CN101006119A - 三唑树枝状大分子的点击化学途径 - Google Patents

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Abstract

点击化学的高效率和高可靠性使得可制备出大量的不同树枝状大分子，它们含有各种各样的链末端官能度、重复单元和/或核心。合成期间得到几乎定量的得率。在某些情况下，过滤或溶剂萃取是纯化所需的唯一方法。这些特征代表树枝状大分子化学方面的重大进展，并表明有机化学和功能材料之间不断发展的协作。

Description

三唑树枝状大分子的点击化学途径
技术领域
本发明涉及树枝状大分子和制备树枝状大分子的方法。更具体地，本发明涉及采用点击化学(click chemistry)合成三唑树枝状大分子。
背景
直接缘于其规则结构的树枝状大分子的独特性质，近年来已经引起相当大的兴趣(D.A.Tomalia等.Angew.Chem.1990，102，119-57；Angew.Chem.，Int.Ed.1990，29，138；D.A.Tomalia，H.D.Durst inTopics in Current Chemistry，Vol.165(编辑：E.Weber)，Springer-Verlag，Berlin，1993；pp.193-313；F.Zeng，S.C.Zimmerman Chem.Rev.1997，97，1681-1712；C.J.Hawker，Advances in Polymer Science，Vol.147，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，Germany，1999，pp.113-160；M.Fischer，F.Vogtle Angew.Chem.1999，111，934-955；Angew.Chem.，Int.Ed.1999，38，884-905；A.W.Bosman等.Chem.Rev.1999，99，1665-1688；J.-P.Majoral，A.-M.Caminade Chem.Rev.1999，99，845-880；L.J.Twyman等.Chem.Soc.Rev.2002，31，69-82；J.M.J.Fréchet Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，4782-4787)。已经制备了在大小、溶解度和功能方面不同的大量树枝样结构(dendritic structure)。然而，大部分的树枝状大分子合成，尤其在更高代数时，需要高单体填充量、乏味和冗长的层析分离，并产生相当大的废物(S.M.Grayson，J.M.J.Frechet Chem.Rev.2001，101，3919-3967；J.M.J.Fréchet J.Polym.Sci.，Polym.Chem.2003，41，3713-3725)。例如，基于Williamson醚化和卤化顺序的聚醚树枝状大分子合成(S.C.Zimmerman等.J.Am.Chem.Soc.2003，125，13504-13518；S.Kimata等.J.Polym.Sci.，Polym.Chem.2003，41，3524-3530；A.Dahan，M.Portnoy Macromolecules 2003，36，1034-1038；E.M.Harth等.J.Am.Chem.Soc.2002，124，3926-3938；F.S.Precup-Blaga等.J.Am.Chem.Soc.2003，125，12953-12960)，与各种官能团不相容性且纯化复杂。外围的质子官能团，例如-OH、-COOH和-NH2，与Williamson醚化和卤化不相容。
树枝状大分子有许多用途。例如，已经证明，最近发现的、多齿1，4-二取代的1，2，3-三唑配体甚至于含水需氧条件中也可稳定Cu(I)类的能力(T.R.Chan等.Org.Lett.已提交)，在生物应用方面至关重要(Q.Wang等.J.Am.Chem.Soc.2003，125，3192-3193；A.E.Speers等.J.Am.Chem.Soc.2003，125，4686-4687；A.J.Link，D.A.Tirrell J.Am.Chem.Soc.2003，125，11164-11165；A.Deiters等.止.Am.Chem.Soc.2003，125，11782-11783)。三唑树枝状大分子可用于该目的。树枝状大分子还可用于制备多孔材料，即，使树枝状大分子与基质材料混合，固化基质材料，再将树枝状大分子蒸发。为得到准确的孔隙率，必须采用均匀大小的树枝状大分子。不幸的是，在本申请之前，制备大小精确均匀的树枝状大分子，即基本上所有的树枝状大分子都具有相同大小，是不现实的。
需要的是精确均匀大小的树枝状大分子的简单制备方法。
概要
制备基于三唑的树枝状大分子的高效途径采用点击化学。该途径得益于Cu(I)催化的末端乙炔和氮化物的络合物形成的空前可靠性。所述化学具有高度的区域选择性，生成1，4-二取代三唑。大量官能团与所述方法相容，反应形成的仅有的主要副产物是NaCl。所有的第二代和某些第三代树枝状结构(dendron)直接分离成纯固体(即无须层析分离)，满足大规模应用的需要。
