CN100589834C - 一种呼吸系疾病治疗剂 - Google Patents

Abstract

一种呼吸系疾病治疗剂其特征由按特定组份、比例的药材精制而成，既可以制煎膏剂，也可以制成丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、糖浆剂、口服液、滴丸剂等，具有抗菌、消炎、止咳、平喘、祛痰等功效。经413例燥伤肺证(急性气管炎、支气管炎)临床研究结果显示：本发明实施例治疗组临床疗效，治愈62例，显效160例，有效65例，无效22例，总有效率为92.88%；养阴清肺膏临床对照结果，治愈14例，显效46例，有效30例，无效14例，总有效率为86.54%。治疗组与对照组疗效比较，经统计学处理，P＞0.05，有显著性差异。并与主流市场产品比较，其在镇咳、排痰、平喘、抗急性、慢性炎症等方面均强于对照产品。本发明提供了一种安全无毒的镇咳、祛痰、平喘、消炎的良药。

Description

一种呼吸系疾病治疗剂

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种治疗急性气管、支气管炎以及风热感冒引发的燥热伤肺证等呼吸道疾病的治疗剂，是一种抗菌、消炎、止咳、平喘、袪痰的良药。

背景技术

呼吸系统疾病是临床常见病、多发病，由于吸烟、大气污染、人口老龄化等因素，肺癌、支气管哮喘发病率明显升高，慢性阻塞性肺疾病发病率也居高不下，急性呼吸窘迫综合征、慢性肺间质性疾病及免疫功能低下患者并发肺部感染等疑难危重症也日渐增多。

呼吸道主要疾病——急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺部疾病、支气管哮喘、呼吸系统感染有：

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是临床常见的急危重症，也是战争创伤常见的严重并发症，病死率极高。自1967年Ashbaugh等首先报道以来，引起了国内外学者的极大兴趣，进行了大量的临床与基础研究。临床上严重感染及多发创伤是导致急性肺损伤(ALI)和ARDS的最主要病因。ARDS本质是炎症，是严重损伤引起全身炎症瀑布反应发展过程中的肺部表现。几乎所有肺内细胞都不同程度地参与了ARDS发病，最重要的炎症细胞是多形核白细胞、单核巨噬细胞与血管内皮细胞。炎症细胞激活和释放多种介质，这些细胞和细胞因子、炎症介质形成了ALI/ARDS炎症反应和免疫调节的“细胞网络”和“细胞因子网络”。它们通过不同信号传导途径，调控着机体的免疫反应，也与炎症反应的失控有关。

目前，临床上较为成熟的治疗经验，治疗原发疾病，根据其病理生理改变和临床表现，进行针对性治疗，调控全身炎症反应，减轻肺和全身损伤，并进行支持性治疗。通气治疗和药物提高血气氧分压、防止血液再灌创和肺保护性通气策略，对ARDS的通气治疗是一种较好的呼吸功能替代疗法。

治疗ARDS的新方案及寻找新的药物和治疗靶点方面，促进肺泡表面活性物质的形成、提高氧分压，减少因氧分压下降引发的咳嗽、炎症反应以及维护机体内氧化/抗氧化平衡，是药物研究的方向。

慢性阻塞性肺病(COPD)：COPD是危害我国人民健康的常见呼吸系统疾病，我国有关COPD的基础研究有了较大进展，①发现众多炎症介质如内皮素、白细胞介素8(IL28)、IL26、肿瘤坏死因子(TNF2α)及巨噬细胞源性的炎症蛋白1α、明胶酶B等均参与了COPD炎症过程；②发现机体内氧化/抗氧化失衡也参与了COPD的发生和发展；③气道黏液高分泌是COPD的重要病理学特征，COPD急性发作期，各型黏蛋白中5AC型表达上调，表皮生长因子受体可能参与了5AC的上调；④在COPD气道重塑机制中，以I型胶原为主的细胞外基质过度沉积及成纤维细胞的过度增生是其主要病理改变之一，而清除氧自由基和拮抗转化生长因子β均可减轻气道细胞外基质重塑。

上述研究不仅对阐明COPD发病机制有重要意义，而且为COPD防治提供了新的思路和方向。患病率的流行病学调查(北京、天津、沈阳、上海、西安、重庆、广州、韶关等)显示，我国COPD患病率平均为9.44％(＞40岁人群)，其中男性14.71％，女性5.86％，30％患者无症状，说明COPD患病率远高于预计值。

