CN101007044B

CN101007044B - 一种治疗溃疡病的药物组合物及其制备方法和用途

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Publication number: CN101007044B
Application number: CN2006100202032A
Authority: CN
Inventors: 赖先荣; 孟宪丽; 张艺; 王战国; 古锐
Original assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2006-01-23
Filing date: 2006-01-23
Publication date: 2010-06-09
Anticipated expiration: 2026-01-23
Also published as: CN101007044A

Abstract

本发明提供了一种治疗溃疡病的药物组合物，它是以川木香和沙棘油为原料制备而成的药物组合物，本发明还提供了该药物组合物的制备方法及用途。本发明药物中两味原料配伍使用，发挥协同增效的作用，且药效明确，质量可控，服用方便，药物生物利用率提高，为临床提供了一种新的选择。

Description

一种治疗溃疡病的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗或预防溃疡病的药物组合物，具体地，是涉及以川木香和沙棘为原料制备而成的药物，属药物领域。

背景技术

消化性溃疡大部分发生在胃或十二指肠，简称溃疡病，临床表现以腹痛为主，疼痛限于上腹部，有慢性、周期性和节律性3个特点。表现为病程较长，反复多变，且并发症多见，严重影响人们的工作及生活质量。[陆星华，于中麟，江鸿志，等.溃疡病的流行病学研究-北京地区358644例胃镜分析.中华消化杂志.1996，16：152]。现代医学认为引起溃疡病的重要原因主要是胃酸过多和幽门螺旋杆菌的感染，中和胃酸和根除幽门螺旋杆菌则是治疗溃疡病的重要环节[汪振荣.消化性溃疡10200例的胃镜诊断及分析.中华现代中西医杂志.2005，3(9)：799]。胃酸过高、黏膜保护减弱和幽门螺旋杆菌感染是产生溃疡病的最主要因素，因此溃疡病的治疗主要应用抑制胃酸分泌、抗幽门螺旋杆菌、保护胃黏膜的药物[林刚，刘跃平.泮托拉唑与奥美拉唑三联治疗胃溃疡的疗效观察.中华现代中西医杂志.2005，3(9)：798]。溃疡病的治疗原则是减轻症状、促进愈合、防止复发、减少并发症，目前抗复发的手段和方法基本上还是治疗手段的重复和延续。[刘玉涛，孙华.治疗消化性溃疡药的作用机制与其不良反应的关系.职业与健康.2004，20(8)：128]

统计表明常用化学药物中(黏膜保护剂除外)，作用机制不同但作用结果都相同，通过改变胃的酸环境，有利于溃疡的愈合，但在治疗作用的同时无一例外存在着同样的消化系统不良反应，并且复发率极高。不良反应发生率略有差异，但在发生的不良反应中，消化系统的不良反应达100％，具体包括恶心、呕吐、腹泻或便秘等(以泰胃美为例，疗程一般为4～6周，总有效率为80％以上，停药后6个月复发率为24％，1年复发率可高达85％)。[刘玉涛，孙华.治疗消化性溃疡药的作用机制与其不良反应的关系.职业与健康.2004，20(8)：128]

由于溃疡病是一种慢性疾病，具有自然缓解和反复发作的特点。随着对其发病机理认识的深入，溃疡病的近期愈合已不成问题，但溃疡愈合后仍有很高的复发率，经治疗愈合后的溃疡病一年内复发率甚至高达90％。中医药治疗溃疡病有悠久历史，且抗溃疡复发作用已经多年验证。近年研究表明，中医药能通过多种机制达到抗溃疡复发的作用[张炜宁，张烨，黄殉.中医药抗消化性溃疡复发不同机制的研究现状述评.中国中医基础医学杂志.2004，10(10)：74]，溃疡病的中医药治疗，在临床上积累了丰富的经验，可使95％以上的溃疡患者免于外科手术，对于提高溃疡的愈合质量，比西医又具有整体调节，副作用小的优势，从微观的病理学、药理学定量分析上得到了支持，为中医药治疗或中西结合辨证论治溃疡病展示了广阔的前景，提供了新的思路[赵奕虹.中医药治疗消化性溃疡研究进展.沈阳医学.2004，24(3)：131]。从中医理论出发，结合西医病理变化，认为溃疡病属于脾胃功能紊乱，气血运行失常，胃络瘀滞，临床以气虚血瘀为主要表现，辩证应为脾胃虚寒、气滞血瘀，治宜温中健脾，行气止痛、活血化瘀等[黄钊雄.温中健脾行气止痛-从脾胃虚寒夹瘀论治疗消化性溃疡病临床观察.中国处方药.2003，(7)：81]。