本发明一方面涉及具有单个叠氮基的树枝状结构产物的制备方法。所述方法包括第一步，其中″n″个有机叠氮化物分子与ABn分子反应。ABn分子具有″n″个末端乙炔官能度和一个卤代甲基，其中″n″大于等于2。反应发生于存在足量铜催化剂的情况下，以确保完全反应，生成具有″n″个三唑和一个卤代甲基的产物分子。在第二步中，为制备具有单个叠氮基的树枝状结构产物，在高到足以完全或几乎完全从卤代甲基中置换氯化物的温度下，使第一步的分子产物与足量叠氮化钠在有机/水性溶剂混合物中反应。在优选方式中，树枝状结构产物是第一代树枝状结构。优选的有机叠氮化物选自下列结构表示的基团：
Figure A20058002848700091
在另一优选方式中，″n″是2。优选ABn分子选自下列结构表示的基团：
Figure A20058002848700092
在又一优选方式中，树枝状结构产物是第二代树枝状结构，而″n″个有机叠氮化物分子中的每一个是第一代树枝状结构。在这种情况下，也可用或不用本发明的方法制备第一代树枝状结构。在另一优选方式中，树枝状结构产物是第三代树枝状结构，而″n″个有机叠氮化物分子中的每一个是第二代树枝状结构。在这种情况下，也可用或不用本发明的方法制备第二代树枝状结构。在又一优选方式中，树枝状结构产物是第四代树枝状结构，而″n″个有机叠氮化物分子中的每一个是第三代树枝状结构。在这种情况下，也可用或不用本发明的方法制备第三代树枝状结构。
本发明的另一方面涉及含有树枝状大分子的三唑的制备方法。所述方法包括下述步骤：在适用溶剂中，在用于催化三唑形成反应以形成树枝状大分子的催化量的铜(I)类的存在下，使各具有单个叠氮化物官能度的两个或多个树枝状结构与聚乙炔核心化合物反应，聚乙炔核心化合物含有两个或更多个末端乙炔基。所述方法还可任选包括下述进一步的步骤：用足量氢氧化铝/柠檬酸盐水溶液洗涤第一步产物，以除去可能结合到树枝状大分子的三唑部分的铜类。在本发明该方面的优选方式中，聚乙炔核心选自下列结构表示的基团：
Figure A20058002848700101
所述方法可用于制备第一、第二、第三或第四代树枝状大分子，其中的树枝状结构分别是第一、第二、第三或第四代树枝状结构。
本发明的另一方面涉及根据以上方法制备的第一、第二、第三和第四代树枝状大分子。
本发明的另一方面涉及下式表示的三官能试剂：
Figure A20058002848700102
在以上结构中，X是选自-O-和-S-的双基；R是选自-Cl和-Br的基团；n是1-10；和m是1-10。本发明的该方面的优选实施方案可由下式表示：
Figure A20058002848700111
本发明的另一方面涉及下式表示的三官能试剂：
Figure A20058002848700112
在以上结构中，R是选自-Cl和-Br的基团；n是1-10；和m是1-10。本发明该方面的优选实施方案可由下式表示：
本发明的另一方面涉及下式表示的三官能试剂：
Figure A20058002848700114
在以上结构中，R是选自-Cl和-Br的基团；n是1-10；和m是1-10。本发明该方面的优选实施方案可由下式表示：
Figure A20058002848700121
本发明的另一方面涉及下式表示的核心分子：
Figure A20058002848700122
在以上结构中，n是1-10。
附图简述
图1图解可由上述方法制备的大的树枝状大分子的实例。
图2图解铜(I)催化合成1，4-二取代1，2，3-三唑。
图3图解通过从分子“外部”开始构建各个分支或树枝状结构的反应顺序。
图4图解针对AB2单体选出的三种结构。
图5图解用于链端的不同单叠氮化物。
图6图解联三唑产物的NMR谱图。
图7图解通过苄基醚单体11和叠氮基二(1，2-亚乙基二醇)衍生物19的树枝状生长得到的粗反应产物MEE-B-[G-4]-N3(9d)、MEE-B-[G-3]-N3(6d)和MEE-B-[G-2]-N3(4d)的GPC图录。
图8图解树枝状结构所锚定的聚乙炔核心结构。
图9图解通过将第三代树枝状结构偶合到三乙炔核心得到的树枝状大分子的典型实例。
图10图解树枝状大分子7a的MALDI-TOF质谱。
详细描述
制备基于三唑的树枝状大分子的高效途径采用点击化学。该有效且制备简单的新途径导致产生具有高纯度和优良得率的不同树枝状结构(图1)。本途径的独特方面来自CuI催化的由叠氮化物和炔合成1，2，3-三唑(图2)的近乎完美的可靠性(V.V.Rostovtsev等.Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，2596-2599；C.W.Torne等.J.Org.Chem.2002，67，3057)。所述反应实验上简单-在水溶液中进行良好，无须防止氧的损害，只需化学计算量的原材料，实际上并无副产物生成。同样重要的是宽范围的这种转变、高选择性和几乎定量的得率。虽然对于迄今最佳的点击反应并不感到意外(H.C.Kolb等.Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，2004-2021)，但是所述方法仅仅涉及混合和搅拌，因此经过滤或简单萃取就可分离出纯产物。