在临床研究方面，采用有创与无创的序贯(机械)通气策略，可有效减少有创通气时间及相关并发症，氧化与抗氧化平衡，在临床实践中取得了较好的效果。

支气管哮喘：1995年WHO和美国心肺血液研究所发表的《全球哮喘防治策略(GINA)方案》将哮喘定义为一种“慢性气道炎症性疾患”，使哮喘的防治进入一个崭新的阶段。哮喘的防治重点从过去注重发作期解除支气管痉挛的治疗转变到以吸入激素为主的长期抗炎治疗。

近年的研究发现，除肥大细胞、嗜酸细胞和T淋巴细胞外，中性粒细胞、血小板、肺泡巨噬细胞，甚至一些组织细胞，如气道上皮细胞等通过产生和释放大量的化学介质、酶类和前炎症细胞因子也参与哮喘气道炎症的发生发展。在哮喘气道炎症的发生机制中，最重要的是Th1/Th2模式。该学说认为，机体Th1/Th2类细胞因子有相互抑制的作用，哮喘气道炎症的发生是由于机体Th2类细胞因子分泌过多所致。

循证医学的证据证明，哮喘的治疗应该既注重抗炎的治疗，也要兼顾解除支气管平滑肌痉挛的问题，这样才能达到最好的治疗效果。

呼吸道感染：呼吸道感染是临床最常见的感染性疾病，尽管不断有新的抗菌药物应用于临床，但肺部感染仍是导致死亡的主要疾病之一。近年来相关的基础与临床研究主要有：①进行了获得性肺炎(CAP)致病原的情况调查，发现肺炎支原体已经成为我国成人CAP的重要致病原。在细菌性致病原中，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌最为常见。②肺炎链球菌的耐药性监测发现，近年来，我国肺炎链球菌的耐药率有升高趋势，根据最近两项全国多中心CAP流行病学调查的中期结果，肺炎链球菌对青霉素的总体耐药率(I+R)分别达到了35.9％和22.5％，但对青霉素高水平耐药的肺炎链球菌(PRSP)仍然比较少见。我国肺炎链球菌对红霉素的耐药率已经超过70％，对各种新型大环内酯类药物的耐药率也明显高于欧美国家。③细菌生物被膜感染防治对策的研究，发现氟罗沙星、加替沙星等氟喹诺酮类药物对细菌生物被膜有较好的渗透性，对生物被膜下生长缓慢的细菌也有一定的杀菌作用，新大环内酯类药、抗藻酸盐血清(或藻酸盐单克隆抗体)、蛋白水解酶等可抑制细菌生物被膜的形成，与氟喹诺酮类药物联合应用时，可提高后者对膜下细菌的杀菌活性。

目前，呼吸系疾病药物治疗情况：化学药主要集中在要么是抗菌药，要么使用激素；要么是支气管扩张，要么是中枢镇咳、袪痰，还没有一个集抗菌、消炎、平喘、袪痰于一“药”的治疗剂，本发明就是这样一个多靶位的全面治疗呼吸道疾患的药物。

发明目的

本发明的目的是基于对当代呼吸系病学以及治疗学的基本认识和现阶段研究成果的充分吸收，结合中医药学现代研究思路，解决现有技术的不足之处，提供一种全新的呼吸系疾病冶疗剂。

本发明的目的是这样实现的：一种呼吸系统疾病治疗剂，其特征是由下列重量份的中药材精制而成：枇杷叶5-8份，水半夏1-3份，桔梗0.4-3份，甘草0-2份，川贝母1-4份，动物胆汁0.1-1份，薄荷脑0.01-0.05份或薄荷1-5份，白前0-3份，百部0-3份。

所述的治疗剂中的动物胆汁，主要是指蛇胆汁、猪胆汁、熊胆汁等中的一种或一种以上。

所述的治疗剂的剂型形式是片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、栓剂、滴丸剂、糖浆剂和口服液等。

所述的治疗剂，还具有抗炎、平喘、缓解气道平滑肌、抗感染和袪痰等到作用。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的详述。