川木香为菊科川木香属植物川木香Vladimiria souliei(Franch.)Ling.及灰毛川木香Vladimiria souliei(Franch.)Ling var.cinerea Ling.的干燥根，性味辛、苦、温，功能行气止痛，用于治疗脘腹胀痛、肝胆疼痛等症[国家药典委员会.中华人民共和国药典2005年版一部.北京：化学工业出版社.2005：41]，是治疗消化道疾病的常用药之一。川木香为中、藏交叉用药品种，在藏医经典名著《四部医典》、《晶珠本草》中均有记载，功能清“培根”热、化瘀止痛、健脾消积，治“培根”热症、气血量不和所致的胃腹胀痛、胁痛等症[罗达尚主编.中华藏本草.北京：民族出版社，1997.265][青海省药品检验所，青海省藏医药研究所主编.上海：上海科学技术出版社，1996，第二卷.120]。

川木香提取物为川木香中分离得到的总内酯类有效部位，由去氢木香内酯和木香烃内酯以及川木香内酯等多种内酯组成，其中主要组分为去氢木香内酯[李兆琳，薛敦渊，王明奎，等.川木香挥发油化学成分的研究.兰州大学学报(自然科学版).1991，7(4)：94][国家中医药管理局《中华本草》编委会编.中华本草.上海：上海科学技术出版社，1999.第七册第21卷：816][常新全，丁丽霞主编.中药活性成分分析手册.北京：学苑出版社，2002.262]。药理试验结果表明：盐酸、乙醇均可引起胃黏膜损伤[马述春，李少华，李石，等.脂类对盐酸、乙醇致大鼠胃粘膜损伤的保护作用.中国应用生理学杂志.1994，10(1)：70]，进而导致胃溃疡的发生，去氢木香内酯可以抑制小鼠血液中乙醇浓度的持续升高，通过抑制胃的排空也是抑制其吸收的作用之一[Hisashi Matsuda，et al.PREVENTIVE EFFECT OF SESQUITERPENES FROM BAY LEAF ONBLOOD ETHANOL ELEVATION IN ETHANOL-LOADED RAT：STRUCTURE REQUIREMENT ANDSUPPRESSION OF GASTRIC EMPTYING.Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters.1999，9：2647]，去氢木香内酯可显著性抑制盐酸/乙醇引起的胃的损伤(胃溃疡)[Hisashi Matsuda，et al.Absolute Stereostructures and Syntheses ofSaussureamines A，B，C，D and E，Amino Acid-Sesquiterpene Conjugates withGastroprotective Effect，from the Roots of Saussurea lappa(木香).Tetrahedron.2000，56：7763]；药理试验结果表明：胆汁反流是急性胃黏膜病变的发病机制之一[罗和生，陈敏.胆汁反流与急性胃黏膜病变.世界华人消化杂志.2005，13(13)：1489]，木香烃内酯、去氢木香内酯利胆作用很强[王永兵，王强，毛福林，等.木香的药效学研究.中国药科大学学报.2001，32(2)：146]，可以抑制胆汁反流，间接减轻引起的胃溃疡。

沙棘为胡颓子科植物沙棘Hippophae rhamnoides L.的干燥成熟果实，有消食化滞、活血散瘀的功效，用于治疗消化不良、食积腹痛、瘀血等症[国家药典委员会.中华人民共和国药典2005年版一部.北京：化学工业出版社.2005：127]，是治疗消化道疾病的常用药之一。沙棘是具有中医药特色，中药、藏药、蒙药交叉应用历史悠久的药材，消食活血、活血化瘀、愈溃疡，藏医用于培根病、消化不良、胃溃疡等病症的治疗[罗达尚主编.中华藏本草.北京：民族出版社，1997.162][青海省药品检验所，青海省藏医药研究所主编.上海：上海科学技术出版社，1996，第二卷.89]。