Frechét的会聚法用于本文所述的树枝状大分子合成(C.J.Hawker，J.M.J.Fréchet J.Am.Chem.Soc.1990，112，7638-7647)。因此，从分子“外部”开始，相继构建各个分支或树枝状结构。然后如图3A和3B中所述，将它们在最后步骤中偶合到多价中心物(“核心”)，产生各种各样带有不同链端基(R)和内部重复单元(X)的树枝状大分子。
在采用Cu(I)催化反应以构建树枝状大分子的情况下，可根据末端乙炔和卤代烷官能度设想各种各样的AB2单体。用于引入乙炔基的易于得到的原材料和简单的合成策略，可导致显著的结构差异(图4)。然而，在11、12和13之间保留一个结构特征，即，存在单个氯代甲基。这明确结合到本文所述的合成策略中，以在通过会聚生长法构建树枝状大分子期间，使焦点基团易于活化。含有单个氯代甲基的树枝状片段与叠氮化钠反应，导致所需叠氮甲基定量形成，叠氮甲基可再与11、12或13偶合，得到下一代树枝状结构(图3A和3B)。如同AB2单体单元一样，带有从羧酸至醇的反应官能团的各种各样的链末端可用于构建不同的三唑树枝状大分子(图5)。
室温下，在水和叔丁醇的1∶1混合物中的2-5mol％CuSO4、5-10mol％抗坏血酸钠存在下，进行AB2单体和链末端单元的铜(I)催化反应，以几乎定量的得率生成所需的联三唑。通过用氢氧化铝-柠檬酸盐缓冲水溶液洗涤，容易地除去产物中的痕量铜盐。高度功效允许采用化学计算量(2.0当量)的叠氮化物。在无副产物情况下混合时，纯化就被大大简化。这与用会聚生长法的精典聚醚树枝状大分子合成直接形成对比，在会聚生长法中往往采用过量树枝状结构(2.05-2.20当量)来提高下一代树枝状片段的得率。此外，往往需要在每一步用快速层析法纯化(C.J.Hawker，J.M.J.Fréchet J.Am.Chem.Soc.1990，112，7638-7647)。
在下一步骤中，通过与丙酮/水混合物中的1.5当量叠氮化钠反应，最初的氯化物(primary chloride)转化为相应叠氮化物，这同样容易并往往导致得率大于95％，仅有副产物NaCl。(在湿DMF中，由苯磺酰胺13产生的一氯化物树枝状结构被转化成相应叠氮化物。)接着，树枝状结构通过所生成的叠氮化物与原始单体11、12或13反应而‘生长’。经简单过滤或水处理，所有的第二代树枝状结构以纯白色固体被分离出来，以超过90％的分离得率生成第二代叠氮化物树枝状结构。如树枝状结构Bn-F-[G-2]-Cl(3b)(图6)的粗(crude)1H NMR谱图中所见，质子f和c的积分比是2∶1，与用纯粹热法获得的混合物相比，这表示100％区域选择性。
按照相同程序，酰胺单体12与叔丁基叠氮17及苄基醚单体11与叠氮化物19在外围反应，生长成第四代。单体12与叠氮化物16和19在外围反应分别生长成第三代。在这些情况下，树枝状大分子不溶于含水混合物，略微修饰反应条件导致相同效率和近乎定量的得率。例如，发现在第二代，由14和11制备的苄基封端的树枝状大分子不溶解于1∶1 H2O/THF溶液中，导致不反应。同样，用叠氮化钠水溶液将氯代甲基转化成叠氮基是不成功的。为克服这一困难，在THF中用有机可溶性Cu(I)类(PPh3)3CuBr在微波辐射下进行铜催化反应，产生定量得率的下一代树枝状片段。当用叠氮化钠在DMF或DMSO中进行置换时，得到叠氮化物形成的相同结果。经MALDI-TOF质谱仪和GPC对树枝状结构分析，由于可能起因于不完全分支的缺陷而未得到产物的信号(图7)。
Tomalia、Fréchet和其它人的工作表明，树枝状分子的溶解性受控于其外围(S.M.Grayson，J.M.J.Frechet Chem.Rev.2001，101，3919-3967；J.M.J.Fréchet J.Polym.Sci.，Polym.Chem.2003，41，3713-3725)。同样地，对本文所述树枝状大分子的观察在很大程度上符合这些倾向。这些基于三唑的树枝状结构的独特性质是：随着分子达到更高代，它们变得更难溶于乙酸乙酯，而略微更加溶解于二氯甲烷、氯仿、醇，以及出人意料地略微更加溶解于含水混合物。(一般说来，由苯磺酰胺13生成的树枝状结构比由乙酰胺12制成的树枝状结构更难溶于所有试验溶剂，而引入19作为链末端可显著增加溶解度。)
最后，通过将这些树枝状结构锚定到各种聚乙炔核心，构建几种第三和第四代三唑树枝状大分子(图8)。
代表性实例示于图9，其中的第三代树枝状结构tBu-F-[G-3]-N3(6a)在原位生成的Cu(I)催化剂的存在下，直接与2，4，6-三-丙-2-炔基氧基-[1，3，5]三嗪(23)偶合。值得注意的是，即使在这些低浓度(0.06M，炔和叠氮化物中)下，室温下，催化作用也足够迅速地进行，经LC-MS分析表明，在不到30小时内达到完成。以92％得率分离出带24个外围单元的树枝状大分子7a(分子量6322 Da)，为白色固体。所有的树枝状大分子用1H和13C NMR表征，并经GPC和MALDI-TOF质谱仪得到进一步的结构和纯度确认(图10)。高极性、良好的醇/水混合物溶解性以及在210和229nm的强UV吸收是这类新三唑树枝状大分子的独特性质。
