
CN101018548A (zh) 抗菌组合物及其使用方法
AU2005237546A1 (en) Therapeutic antimicrobial compositions and methods
CN101203205A (zh) 制剂
CN104042558B (zh) 一种功能性女性护理湿巾及制备方法
CA2850908A1 (en) Aqueous antimicrobial composition containing coniferous resin acids
CN108125797A (zh) 一种手口湿巾及其制备方法
CN109069383A (zh) 与微生物生物膜相关的皮肤病状和疾病的治疗
KR102481754B1 (ko) 오배자를 포함하는 항균소취성 조성물
JP2007145748A (ja) 防腐殺菌剤、該防腐殺菌剤を配合した化粧品又は医薬品、及び防腐殺菌方法
CN107595819B (zh) 一种纳米金刚石改性液体创可贴及其制备方法
JPH02215706A (ja) 抗微生物用組成物および化粧料
KR100503035B1 (ko) 폴리스티렌 황산염을 포함한 손세정제
KR102516049B1 (ko) 질염균을 표적항균하는 외음부 세정제 조성물
KR102442630B1 (ko) 저농도 에탄올과 천연 항균시너지 기술을 이용한 임상 방역용 조성물
KR20190011448A (ko) 이질풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 항균 조성물 및 이를 포함하는 손 세정제
RU2409367C2 (ru) Средство для кожи профилактическое с противотуберкулезным эффектом
RU2246953C1 (ru) Дезинфицирующее средство
KR20210131527A (ko) 무알콜 소독제 조성물 및 조성물 제조방법
US7157499B2 (en) Medical application of oxidized monoterpenes
CN112494514A (zh) 一种杀菌消毒剂及其制备方法
CN115530168A (zh) 一种长效抗菌剂及其制备方法
EA013233B1 (ru) Антисептическая композиция для дезинфекции кожных покровов, способ ее приготовления и полупродукт для ее приготовления

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1107530

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1107530

Country of ref document: HK