沙棘油为沙棘中分离得到的总脂肪酸酯类有效部位，近年来文献中关于沙棘油用于抗实验性胃溃疡和作用机制研究较多：沙棘油抑制胃总酸排出量及增加胃粘液分泌量的作用可能与其含有丰富的脂肪酸有关，研究表明，脂肪或脂肪酸都有抑制胃酸分泌的作用，且脂肪或脂肪酸在近端小肠能刺激多种胃肠激素释放，如肠抑胃肽、促胰激素、肠类胰高血糖素等[邢建峰，董亚琳，王秉文，等.沙棘果肉油对大鼠胃液分泌的影响及抗胃溃疡作用.中国药房.2003，14(8)：461]；沙棘子油具有明显的抑制实验性胃溃疡的作用，这种作用主要是通过抑制胃蛋白酶的活性和降低游离酸实现的[江京俐，周远鹏，王春仁，等.沙棘子油抗实验性胃溃疡和作用机制的研究.中药新药与临床药理.2000，11(1)：25]。

有发明人采用含川木香为原料的复方制剂，用于胃溃疡的治疗，如：“纳米陈香露白露制剂药物及其制备方法”(申请号：01102543.3)，公开了纳米化川木香药材以及其它纳米化药材组成的传统中药复方药物组成，用于治疗胃溃疡等疾病，纳米化加工可以提高药物的生物利用度。有发明人采用木香总内酯提取物用于胆囊炎、胆结石等疾病的治疗，如：“一种木香总内酯的提取物及其制备方法和应用”(申请号：200410014854.1)，公开了从中药木香中提取的总内酯，其中含有去氢木香内酯和木香烃内酯等成分，用于治疗或预防胆囊炎、胆结石，未见沙棘油用于治疗溃疡病的专利。扎西江措等公开了“檀香十五味散”，它是由檀香、红花、川木香、沙棘、诃子等原料制备而成。三普药业股份有限公司制备的“天参胶囊”，原料中含有红景天、丹参、三七、川木香、枸杞子、沙棘鲜浆、小檗皮等原料。有发明人采用去氢木香内酯及木香烃内酯的衍生物用于抗溃疡，如：“SESQUITERPENE COMPOUND AND ANTIULCER AGENTCOMPRISING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT(内酯化合物及其作为抗溃疡治疗药物活性成分的用途)”(日本专利公开号：06-211826，1994年)，公开了以去氢木香内酯和木香烃内酯的衍生物用于抗溃疡(ANTIULCER)的新用途；“ANTIULCER AGENT(抗溃疡治疗药物)”(日本专利公开号：05-331062，1993年)，公开了以去氢木香内酯作为抗溃疡(消化性溃疡)治疗药物的活性化合物；“ANTI-ULCER AGENT(抗溃疡治疗药物)”(日本专利公开号：07-138157，1995年)，公开了制备抗溃疡治疗药物的方法，采用用于抗溃疡治疗的去氢木香内酯与聚乙二醇的复合物的制备方法。但未见有制成的药物上市。有发明人采用沙棘油组成修复胃黏膜的复方中药，如“一种修复胃黏膜的中药”(专利号：02147683.7)公开了采用沙棘干果或沙棘油、苍术、陈皮预防胃溃疡的发生，修复胃黏膜，促进胃黏膜愈合的功效；改善胃功能。

由于中医药理论指导，原料配伍、用法用量不同，辨证施治不同，针对的适应症也不相同。目前尚无仅将川木香、沙棘为原料制备的制剂的相关报道，也未见涉及川木香提取物和沙棘油为主要活性成分，用于治疗溃疡病的药物的报道。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种治疗溃疡病的药物组合物，本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法及用途。

本发明提供了一种治疗溃疡病的药物组合物，它是以川木香提取物和沙棘油为主要活性成分制备而成的药物组合物，所述药物采用药剂学上可以接受的口服给药剂型。本发明还提供了川木香提取物和沙棘油的制备方法，以及以川木香提取物和沙棘油为主要活性成分的药物组合物在制备治疗溃疡病药物中的应用。

本发明提供了一种治疗溃疡病的药物组合物，它是含有下述重量配比的原料制备而成的制剂：

川木香1～9份、沙棘1～9份。

进一步地，它是含有下述重量配比的原料制备而成的制剂：

川木香9份、沙棘4份。

更进一步地，它是含有下述重量配比的原料制备而成的制剂：

川木香提取物1～9份、沙棘油提取物1～9份。

川木香提取物6份、沙棘油提取物5份。

其中，所述的川木香提取物含酯量以去氢木香内酯计算的重量百分含量为50％以上，所述的沙棘油含酯量以亚油酸甘油三酯计算的重量百分含量为50％以上。

本发明药物组合物是以川木香提取物和沙棘油提取物为主要活性成分，加上药学上可接受的辅料制成口服制剂。

其中，所述的药剂包括常规制剂如片剂、胶囊、丸剂、口服液、软胶囊、滴丸、凝胶剂等。

本发明还提供了制备治疗溃疡病的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、取川木香粉碎成粗粉，采用超临界流体提取或溶剂超声提取或溶剂渗漉提取或溶剂回流提取任一种提取方法，收集川木香提取物；