附图详述：
图1所示为可用上述方法制备的大树枝状大分子的实例。所示的不同R基为所生成树枝状大分子提供不同溶解性。
图2表示1，4-二取代的1，2，3-三唑的铜(I)催化合成。通过原位还原在此得自硫酸铜的铜(II)类，得到铜(I)。室温下，在水/醇溶剂混合物中进行反应，生成几乎定量得率的1，2，3-三唑产物。
图3A和3B显示通过由分子“外部”开始构建各个分支或树枝状结构的反应顺序。再于最后一步，将其偶合至多价中心物(“核心”)。内部的重复单元是“X”，链端基是“R”。
图4表示针对AB2单体选出的三种结构。它们基于末端乙炔和卤代烷官能度。除联乙炔外，保留于11、12和13这三种结构中的结构特征还有氯代甲基。含有一个氯代甲基的树枝状片段与叠氮化钠的反应会导致叠氮基甲基的定量形成，然后叠氮基甲基与11、12或13偶合，生成下一代树枝状结构。
图5表示用于链末端的不同单叠氮化物。有用于树枝状大分子的反应性和非反应性端基。非反应性基有芳基、烷基和甲氧基乙氧基末端，反应性端基有羧酸、苄醇和和受保护伯胺官能度。
图6是联三唑产物的NMR谱图。该谱图表示产物中完全没有热环加成反应会所预期的任何区域异构体。质子f和c的汇集比为2∶1，这表明环加成中只有一种区域异构体生成。f和c两种质子信号的出现是由于在酰胺键旋转异构体(rotomers)中的不同磁环境所致。
图7显示通过由苄基醚单体11和叠氮基二(1，2-亚乙基二醇)衍生物19树枝状生长获得的粗反应产物MEE-B-[G-4]-N3(9d)、MEE-B-[G-3]-N3(6d)和MEE-B-[G-2]-N3(4d)的GPC图录。这些图录表明由于源于不完全分支的缺陷而无产物信号。
图8表示树枝状结构所锚定的聚乙炔核心的结构。
图9是通过使第三代树枝状结构偶合到三乙炔核心得到的树枝状大分子的典型实例。
图10是树枝状大分子7a的MALDI-TOF质谱图。飞行时间质谱图是该产物纯度的部分证据。
实验部分：
通用方法.商品试剂得自Aldrich，未经进一步纯化即使用。氘化溶剂购自Cambridge Isotope Laboratories，Inc.。用涂有硅胶GF254(0.24mm厚)的商品Merck Plates进行分析型TLC。快速层析用硅胶是Merck Kieselgel 60(230-400目，ASTM)。用Bruker AMX-400、AMX-500或AMX-600 MHz分光计记录NMR(1H、13C)光谱。用赫兹表示偶合常数(J)，用百万分之几表示相对于作为内部参比的CHCl3(对1H的7.26ppm和对13C的77.2ppm)或DMSO(对1H的2.50ppm和对13C的39.5ppm)或CD3OD(对1H的3.31ppm和对13C的49.0ppm)或丙酮(对1H的2.05ppm和对13C的29.9ppm)的化学位移(δ)。使用ZORBAX SB-C18柱(21.2mm i.d.×25cm)，以H2O/CH3CN作为洗脱液，用Dynamax HPLC系统进行制备型HPLC，流速为6.5ml/min。用配有4个随孔径增加(两个混合的B，103、105)串联的5-μm Waters柱(300mm×7.7mm)的Waters色谱仪，在四氢呋喃(THF)中进行凝胶渗透色谱。采用Waters 410差示折光计和996光二极管阵列检测器。相对直链聚苯乙烯标准，计算聚合物分子量。用TA Instruments DSC2920，并以每分钟4度的倾斜速度进行调制差示扫描量热法(MDSC)。在氮气吹扫下，用TA Instruments Hi-Res TGA 2950进行热重分析测量，倾斜速度为每分钟10度。2-氯-N,N-二(丙-2-炔基)乙酰胺12(A.J.Speziale，P.C.Hamm，J.Am.Chem.Soc.1956，78，2556-2229)、叠氮化物15(D.Charon，M.Mondange，J.-F.Pons，K.Le Blay，R.Chaby，Bioorg.Med.Chem.，1998，6，755-765)、16(P.G.Mattingly，Synthesis1990，366-368)、17(J.C.Bottaro，P.E.Penwell，R.J.Schmitt，Syn.Comm.1997，27，1465-1467)、1，3，5-三(丙-2-炔基氧基)苯20(P.Place，R.Pepin，.载于FRXXBL FR 2598408 A1 19871113 FR.1987)、1，1，1-三(4-(丙-2-炔基氧基)苯基)乙烷21(D.O′Krongly，S.R.Denmeade，M.Y.Chiang，R.Breslow，J.Am.Chem.Soc.1985，107，5544-5545)按照所报道的方法制备。
用于树枝状骨架的命名原则如下：R-X-[G-n]-Y，其中R表示外围的官能团，Bn是苄基，Boc是乙基氨基甲酸叔丁基酯，tBu是叔丁基，MEE是(2-甲氧基乙氧基)乙烷；X表示内部重复单元，B是1，3二氧苯，F是甲酰胺，S是苯磺酰胺；n是代数；Y表示焦点的官能团，或者是氯化物Cl，或者是叠氮化物N3。
重复单元的合成.