实施例1

枇杷叶8份，水半夏1份，桔梗3份，甘草2份，川贝母3.2份，动物胆汁(蛇胆汁)0.1份，薄荷脑0.033份，百部3份。上述药材拣除杂质，过长的切成2～5厘米段；川贝母压碎，蛇胆汁溶液的制备：取适量的蛇胆、胆酒(混合保存)，滤取胆酒，蛇胆以搅肉机破胆，滤取胆汁。胆衣以沸水洗涤四次，沸水用量分别约为胆衣重量的0.4倍、0.4倍、0.3倍、0.3倍，滤过。洗涤液、胆酒、胆汁合并为胆汁溶液。以95％乙醇调体积至蛇胆和胆酒总重量的125％，混合均匀，送检。4～14℃保存。配制好的蛇胆汁溶液应在6日内使用完毕，否则须重新煮沸后使用。

本方分别用水提和醇提的方法进行提取精制处理。

取川贝按如下方法取提三次。第一次加入药材量2.5倍的80％乙醇，先浸润1小时，然后煮沸回流提取4小时(每小时强制循环一次，每次15分钟)；第二、三次分别加入三倍量70％乙醇，分别煮沸回流提取4小时(每小时强制循环一次，每次15分钟)。放药液、回收乙醇：第一次放液留取保留液等重量或体积，另器保存，余下提取液与第二、三次提取液合并，回收乙醇，并浓缩至约原药材重量的水体积的六分之一，备用。

除薄荷脑、动物胆汁的其余药材用水清洗干净，先投入部分的枇杷叶，然后投入半量的桔梗及水半夏，再投入部分枇杷时，接着投入剩余的桔梗及水半夏，最后投入剩余的枇杷叶。第一次加入6-10倍量的饮用水煎煮一小时，放出适量(约6倍量)药液，第二次加入6-8倍的饮用水再煎煮一小时，放尽药液。合并两次煎出液减压浓缩至与药材等重量水的体积，备用。

实施例2

枇杷叶5份，水半夏3份，桔梗0.4份，，川贝母1份，动物胆汁(猪胆汁)0.6份，薄荷脑0.011份，白前3份。水煎后，浓缩，加糖煮至与药材同等重量水之体积，或分装即可，或备用按下述实施例分别制成适宜的药剂形式。

实施例3

枇杷叶7份，水半夏2份，桔梗2份，川贝母2份，动物胆汁(熊胆汁)0.35份，薄荷脑2份。以上六味除胆汁和薄荷脑外，经挑捡、洗净后，或用实施例1的制法制成流浸膏，备用；或采用超临界萃取技术进行提取精制处理，提取物经喷雾干燥，备用；动物胆汁(熊胆汁)，经引流后用等量的50％乙醇稀释，搅匀，低温保存，测定胆酸总量合格后，备用。

实施例4

把前三个实施例取得的浸膏或喷雾干燥粉，经添加适宜的赋型剂制成煎膏剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、栓剂、滴丸剂等适宜用药形式。

实施例5

镇咳作用的研究

方法按袁文学改进法，取小白鼠10只，雌雄不拘，体重18-22克，随机分为4组，分别按原药液灌胃给药。实验前，打开装置系统各开关，并开动吸引器，调节负压20mmH₂O，令每组小鼠接受氨气刺激15秒。关闭吸引器，立即取出小鼠，以小鼠腹肌收缩，张口为咳嗽指标，观察30秒内咳嗽次数(无咳嗽或咳嗽次数少于20次的为不敏感，予以弃之)，立即给药。30分钟后，依上法给予氨气刺激，观察一分钟内咳嗽次数，结果见表1：

表1：对氨水致小鼠咳嗽的影响

组别	例数	剂量ml/10g体重	药后咳嗽差值(次/30”)(X±SD)	与对照组比较P
					水	10	0.2	↓2.0±2.7
可待因	10	0.2	14.1±8.89	＜0.01
					对照品	10	0.2	↓12.8±5.39	＜0.01
发明药物	10	0.2	19.8±10.1	＜0.01

结果提示，可待因及市场主流用作药对照品均可减少氨水致小鼠咳嗽的次数，与对照组比较P＜0.01，发明物镇咳作用强于对照品，说明本发明有良好的镇咳作用。

实施例6

祛痰作用的研究：(酚红排泄法)