b、取沙棘果实或种籽或果实与种籽的混合物粉碎，用溶剂法回流提取、超临界流体提取或压榨离心法任一种方法提取，收集沙棘油提取物；

c、取a、b步骤制备的川木香提取物、沙棘油提取物，按如下重量配比制备成药学上常用的药剂：

川木香提取物1～9份、沙棘油提取物1～9份。

本发明还提供了该药物组合物在制备治疗或预防消化性溃疡的药物中的用途。

通过现代药理和临床文献分析，溃疡病的治疗主要应用抑制胃酸分泌、保护胃黏膜等药物；川木香提取物主要针对胃黏膜的病理性损伤，保护胃黏膜，兼有止痛作用，用于溃疡病发病的活动期；沙棘油除了针对胃黏膜的病理性损伤外，还可以抑制胃蛋白酶的活性和降低游离酸，针对溃疡病发病的愈合期和疤痕期；二者合用，共同用于溃疡病的治疗。

根据中医、藏医理论，溃疡病的传统医学辩证，新病多实证热证，久病多虚证寒证，久则血瘀或虚实夹杂证。川木香和沙棘均可用于溃疡病的治疗，但二者在治疗原则上区别较大：急则治其标，针对溃疡病发病的活动期(如胃脘疼痛等症)，川木香性温、行气止痛；缓则治其本，针对溃疡病发病的愈合期和疤痕期(如脾胃虚弱、血瘀等症)，沙棘消食化滞、活血散瘀；二者合用，急则治其标、缓则治其本，治疗作用互补、标本兼治，共同用于溃疡病的治疗。且本发明药物成分明确，质量可控，服用方便，药物生物利用率提高，具有广阔的推广应用前景。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1去氢木香内酯对照品色谱图(1为去氢木香内酯色谱峰)

图2川木香提取物色谱图(1为去氢木香内酯色谱峰)

具体实施方式

实施例1本发明药物原料川木香提取物的制备

川木香粉碎成粗粉，采用超临界流体提取或溶剂超声提取或溶剂渗漉提取或溶剂回流提取任一种提取方法，收集川木香提取物；

a、川木香粉碎成粗粉，采用超临界流体二氧化碳提取、分离，60℃以下减压干燥，收集川木香提取物。

b、川木香粉碎成粗粉，加入适量浓度不低于85％的乙醇，浸润后，超声振荡提取，60℃以下减压回收溶剂，加水悬浮，醋酸乙酯萃取，60℃以下减压回收醋酸乙酯，60℃以下减压干燥，收集川木香提取物。

c、川木香粉碎成粗粉，加入适量浓度不低于85％的乙醇，浸润后，渗漉提取，60℃以下减压回收溶剂，加水悬浮，醋酸乙酯萃取，60℃以下减压回收醋酸乙酯，60℃以下减压干燥，收集川木香提取物。

d、川木香粉碎成粗粉，加入适量浓度不低于85％的乙醇，浸润后，加热回流提取2～3次，每次1.5小时，60℃以下减压回收溶剂，加水悬浮，醋酸乙酯萃取，60℃以下减压回收醋酸乙酯，60℃以下减压干燥，收集川木香提取物。

以上试验结果表明：四种提取方法效率相近。

萃取溶剂优选方法：水溶散乙醇浸膏，分别用石油醚、环己烷、氯仿、醋酸乙酯萃取，醋酸乙酯萃取层中仍含有较多内酯类成分，经以上溶剂萃取富集总内酯，水层经薄层检查仅含有少量内酯类成分，试验结果采用醋酸乙酯萃取可以富集川木香总内酯。

实施例2本发明药物原料沙棘油提取物的提取

沙棘的提取方法一：取沙棘果实或种籽或果实与种籽的混合物粉碎，溶剂法回流提取，用正庚烷，加热回流提取2次，每次4小时，回收溶剂，收集沙棘油提取物；

沙棘的提取方法二：取沙棘果实或种籽或果实与种籽的混合物粉碎，超临界CO2流体提取，经一级分离器收集沙棘油提取物；其中，萃取压力为40MPa，萃取温度为65℃，萃取流量为18L/h，一级分离压力为6.5MPa，一级分离温度为36℃。