3，5-二(炔丙基氧基)苯甲酸甲酯.向经搅拌的3，5-二羟基苯甲酸甲酯(06.8g，100mmol)和炔丙基溴(29.7g，220mmol)的丙酮(300ml)溶液加入碳酸钾(15.1g，109mmol)和18-冠醚-6(0.1g，0.4mmol)。氮气下回流加热反应混合物24小时，过滤，蒸发至干燥。再于甲醇中结晶粗原料，得到浅黄色晶体的酯(20.6g，84.4％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.55(t，J＝2.4
Hz，C≡CH，2H)，3.92(s，CH3O，3H)，4.73(d，J＝2.4Hz，CH2C≡CH，4H)，6.83(s，p-Ar，1H)，7.31(s，o-Ar，2H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝52.76(s，CH3O，1C)，56.51(s，CH2C≡CH，1C)，76.38(s，C≡CH，1C)，78.34(s，C≡CH，1C)，107.91(s，p-Ar，1C)，109.27(s，o-Ar，2C)，132.54(s，CCOOCH3，1C)，158.90(s，m-Ar，2C)，166.86(s，COOCH3，1C).
3，5-二(炔丙基氧基)苄醇.以小份量向经搅拌的酯(20.6g，84.4mmol)的无水THF(170ml)溶液中加入氢化铝锂(3.99g，105mmol)。再加入Beckstrom试剂(25g)，以猝灭残余氢化铝锂。真空过滤反应混合物，用二氯甲烷漂洗固体，用MgSO4干燥滤液。蒸发溶剂后，回收白色晶体的醇(16.4g，90.1％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝
2.46(t，J＝2.4Hz，C≡CH，2H)，4.45(s，CH2OH，2H)，4.61(d，J＝2.4Hz，CH2C≡CH，4H)，6.46(s，p-Ar，1H)，6.56(s，o-Ar，2H)，13C NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝56.30(s，CH2C≡CH，1C)，65.50(s，CH2OH，1C)，76.09(s，C≡CH，2C)，78.76(s，C≡CH，2C)，101.88(s，p-Ar，1C)，106.60(s，o-Ar，2C)，143.97(s，CCH2OH，1C)，159.23(s，m-Ar，2C).
3，5-二(炔丙基氧基)苄基氯，11.向经搅拌的醇(14.7g，68.0mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入吡啶(10.7g，136.0mmol)，将混合物置于冰浴中。将溶解于二氯甲烷(20ml)的亚硫酰氯(12.1g，102mmol)逐滴加入反应混合物，让冰浴升温至室温。再于氩气下搅拌反应混合物24小时，接着用水猝灭。分离有机层，用水(3×100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干燥。经快速层析法，以1∶1的二氯甲烷∶己烷装填和用2∶1的二氯甲烷∶己烷洗脱，纯化粗产物，得到白色固体的氯甲基单体，1；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.57(t，2H，≡CH)，4.55(s，2H，CH2Cl)，4.73(d，4H，CH2O)，6.59(t，2H，ArH)，and 6.80(d，1H，ArH)，
Figure A20058002848700201
4-(氯代甲基)-N，N-二(丙-2-炔基)苯磺酰胺，13.采用用于11的相同的方法制备该化合物。1H NMR(400
MHz，CDCl3)：δ＝2.15(t，J＝2.4Hz，C≡CH，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，CH2C≡CH，4H)，4.61(s，CH2Cl，2H)，7.52(d，J＝6.4Hz，Ar-H，2H)，7.82(d，J＝6.4Hz，Ar-H，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝36.4(s，CH2C≡CH，2C)，45.1(s，CH2Cl，1C)，74.4(s，C≡CH，2C)，76.1(s，C≡CH，2C)，129.2(s，Ar-C，2C)，129.3(s，Ar-C，2C)，138.2(s，CCH2Cl，1C)，142.9(s，CSO2，C).
单官能叠氮化物的合成：
1-叠氮基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷，19.回流下，搅拌1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(12.4g，67.8mmol)和叠氮化钠(13.2g，203mmol)的水(150ml)溶液16小时。用二氯甲烷(2×200ml)萃取含水相，经MgSO4干燥，蒸发到干燥，以87.3％的得率得到无色油19。1H NMR
(500MHz，CDCl3)：δ＝3.29(s，CH3O，3H)，3.30(t，J＝5.2Hz，CH2N3，2H)，3.44-3.48(m，CH3OCH2，2H)，3.53-3.60(m，CH2OCH2，4H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝50.89(s，CH2N3，1C)，59.27(s，CH3O，1C)，70.29(s，CH3OCH2CH2，1C)，70.84(s，CH3OCH2CH2，1C)，72.21(s，CH2CH2N3，1C).