方法：取小白鼠39只，雌雄不拘，做好标记，实验前饥饿10小时，按原药液灌胃给药，药后30分钟用湿布堵住小鼠口鼻，令其窒息死亡，将处死的小鼠固定于蛙板上，并将其头固定，颈部拉直，解剖出气管，在气管下穿一条线(固定针头用)，然后用1ml注射器抽取1％NaHCO₃液0.4ml，从喉头刺入气管约0.3cm用线结扎，固定针头，共洗3次(每次重复抽洗3次)。将三次冲洗液收集于小试管中并稀释成10ml，用紫外分光光度计法测定酚红排泄量。结果见表2：

表2：对气管酚红排泄量的影响

组别	例数	剂量ml/10g体重	药后咳嗽差值(次/30”)(X±SD)	与对照组比较P
					水	13	0.2	0.146±0.019
发明物	13	0.2	0.202±0.038	＜0.01
					对照品	13	0.2	0.190±0.040	＜0.01

结果提示，发明物及对照品均可显著增加气管酚红排出量，与对照组比较P＜0.01，发明物祛痰作用强于对照品，说明发明品有较好的祛痰作用。

实施例7

消炎作用的研究

一、消炎作用

(一)对醋酸所致腹腔炎症的影响

方法：取健康的NIH小白鼠56只，体重为18-22克，雌雄不拘，随机分成4组，按原液0.2ml/10g体重灌胃给药，灌药二天，每天2次，于末次给药后38分钟，尾静脉注射0.5％伊文思蓝生理盐水0.1ml/10g体重及腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只，20分钟后脱颈椎处死亡，剖开腹腔，用生理盐水冲洗3次，收集于10ml试管中，加生理盐水至10ml，用日立200-10型分光光度计λ＝625nm处测定OD值，结果见表5：

表5：对醋酸所致腹腔炎症的影响

组别	例数	剂量ml	给药前后气管链反应差值(X±SD)(cx)	与对照组比较P
					生理盐水	14	0.2	0.209±0.005
发明物	14	0.2	0.144±0.053	＜0.05

对照品	14	0.2	0.102±0.019	＜0.01
					0.25％氢化可的松	14	0.2	0.134±0.042	＞0.01

结果提示：发明物及对照品均可显著减少醋酸致小鼠腹膜炎伊文思蓝的渗出量，与对照组比较P＜0.01~0.05。

(二)对二甲苯致小鼠耳朵炎症的影响

方法：选用18-22克健康小白鼠48只，雌雄不拘，随机分为4组，按0.2ml/10g体重原液灌胃给药，给药二天，每天二次，于末次药后30分钟给小鼠左耳滴二甲苯0.05ml致炎，15分钟后将小鼠断颈椎处死，沿耳根剪下双耳，用打孔器沿耳箔缘将耳打下，然后用分析天秤称重，两耳重量差值为炎症肿胀度，结果见表6：

表6：对二甲苯致小鼠耳朵炎症反应的影响

组别	例数	剂量ml/10g体重	鼠耳炎症肿胀度(X±SD)(mg)	与对照组比较P
					水	12	0.2	4.51±1.82
发明物	12	0.2	2.32±1.56	＜0.01
					对照品	12	0.2	1.67±1.20	0.01
0.25％氢化可的松	12	0.2	0.93±0.51	＜0.01

结果提示，发明物及对照品均可显著抑制二甲苯致小鼠耳炎的炎症反应与对照比较P＜0.01。

(三)对甲醛所致大白鼠后足踝关节炎症的影响

方法：选用健康SD大白鼠104只。体重为150-200g。雌雄不拘，随机分为4组。按5ml/只灌服蒸馏水，继而以2ml/100g体重的剂量灌胃给药(灌药二天，每天2次)，同时于大鼠左后足踝关节处皮下注射3％甲醛0.1ml致炎，药后4小时用游标卡尺测量其后足踝关节的炎症肿胀度为第一天数据，第二天继续给药同法测量，结果见表7：