沙棘的提取方法三：压榨离心法提取：

取沙棘果实或种籽或果实与种籽的混合物，压榨离心法提取，采用机械压榨后，得沙棘粗油，离心法分离，收集沙棘油提取物。

实施例3本发明药物滴丸的制备

取川木香提取物180g、沙棘油提取物150g，加入加热熔融的670g泊洛沙姆-聚乙二醇-6000(1∶3)中，搅拌均匀，转移至滴丸机中于60-70℃保温条件下，滴入10℃的二甲基硅油中，收集成型的滴丸，脱油，制成1000g滴丸，即得。

口服，一日三次，每次用量1g，每1g滴丸含川木香提取物180mg、沙棘油提取物150mg。

实施例4本发明药物凝胶剂的制备

取川木香提取物90g、沙棘油提取物150g，加入50g甘油、50g乙醇、50g丙二醇制成的混合溶剂中，混合均匀，加入已处理好的卡波姆凝胶基质中(取卡波姆10g加水500ml充分溶胀，加40％氢氧化钠溶液调节pH至中性)，混匀，加水制成1000g，混匀，即得。

口服，一日三次，每次用量1g，每1g凝胶含川木香提取物90mg、沙棘油提取物150mg。

实施例5本发明药物软胶囊剂的制备

取川木香提取物180g、沙棘油提取物240g、蜂蜡5g，均质机中混合均匀，压制成1000粒软胶囊，即得。

口服，一日三次，每次用量1粒，每1粒含川木香提取物180mg、沙棘油提取物240mg。

实施例6本发明药物软胶囊剂的制备

取川木香提取物30g、沙棘油提取物270g，加入蜂蜡，均质机中混合均匀，压制成1000粒软胶囊，即得。

口服，一日三次，每次用量1粒，每1粒含川木香提取物30mg、沙棘油提取物270mg。

实施例7本发明药物软胶囊剂的制备

取川木香提取物270g、沙棘油提取物30g，加入蜂蜡，均质机中混合均匀，压制成1000粒软胶囊，即得。

口服，一日三次，每次用量1粒，每1粒含川木香提取物270mg、沙棘油提取物30mg。

实施例8本发明川木香提取物原料的质量控制

含酯量取本品约0.5g，精密称定，加乙醇50ml，置水浴上微温使溶解，放冷，加10％碱式醋酸铅试液5ml，不断振摇，放置1小时，俟沉淀完全，滤过，沉淀用乙醇充分洗涤，合并洗液与滤液，加25％硫酸钠溶液5ml，振摇后放置2小时，再加活性炭1g，置水浴上煮沸10分钟，趁热抽滤，经铺有1g活性炭层的布氏漏斗，并用热乙醇充分洗涤活性炭层，合并洗涤与滤液，回收乙醇至约50ml，放冷，加水80ml和酚酞指示液3滴，用氢氧化钠液(0.1mol/L)中和至微红色。精密加入氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)25ml，置水浴加热水解20分钟，密塞，迅速冷却，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定至红色消褪，并将滴定结果用空白试验校正，即得。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于23.1mg去氢木香内酯(C₁₅H₁₈O₂)。

本品按干燥品计算，含酯量以去氢木香内酯(C₁₅H₁₈O₂)计算，应不低于50％。

去氢木香内酯照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(70∶30)为流动相；检测波长为220nm。理论塔板数按去氢木香内酯峰计算应不低于6000。

对照品溶液的制备取经去氢木香内酯对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含去氢木香内酯0.02mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取川木香提取物约40mg，精密称定，精密加入甲醇50ml，称定重量，回流提取45分钟，放冷，称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液1ml稀释到10ml的量瓶中，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品按干燥品计算，含去氢木香内酯(C₁₅H₁₈O₂)不得少于25％。(见图1、图2)

测定方法重现性试验结果RSD为1.19％；测定方法精密度试验结果RSD为0.91％；测定方法平均回收率试验结果为97.51％，RSD＝2.38％；以上试验结果表明方法学良好。

鉴别取川木香总内酯约10mg，加甲醇5ml使溶解作为供试品溶液。分别取木香烃内酯、去氢木香内酯对照品适量，分别加甲醇制成每1mL含0.5mg的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各5μL，分别点于同一以含2.5％硝酸银的羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯-丙酮(体积比8∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