核心的合成：
哌嗪-1，4-二羧酸二丙-2-炔酯，22.0℃下，向氯代甲酸炔丙酯(237mg，2mmol)的4ml CH2Cl2溶液加入哌嗪86 mg，接着逐滴加入Et3N。再于室温下搅拌反应物3小时，直到LC-MS表明反应完成。加入5ml10％HCl，分离有机相，再用NaHCO3(饱和)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，用快速层析法(己烷∶乙酸乙酯为3∶1)纯化粗产物，得到220mg(88％)白色固体22。1H NMR(600
MHz，[D6]，丙酮)：δ＝3.03(t，J＝2.6Hz，C≡CH，2H)，3.48(br，NC2H4N，8H)，4.72(d，J＝2.6Hz，CH2C≡CH，4H).13C NMR(150MHz，[D6]Acetone)：δ＝44.3(s，NC2H4N，4C)，53.4(s，CH2C≡CH，2C)，76.2(s，CH2C≡CH，2C)，79.6(s，C≡CH，2C)，154.9(s，CO，2C).m.p.101-102℃.
2，4，6-三(丙-2-炔基氧基)-1，3，5-三嗪，23.室温下，将炔丙醇(10ml)缓慢加至氰尿酰氯(2.2g，12.1mmol)的15ml THF悬液，接着加入K2CO3(5.2g，36.3mmol)。彻夜加热反应混合物至60℃。过滤反应混合物。蒸发溶剂后，使残余物溶解于80ml CH2Cl2，用稀柠檬酸(10％)、饱和盐水洗涤。经MgSO4干燥，蒸发，以90％得率得到白色固体23。1H NMR(600MHz，[D6]丙酮)：δ＝3.13(t，J＝2.2
Hz，C≡CH，3H)，5.10(d，J＝2.2 Hz，CH2C≡CH，6H).13C NMR(150MHz，[D6]丙酮)：δ＝53.4(s，CH2C≡CH，3C)，77.3(s，CH2C≡CH，3C)，78.4(s，C≡CH，3C)，173.5(s，Ar-C，3C).m.p.69-70℃
Cu(I)催化三唑络合物形成反应的典型方法A：使2-氯-N，N-二(丙-2-炔基)乙酰胺12(300mg，1.765mmol)与470mg(3.529mmol，2.00当量)苄基叠氮14混合。使混合物与2ml 1∶1的tBuOH/H2O溶液混合。加入固体抗坏血酸钠(35mg，0.177mmol，0.10当量)，随后加入CuSO4(22mg，0.089mmol，0.05当量)。室温下彻夜搅拌反应物。用10ml H2O和1ml浓NH4OH稀释白色混浊悬液，搅拌10分钟，再过滤。用10ml H2O洗涤所生成的过滤物白色粉末三次，干燥，得到纯Bn-F-[G-1]-Cl 1b.(737mg，96％得率)。
Cu(I)催化三唑络合物形成反应的典型方法B：使300mg(1.765mmol)12与656mg(3.529mmol，2.00当量)Boc-保护的叠氮基乙胺16混合。使混合物与2ml 1∶1的tBuOH/H2O溶液混合。加入固体抗坏血酸钠(35mg，0.177mmol，0.10当量)，接着加入CuSO4(22mg，0.089mmol，0.05当量)。室温下彻夜搅拌反应物。用10ml H2O和1ml浓NH4OH稀释浅黄色混合物，搅拌10分钟，用30ml份量的EtOAc萃取3次。用饱和NaCl洗涤有机层2次，经MgSO4干燥，蒸发，生成纯产物Boc-F-[G-1]-Cl，1c(898mg，94％得率)。
树枝状氯化物转化成叠氮化物的典型方法：使500mg(1.36mmol)1a溶解于4ml丙酮/水(4∶1)中。加入NaN3(132mg，2.04mmol，1.5当量)，加热混合物至60℃1小时。冷却混合物至室温，蒸发丙酮，用10mlH2O稀释，用EtOAc萃取3次。用饱和NaCl洗涤有机层，经MgSO4干燥，蒸发。得到白色固体的tBu-F-[G-1]-N3 2a(490mg，96％)。Cu(PPh3)3Br催化的非水点击化学的通用方法.140℃(额定温度)下，微波辐射3，5-二(炔丙基氧基)苄基氯，11(234mg，1.00mmol)、苄基叠氮，4(266mg，2.00mmol)、N，N-二异丙基乙胺(48mg，0.37mmol)和Cu(PPh3)3Br(55mg，0.12mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液5分钟。经硅塞过滤，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物洗脱，纯化粗产物，得到无色油Bn-B-[G-l]-Cl(1d)(477mg，95.5％)。
1H NMR(500MHz，
CDCl3)：(＝4.62(s，CH2Cl，2H)，5.06(s，CH2O，4H)，5.41(s，CH2N，4H)，6.67(s，ArH，3H)，7.21-7.37(m，ArH，10H)，and 8.23(s，ArH，2H).
非水合成树枝状叠氮化物的通用方法.将树枝状氯化物1d(500mg，1.00mmol)和叠氮化钠(325mg，5.0mmol)的混合物溶解于DMSO(5ml)。60℃下加热反应物24小时，倒入水(200ml)中。用CH2Cl2(3×50ml)萃取含水层，混合，用水(2×50ml)洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干燥。经硅塞过滤纯化，用10％MeOH:EtOAc洗脱，得到纯叠氮基甲基衍生物2d.产量：492mg，97.1％.
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝4.36(s，CH2Cl，2H)，5.03(s，CH2O，4H)，5.44(s，CH2N，4H)，6.63(d，ArH，2H)，6.68(t，ArH，1H)，7.22-7.35(m，ArH，10H)，and 8.21(s，ArH，2H).