表7：对甲醛所致大鼠后足踝关节炎症的影响

注：P——指与对照组比较

结果提示：发明物及对照品均可显著抑制甲醛致大鼠踝关节炎的炎症反应，与对照比较P＜0.01，说明均有良好的消炎作用，而发明物抗炎作用强于对照品。

(四)对大鼠肉芽肿的影响

方法：选取健康SD大白鼠58只，体重150-250g，随机分为1组，用1％戊巴比妥0.3ml/100g体重腹腔注射麻醉大鼠，于背部在消毒情况下埋进20mg的浸有表链霉素混合液棉球一个，缝合伤口(术后再用表链霉素混合液消毒伤口，每天一次)，术后2小时后用药，每天一次，连续七天，末日处死动物，取出棉球肉芽肿，烘干，称重，减去棉球原生即得肉芽肿重量，结果见表8：

表8：对大白鼠肉芽肿的影响

组别	例数	剂量ml/100g体重	肉芽肿重量(mg)(X±SD)	与对照组比较P
					水	15	2	70.49±9.73
发明物	15	2	43.39±7.24	＜0.01
					对照品	15	2	60.93±7.50	＜0.01
氢化可的松	15	2	30.34±3.40	＜0.01

结果提示：发明物及对照品均可抑制棉球致大白鼠背肉芽肿的生成，与对照组比较P＜0.01，说明均有抗炎作用，而发明物抗慢性肉芽肿作用强于对照品。

实施例8

安全性评价

急性毒性研究

方法：选用NIH种小鼠20只，体重18-22克，健康，雌雄不拘，以灌胃法一次口服发明物浓缩液(15倍)30ml/kg体重，相当于成品450ml/kg体重，小鼠药后七天活动良好，无一死亡，药后第八天用脱颈椎法处死动物，解剖肉眼观察心、肝、脾、肺、肾均无发现异常变化。

实验结果表明：小白鼠一次灌胃口服以明物的最大耐受量为450ml/kg体重，(1451.6mlm2)为临床一次用量的1800倍，一天总用量的600倍，说明本发明物是一种无毒性的镇咳，祛痰，平喘良药。

长期毒性试验

观察发明物连续重复给药对大鼠所产生的毒性反应，提供毒副反应的靶器官及其恢复和发展情况，确定无毒反应剂量，为拟定人用安全剂量提供参考。

试验时，随机将大白鼠分为对照组和用药高、中、低剂量组，剂量(生药量计)分别是3.051g/Kg、2.034g/Kg、1.017g/Kg体重，为临床用药量的90、60、30倍，经口灌胃给药，试验周期为28天，试验结果，动物无一死亡，外观体征、行为活动、大小便性状、取食量等未见异常。血液生化学、主要脏器的病理组织学检查，均未见异常改变。

试验结果表明，连续重复给药未见对大白鼠产生明显的毒性反应，提示药物基本安全无毒，可供临床试验使用。

长期毒性试验结果：

一般情况：发明物给药28天期间，各用药组和对照组大白鼠均无一死亡，外观体征无异常改变，行为活动正常，各用药组动物毛色有光泽且紧帖身体，口、眼、耳、鼻均无异常分泌物，与对照组无异。各用药组大白鼠取适量与对照组比较，无明显差异。粪便无粘液，但较对照组偏干，尿量正常，均澄清透明。各组大白鼠均发育良好，体重是正常增长(见表1-1，1-2)。

表1-1发明物长期给药对大白鼠体重(g)的影响(x±s)

表1-2

表1-1、1-2结果表明，发明物各用药组大折鼠体重呈正常增长，给药后及停药后，与对照组比较，无显著性差异(P＞0.05)，提示药物长期给药，未见对动物体重增长造成不良影响。

发明物长期给药28天和停药14天后大白鼠血液学的变化(见表2-1，2-2，2-3，2-4)

表2-1给药28天后大白鼠血液学的变化(x±s)

组别	WBC(×10<sup>9</sup>/L)	NEU(×10<sup>9</sup>/L)	LYM(×10<sup>9</sup>/L)	MONO(×10<sup>9</sup>/L)	EOS(×10<sup>9</sup>/L)
						对照	15.66±7.53	2.27±0.70	11.64±6.47	1.19±0.53	0.55±0.51
低剂量组	13.02±3.93	2.00±0.99	10.12±2.99	0.60±0.43*	0.29±0.17
						中剂量组	12.41±1.88	1.97±0.87	9.28±1.44	0.88±0.55	0.27±0.15
高剂量组	14.13±3.33	1.93±0.86	10.52±1.95	1.27±0.58	0.38±0.18

表2-2给药28天后大白鼠血液学的变化(x±s)