试验结果表明，硝酸银薄层法中木香烃内酯与去氢木香内酯的分离度明显高于普通硅胶G薄层法。

实施例9本发明沙棘油原料的质量控制

含酯量取本品约1.25g，精密称定，置100ml锥形瓶中，精密加入乙醇制氢氧化钾滴定液(0.5mol/L)12.5ml，加热回流30分钟，用乙醇10ml冲洗冷凝管，放冷，加酚酞指示液1滴，用盐酸滴定液(0.5mol/L)滴定至溶液粉红色刚好褪去，加热至沸，如溶液又出现粉红色，再继续滴定至粉红色刚好褪去，并将滴定的结果用空白试验校正，即得。每1ml的乙醇制氢氧化钾滴定液(0.5mol/L)相当于146.33mg亚油酸甘油三酯(C₅₄H₉₆O₆)。

本品按干燥品计算，含酯量以亚油酸甘油三酯(C₅₄H₉₆O₆)计算，应不低于70％。

表1沙棘油含酯量测定结果

上述实施例说明，本发明药物中的原料川木香、沙棘配伍，可制备成不同规格的口服制剂，且质量可控，稳定性强。

以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。

实施例10本发明药物组合物的抗溃疡的药效学筛选试验

川木香提取物：取川木香粉碎成粗粉，加入浓度为85％的乙醇，浸润后，回流提取，减压回收乙醇，加水混悬，醋酸乙酯萃取，减压回收醋酸乙酯，加聚乙二醇-400制成每1ml含0.5g原生药材的溶液，备用。

按中国药典2005年版一部中规定川木香原生药材成人日用量为3～9g/60kg，小鼠用量按成人用量的60倍进行折算，即3～9g/kg；川木香中川木香提取物的含量约为6％，即川木香提取物小鼠用量为0.18～0.54g/kg；试验水平范围平均划分为3水平。

沙棘油提取物：取沙棘果实，压榨离心法提取，采用机械压榨得沙棘粗油，离心法分离收集沙棘果油提取物。

上述原料的提取方法均按实施例1的方法制备。

按中国药典2005年版一部中规定沙棘原生药材成人日用量为3～9g/60kg，小鼠用量按成人用量的60倍进行折算，即3～9g/kg；沙棘中沙棘果油提取物的含量约为10％，即沙棘果油提取物小鼠用量为0.3～0.9g/kg；试验水平范围选择为0.15～0.9g/kg(以沙棘果油提取物计)，平均划分为6水平。

采用均匀设计试验进行筛选，选用混合水平的U₆(6X3)试验表进行试验，结合药物配伍配比的拆方研究，按照高、低剂量组进行设置。

实验器材：游标卡尺，放大镜等

实验药品；川木香提取物和沙棘油提取物配比16个提取样品，盐酸雷尼替丁胶囊(西南合成制药股份有限公司，生产批号：050604)，利血平(广东邦民制药厂有限公司，生产批号：041027)，甲醛(成都科龙化工试剂厂，生产批号：20050702)

实验动物：昆明种小鼠，雌雄各半，体重20g

实验方法：随机分组，每组10只，各组灌服等容量的药物，连续7天，于末次给药后1h，禁食不禁水24h后皮下注射利血平10mg/kg，6h后颈椎脱臼处死动物，解剖取胃，结扎胃的贲门部和幽门部并经胃壁向胃腔内注入1％甲醛2ml，将胃取出浸入1％甲醛溶液中，30min后沿胃大弯剪开，计数溃疡指数，瘀血点为1分，线状瘀血长度＜1mm为2分，1-2mm为3分，3-4mm为4分，大于5mm为5分

表2因素水平表(高剂量组)

表3因素水平表(低剂量组，1/2剂量)

表4因素水平表(拆方剂量组)

表5筛选试验表及结果表

SPSS对数据配对分析结果：

①第13、2组与模型组比较无显著性差异(P＞0.05)，说明第13、2组无明显的溃疡保护作用；其余各组与模型组比较有显著性差异(P＜0.05)，说明其余各组均有显著性溃疡保护作用。

②第13组与阳性组比较有显著性差异(P＜0.05)，说明第13组不具有与盐酸雷尼替丁胶囊相似的溃疡保护作用；其余各组与阳性组比较无显著性差异(P＞0.05)，说明各组均有与盐酸雷尼替丁胶囊相似的显著性溃疡保护作用。