Bn-F-[G-1]-Cl，1b：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.53(s，2H)，7.36(m，6H)，7.23(m，4H)，5.47(s，2H)，5.43(s，2H)，4.65(s，2H)，4.56(s，2H)，4.42(s，2H).13C NMR(125MHz，CDCl3，)：δ＝167.1，134.4，129.4，129.1，54.5，43.1，41.9.m.p.111-112℃.
Figure A20058002848700232
tBu-F-[G-1]-N3，2a：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.72(s，1H)，7.70(s，1H)，4.66(s，2H)，4.59(s，2H)，4.35(s，2H)，1.66(s，9H)，1.65(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝163.8，142.5，121.9，120.9，60.4，51.6，43.1，41.5，30.6ppm.
对C16H26N10O的元素分析计算值(％)：C，51.32，H，7.00，N，37.41.
实测值：C，51.21，H，6.95，N，36.50.m.p.113-115℃.
Figure A20058002848700241
n-F-[G-2]-Cl，3b：1H NMR(500MHz，[D6]DMSO)：δ＝8.24(s，1H)，8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.91(s，1H)，7.35(m，20H)，5.70(d，4H)，5.60(s，4H)，5.54(s，4H)，4.67(m，8H)，4.55(s，2H)，4.51(s，4H)13C NMR(125MHz，[D6]DMSO)：δ＝167.1，144.1，137.3，137.2，130.1，129.5，125.3，125.2，54.2，54.1，52.3，44.0，43.1，42.6，32.6.MALDI-TOF：1076(MNa+)，PDI：1.01.
Figure A20058002848700242
Boc-F-[G-2]-Cl，3c：1H NMR(500MHz，[D6]丙酮)：δ＝8.04(s，1H)，8.02(s，1H)，7.82(s，1H)，7.80(s，1H)，7.77(s，2H)，6.25(br，4H)，5.75(s，4H)，4.75(m，8H)，4.62(m，6H)，4.48(m，8H)，3.55(m，8H)，1.37(s，36H).13C NMR(125MHz，[D6]，丙酮)：δ＝167.1，166.9，166.7，156.8，144.2，143.9，143.7，126，2，124.8，124.7，124.5，79.3，52.1，50.7，50.5，43.5，43.3，42.5，41.5，28.7ppm.MALDI-TOF：1267(MH+)，1289(MNa+).
tBu-F-[G-2]-N3，4a：1H NMR(500MHz，[D6]丙酮)：δ＝8.16(s，1H)，8.14(s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(s，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，5.77(d，4H)，4.80(s，2H)，4.77(s，2H)，4.74(s，2H)，4.67(s，2H)，4.60(d，4H)，4.41(s，2H)，1.68(s，9H)，1.67(s，9H)，1.63(s，18H).13C NMR(125MHz，[D6]丙酮)：δ＝168.7，166.8，166.6，144.2，143.8，143.7，143.3，126.2，126.1，121.4，60.6，60.1，59.9，52.1，51.2，42.6，41.8，41.5，30.2ppm.
MALDI-FTMS：预期值MH+925.5353，实测值925.5368.
Figure A20058002848700261
tBu-F-[G-3]-N3，6a：1H NMR(600MHz，[D6]DMSO)：δ＝8.29(d，4H)，8.17(d，2H)，8.14(s，1H)，8.03(d，4H)，8.00(s，1H)，7.96(d，2H)，5.76(m，12H)，4.77(s，4H)，4.72(d，8H)，4.56(t，16H)，4.40(s，2H)，1.61(s，36H)，1.57(s，36H).13C NMR(150MHz，[D6]，丙酮)：δ＝168.2，166.6，166.4，166.3，166.2，143.5，143.4，143.3，143.1，142.7，125.8，120.9，59.5，59.3，51.6，51.5，50.6，42.2，41.9，41.4，40.8，29.5ppm，29.1.MALDI-TOF：2026(MH+)，2048(MNa+)，PDI：1.005.
树枝状大分子7a的合成：使160.2mg(0.08mmol)tBu-F-[G-3]-N3 6a与6.4mg(0.026mmol)2，4，6-三-丙-2-炔基氧基-[1，3，5]三嗪23混合。用0.8ml 1∶1的tBuOH∶H2O溶液稀释混合物。加入固体抗坏血酸钠(3.1mg，0.016mmol，0.20当量)，接着加入CuSO4(2mg，0.008mmol，0.10当量)。室温下彻夜搅拌反应，经LC-MS表明反应完成。用5ml H2O和1ml浓NH4OH/柠檬酸盐缓冲液稀释反应混合物，搅拌2分钟，用30ml份量的CHCl3萃取3次。用盐水洗涤有机层，经NaSO4干燥，蒸发，生成白色固体，再经制备型HPLC(抽吸流动梯度设置-溶剂CH3CN/H2O；流速：6.5ml/min，0min，29％CH3CN；2min，58％CH3CN，30min 80％CH3CN)纯化，得到纯树枝状大分子7a 150mg，90％得率。
1H NMR(600MHz，[D6]DMSO)δ＝8.26(m，16H)，8.20(s，3H)，8.15(d，6H)，8.00(m，15H)，7.95(d，5H)，5.76(m，44H)，5.51(s，6H)，4.74(m，44H)，4.55(m，44H)，1.59(dd，108H)，1.54(dd，108H).13C NMR(150MHz，[D6]Acetone)δ167.3，143.9，143.6，143.4，143.1，126.8，122.2，121.9，119.3，113.6，60.7，60.4，52.4.42.7，41.4，30.1.