组别	BASO(×10<sup>9</sup>/L)	RBC(×10<sup>12</sup>/L)	HGB(g/L)	PLT(×10<sup>9</sup>/L)
					对照	0.005±0.01	8.55±0.70	156.5±9.37	873.8±134.94
低剂量组	0.011±0.01	7.89±0.77	148.0±7.20*	993.3±123.71
					中剂量组	0.008±0.01	7.80±0.71*	146.0±9.50*	891.5±219.11
高剂量组	0.003±0.005	8.13±0.45	150.9±5.15	996.0±111.72*

注：*与对照组比较P＞0.05；**与对照组比较P＞0.01(下同)

表2-3给药14天后大白鼠血液学的变化(x±s)

组别	WBC(×10<sup>9</sup>/L)	NEU(×10<sup>9</sup>/L)	LYM(×10<sup>9</sup>/L)	MONO(×10<sup>9</sup>/L)	EOS(×10<sup>9</sup>/L)
						对照	14.89±3.83	2.36±1.04	10.81±2.83	1.16±0.84	0.55±0.40
低剂量组	11.14±4.22	1.73±0.61	8.07±3.14	0.98±0.62	0.35±0.15
						中剂量组	11.16±3.69*	2.26±1.32	7.47±2.78*	0.86±0.28	0.56±0.14
高剂量组	13.07±5.00	2.23±1.18	9.61±4.13	0.90±0.45	0.26±0.10*

表2-4停药14天后大白鼠血液学的变化(x±s)

组别	BASO(×10<sup>9</sup>/L)	RBC(×10<sup>12</sup>/L)	HGB(g/L)	PLT(×10<sup>9</sup>/L)
					对照	0.027±0.03	8.31±0.70	145.5±6.62	922.5±83.35
低剂量组	0.018±0.01	8.36±0.76	147.0±7.00	897.3±89.36
					中剂量组	0.013±0.01	8.36±0.99	147.8±13.63	869.9±144.79
高剂量组	0.029±0.04	7.89±0.51	143.3±9.01	820.3±73.16**

表2-1.2-2结果表明，发明物长期给药28天后，低剂量组动物血液中MONO含量以及HGB值、中剂量组血液RBC值、HGB值均明显低于正常对照组，而高剂量组PLT值却明显高于正常对照组，但均在正常值范围之内波动，无病理学意义。提示发明物长期给药28天后，未造成大白鼠血液学指标的异常。

表2-3，2-4结果表明，发明物停药14天后，中剂量组血液WBC及LYM含量明显低于正常对照组，高剂量组EOS和PLT值明显低于正常对照组，但均在正常值之内波动，无病理学意义。提示发明物停药后14天，大白鼠血液学指标未见异常。

发明物长期给药28天和停药14天后大白鼠血液生化学指标的变化(见表3-1，3-2)。

表3-1给药28天后大白鼠血液生化学指标的变化(x±s)

组别	AST(u/L)	ALT(u/L)	BUN(mmol/L)	CREA(μmol/L)
					对照	198.6±40.17	38.0±9.10	7.03±0.95	68.1±9.72
低剂量组	174.8±47.24	40.0±13.68	6.88±0.59	60.1±4.09*
					中剂量组	160.6±33.71*	39.0±16.84	7.86±1.08	61.3±6.73
高剂量组	153.4±23.49**	32.1±10.68	6.20±0.96	54.5±5.36**

表3-2停药14天后大白鼠血液生化学指标的变化(x±s)

组别	AST(u/L)	ALT(u/L)	BUN(mmol/L)	CREA(μmol/L)
					对照	140.9±19.61	41.2±11.22	6.83±0.95	52.9±4.56
低剂量组	25.8±18.11	40.7±8.39	7.04±1.53	53.0±4.03
					中剂量组	115.3±11.76**	43.3±7.63	6.32±1.19	35.8±12.51**
高剂量组	129.7±29.18	42.4±7.46	7.61±1.18	53.9±5.02

表3-1结果表明，发明物长期给药28天后，低、高剂量组动物血清中CREA值、中、高剂量组动物组血清中AST值明显低于对照组(P＞0.05-0.01)。提示发明物长期给药28天，可能对大鼠血清AST、CREA具有降低作用。