综上所述：第13、2组无明显的溃疡保护作用；其余各组均有显著性溃疡保护作用。

表6与表7直观分析了在同等剂量下溃疡指数的变化，川木香提取物与沙棘油提取物以一定比例配伍配比后，能提高抗溃疡作用，说明二者有协同增效作用，配方有合理性。

表6筛选试验表及结果表

表7筛选试验表及结果表

采用统计软件(DPS)对表5数据进行二次多项式逐步回归分析：

Y＝17.48-14.00*X1-32.32*X2+31.92*X2*X2+11.95*X1*X2.................方程1

显著水平P＝0.014；剩余标准差S＝2.70；相关系数R＝0.70

回归方程有显著性意义，对回归方程寻优，溃疡指数最低(Y)时各个因素组合水平：X1＝0.54；X2＝0.40；

溃疡指数的95％置信区间为：Y＝4.68±Ua*2.70＝4.68±1.96*2.70＝4.68±5.29

①优化的因素组合水平与试验组1接近，数据直观分析结果表明试验组1的溃疡指数较低和标准差变异最小，表明试验组1为较优方案。

②方程1中存在交互项(X1*X2)，表明二者有协同增效作用，配方有合理性。

表8方程1对因素水平组合的拟合值

③对试验组1(较优方案)与拆方组(试验组7、8)进行配对分析，均无显著性差异(P＞0.05)，数据直观分析表明试验组1抗溃疡作用优于拆方组，川木香提取物与沙棘油提取物以一定比例配伍配比后，能提高抗溃疡作用，说明二者有协同增效作用，配方有合理性，即川木香与沙棘的配比1.5～9∶1.5～7.5均有明显的抗溃疡作用。

结论：

①川木香与沙棘的最佳配比为9∶4(以原生药材计)；川木香提取物与沙棘油提取物的最佳配比为0.54∶0.45＝6∶5(以提取物计)

②最佳配比按前述成人与小鼠剂量转换，川木香与沙棘的成人每日剂量为9g∶4g(以原生药材计)、川木香提取物与沙棘油提取物的成人每日剂量为0.54g∶0.45g(以提取物计)，即每日服用提取物0.99g，按常用一日3次，每次服用提取物0.33g。

上述试验说明，本发明药物原料配比，可采用原料直接入药，也可采用有效部位入药，均能发挥了协同增效的作用，且药效明确，质量可控，为临床提供了一种新的选择。

Claims

1.一种治疗溃疡病的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂：

川木香1～9份、沙棘1～9份。

2.根据权利要求1所述的治疗溃疡病的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂：

川木香9份、沙棘4份。

3.根据权利要求2所述的治疗溃疡病的药物组合物，其特征在于：它是由川木香中的川木香提取物、沙棘中的沙棘油提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

4.根据权利要求1所述的治疗溃疡病的药物组合物，其特征在于：它是由川木香中的川木香提取物、沙棘中的沙棘油提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

5.根据权利要求1-4任一项所述的治疗溃疡病的药物组合物，其特征在于：所述的制剂为口服制剂。

6.治疗溃疡病的药物组合物，其特征在于：它是由川木香中的川木香提取物、沙棘中的沙棘油提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂；其中，所述的活性成分的重量配比为：

川木香提取物1～9份、沙棘油提取物1～9份。

7.根据权利要求6所述的治疗溃疡病的药物组合物，其特征在于：所述的活性成分的重量配比为：

川木香提取物6份、沙棘油提取物5份。

8.根据权利要求7所述的治疗溃疡病的药物组合物，其特征在于：所述的川木香提取物中含酯量以去氢木香内酯计算的重量百分含量为50％以上；所述的沙棘油提取物中含酯量以亚油酸甘油三酯计算的重量百分含量为50％以上。

9.根据权利要求6所述的治疗溃疡病的药物组合物，其特征在于：所述的川木香提取物中含酯量以去氢木香内酯计算的重量百分含量为50％以上；所述的沙棘油提取物中含酯量以亚油酸甘油三酯计算的重量百分含量为50％以上。

10.根据权利要求6-9任一项所述的治疗溃疡病的药物组合物，其特征在于：所述的制剂为口服制剂。

11.一种制备权利要求1-5任一项所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取下述重量配比的原料：川木香1～9份、沙棘1～9份；

b、取川木香粉碎成粗粉，采用超临界流体提取或溶剂超声提取或溶剂渗漉提取或溶剂回流提取任一种提取方法，收集川木香提取物；

c、取沙棘果实、种籽或果实与种籽的混合物粉碎，用溶剂法回流提取、超临界流体提取或压榨离心法任一种方法提取，收集沙棘油提取物；

d、取b、c步骤制备的川木香提取物、沙棘油提取物，混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的药剂。