MALDI-TOF：对(C276H393N159O24+Na)+的计算值：6345，实测值：6345±0.1％，PDI：1.027.

Claims (33)

1.制备具有单个叠氮基的树枝状结构产物的方法，所述方法包括下列步骤：
步骤A：使“n”个有机叠氮化物分子与ABn分子反应，ABn分子具有“n”个末端乙炔官能度和一个卤代甲基，“n”大于等于2，所述反应在足量铜催化剂的存在下发生，以确保反应完全，生成具有“n”个三唑和一个卤代甲基的产物分子；和接着
步骤B：在有机/含水溶剂混合物中，在高到足以完全或接近完全从卤代甲基中置换氯化物，生成具有单个叠氮基的树枝状结构产物的温度下，使所述步骤A的产物分子与足量叠氮化钠反应。
2.根据权利要求1的方法，其中的树枝状结构产物是第一代树枝状结构。
3.根据权利要求2的方法，其中的有机叠氮化物选自由下列结构表示的基团：
Figure A2005800284870002C1
4.根据权利要求1的方法，其中的“n”是2。
5.根据权利要求4的方法，其中步骤A的ABn分子选自下列结构表示的基团：
6.根据权利要求1的方法，其中的树枝状结构产物是第二代树枝状结构，“n”个有机叠氮化物分子中的每一个是第一代树枝状结构。
7.根据权利要求6的方法，其中的“n”个有机叠氮化物分子中的每一个是权利要求2的树枝状结构产物。
8.根据权利要求1的方法，其中的树枝状结构产物是第三代树枝状结构，而“n”个有机叠氮化物分子中的每一个是第二代树枝状结构。
9.根据权利要求8的方法，其中的“n”个有机叠氮化物分子中的每一个是权利要求6的树枝状结构产物。
10.根据权利要求1的方法，其中的树枝状结构产物是第四代树枝状结构，而“n”个有机叠氮化物分子中的每一个是第三代树枝状结构。
11.根据权利要求10的方法，其中的“n”个有机叠氮化物分子中的每一个是权利要求8的树枝状结构产物。
12.制备含有三唑的树枝状大分子的方法，所述方法包括下列步骤：
步骤A：在适当溶剂中，并在用于催化三唑形成反应以形成树枝状大分子的催化量的铜(I)类存在下，使两个或多个树枝状结构与聚乙炔核心化合物反应，其中每个树枝状结构具有单个叠氮化物官能度，聚乙炔核心化合物含有两个或多个末端乙炔基。
13.根据权利要求12的方法，它包括下列进一步的步骤：
步骤B：用足量氢氧化铝/柠檬酸盐水溶液洗涤所述步骤A的产物，以除去可能连接到树枝状大分子的三唑部分的铜类。
14.根据权利要求12的方法，其中的聚乙炔核心化合物选自由下列结构表示的基团：
Figure A2005800284870004C1
15.根据权利要求12所述的制备第一代树枝状大分子的方法，其中用于所述步骤A的树枝状结构是第一代树枝状结构。
16.根据权利要求12所述的制备第二代树枝状大分子的方法，其中用于所述步骤A的树枝状结构是第二代树枝状结构。
17.根据权利要求12所述的制备第三代树枝状大分子的方法，其中用于步骤A的树枝状结构是第三代树枝状结构。
18.根据权利要求12所述的制备第四代树枝状大分子的方法，其中用于步骤A的树枝状结构是第四代树枝状结构。
19.根据权利要求2的方法制备的第一代树枝状结构。
20.根据权利要求6的方法制备的第二代树枝状结构。
21.根据权利要求8的方法制备的第三代树枝状结构。
22.根据权利要求10的方法制备的第四代树枝状结构。
23.根据权利要求15的方法制备的第一代树枝状大分子。
24.根据权利要求16的方法制备的第二代树枝状大分子。
25.根据权利要求17的方法制备的第三代树枝状大分子。
26.根据权利要求18的方法制备的第四代树枝状大分子。
27.下式表示的三官能试剂：
Figure A2005800284870005C1
其中：
X是选自-O-和-S-的双基；
R是选自-Cl和-Br的基团；
n是1-10；和
m是1-10。
28.下式表示的权利要求27所述的三官能试剂：
29.下式表示的三官能试剂：
Figure A2005800284870005C3
其中：
R是选自-Cl和-Br的基团；
n是1-10；和
m是1-10。
30.由下式表示的权利要求29所述的三官能试剂：
31.由下式表示的三官能试剂：
Figure A2005800284870006C2
其中：
R是选自-Cl和-Br的基团；
N是1-10；和
m是1-10。
32.由下式表示的权利要求31所述的三官能试剂：
Figure A2005800284870006C3
33.由下式表示的核心分子：
Figure A2005800284870006C4
其中：
n是1-10。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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