12.根据权利要求11所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤b所述的超临界流体提取为将川木香粉碎成粗粉后，采用超临界流体二氧化碳提取、分离，60℃以下减压干燥，即得。

13.根据权利要求11所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤b所述的溶剂超声提取为将川木香粉碎成粗粉后，加入适量浓度不低于85％的乙醇，浸润后，超声振荡提取，60℃以下减压回收溶剂，加水悬浮，醋酸乙酯萃取，60℃以下减压回收醋酸乙酯，60℃以下减压干燥，即得。

14.根据权利要求11所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤b所述的溶剂渗漉提取为将川木香粉碎成粗粉后，加入适量浓度不低于85％的乙醇，浸润后，渗漉提取，60℃以下减压回收溶剂，加水悬浮，醋酸乙酯萃取，60℃以下减压回收醋酸乙酯，60℃以下减压干燥，即得。

15.根据权利要求11所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤b所述的溶剂回流提取为将川木香粉碎成粗粉后，加入适量浓度不低于85％的乙醇，浸润后，加热回流提取2～3次，每次1.5小时，60℃以下减压回收溶剂，加水悬浮，醋酸乙酯萃取，60℃以下减压回收醋酸乙酯，60℃以下减压干燥，即得。

16.根据权利要求11所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤c所述的溶剂法回流提取为将沙棘果实或种籽或果实与种籽的混合物粉碎后，溶剂法回流提取，用正庚烷，加热回流提取2次，每次4小时，回收溶剂，即得。

17.根据权利要求11所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤c所述的超临界流体提取为将沙棘果实或种籽或果实与种籽的混合物粉碎后，超临界CO2流体提取，经一级分离器收集沙棘油提取物；其中，萃取压力为40MPa，萃取温度为65℃，萃取流量为18L/h，一级分离压力为6.5MPa，一级分离温度为36℃。

18.根据权利要求11所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤c所述的压榨离心法为将沙棘果实或种籽或果实与种籽的混合物后，压榨离心法提取，采用机械压榨后，得沙棘粗油，离心法分离，即得。

19.一种制备权利要求6-10任一项所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取下述重量配比的原料：川木香1～9份、沙棘1～9份；

20.根据权利要求19所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤b所述的超临界流体提取为将川木香粉碎成粗粉后，采用超临界流体二氧化碳提取、分离，60℃以下减压干燥，即得。

21.根据权利要求19所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤b所述的溶剂超声提取为将川木香粉碎成粗粉后，加入适量浓度不低于85％的乙醇，浸润后，超声振荡提取，60℃以下减压回收溶剂，加水悬浮，醋酸乙酯萃取，60℃以下减压回收醋酸乙酯，60℃以下减压干燥，即得。

22.根据权利要求19所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤b所述的溶剂渗漉提取为将川木香粉碎成粗粉后，加入适量浓度不低于85％的乙醇，浸润后，渗漉提取，60℃以下减压回收溶剂，加水悬浮，醋酸乙酯萃取，60℃以下减压回收醋酸乙酯，60℃以下减压干燥，即得。

23.根据权利要求19所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤b所述的溶剂回流提取为将川木香粉碎成粗粉后，加入适量浓度不低于85％的乙醇，浸润后，加热回流提取2～3次，每次1.5小时，60℃以下减压回收溶剂，加水悬浮，醋酸乙酯萃取，60℃以下减压回收醋酸乙酯，60℃以下减压干燥，即得。

24.根据权利要求19所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤c所述的溶剂法回流提取为将沙棘果实或种籽或果实与种籽的混合物粉碎后，溶剂法回流提取，用正庚烷，加热回流提取2次，每次4小时，回收溶剂，即得。

25.根据权利要求19所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤c所述的超临界流体提取为将沙棘果实或种籽或果实与种籽的混合物粉碎后，超临界CO2流体提取，经一级分离器收集沙棘油提取物；其中，萃取压力为40MPa，萃取温度为65℃，萃取流量为18L/h，一级分离压力为6.5MPa，一级分离温度为36℃。

26.根据权利要求19所述的治疗溃疡病的药物组合物的方法，其特征在于：步骤c所述的压榨离心法为将沙棘果实或种籽或果实与种籽的混合物后，压榨离心法提取，采用机械压榨后，得沙棘粗油，离心法分离，即得。

27.权利要求1-5任一项所述的药物组合物在制备治疗或预防消化性溃疡的药物中的用途。

28.权利要求6-10任一项所述的药物组合物在制备治疗或预防消化性溃疡的药物中的用途。