表3-2结果表明，发明物长期停药14天后，中剂量组动物血清中AST值、CREA值明显低于正常对照组(P＞0.01)。提示发明物停药14天后，大鼠血清AST、CREA仍有降低。

长期毒性试验尸解和病理组织学检查

大白鼠尸解：发明物给药28天及停药14天后，分别对各组大白鼠进行尸解观察，肉眼所见，各组大白鼠各主要脏器大小正常(详见脏器系数变化表4-1，4-2，4-3，4-4)，表面光滑，无肿胀，无出血点，无异常分泌物，弹性良好，无包块，无结节等。胃肠粘膜墙角糜烂，无缺损等改变。

表4-1给药28天后大白鼠主要脏器系数的变化(x±s)

表4-2给药28天后大白鼠主要脏器系数的变化(x±s)

表4-3停药14天后大白鼠主要脏器系数的变化(x±s)

表4-4停药14天后大白鼠主要脏器系数的变化(x±s)

表4-1，4-2，4-3，4-4结果显示，各用药组大鼠心、肝、脾、肺、肾、胸腺、肾上腺等主要脏器系数与对照组比较，均未见明显差异。表明发明物长期给药28天和停药14天后，未见造成大白鼠各主要脏器系数的异常改变。

病理组织学检查

(一)心脏：

正常组与发明物药大组各10例，大体、镜下检查一致：心外膜光滑，未见渗出物，心内、外膜下未见出血点，心肌未见坏死及疤痕灶。镜下示心脏各层结构正常，心肌未见萎缩、变性、肥大或坏死，间质无水肿、出血，未见纤维化。心内、外膜均未见渗出物。

发明物停药后14天，正常组和药大组各10例，心脏大体、镜下检查所见一致，外观心脏体积无明显增大或缩小，心包无积液，心内、外膜下无出血点，心肌层未见出血、坏死或疤痕灶。镜下显示，心内外膜被得薄层结缔组织，未见渗出物，心肌纤维分支互相连接成网，核居中，胞浆内见横纹，心肌细胞无萎缩、变化、坏死或肥大，心肌组织内未见出血或纤维化。

结果表明发明物对大鼠心脏无明显毒性作用。

(二)肝脏：

正常组10例，大体检查见肝包膜光滑，未见渗出物，质软，暗红，个别色淡黄。镜下示肝小叶结构正常，中央静脉居中，肝细胞索围绕中央静脉呈放射状排列。10例中，有5例可见少量脂肪空泡，2例中可见一斑小灶肝细胞坏死，伴炎细胞浸润，余未见明显病理变化。

对照组10例，大体与镜下检查与正常组基本一致。10例中6例可见少量脂肪空泡。2例各可见1小灶肝细胞坏死伴炎细胞浸润。与正常组比较，并无明显差异，可认为发明物对大鼠肝脏无明显毒性作用。

发明物停药后14天，正常组10例，大体检查肝脏体积未见缩小或增大，表面光滑未见渗出物，表、切面未见结节状突起，色暗红，质软、未见出血、坏死灶。镜下见肝小叶结构正常，血管区可见炎症反应而稍增宽，其中1例可见少量散在脂肪空泡，3例可见少数小灶坏死伴炎细胞浸润。

发明物高剂量组10例，大体检查未见异常，与正常组比较，差异不明显，故可认为大鼠肝脏无明显损伤反应。

(三)脾脏：

正常组与发明物高剂量组各10例，大体与镜下检查一致。脾脏外形呈扁圆形长条状，色暗红，质软脆，表面光滑，未见渗出物，切面暗红(红髓)，其中有散在白色小点(白髓)。镜下检查示牌组织结构正常，未见坏死、纤维化，未见细胞过度增生，中央动脉未见玻璃样变，或纤维素样坏死。发明物停药后14天所见同给药后。

(四)肺脏：

正常组10例，镜下显示肺结构正常，沿支气管周有淋巴组织分布，支气管腔内未见明显炎性渗出物，其中1例肺泡壁充血，1例局灶出血可能是灌胃时不小心人为所致。

发明物高剂量组10例，未见支气管壁周围及血管周充血、水肿伴中性白细胞、淋巴细胞浸润，与其相邻肺泡壁及肺泡腔内有多量中性白细胞浸润，与正常组比较无明显差异。故可认为本方药对大鼠肺脏无明显毒性作用。

发明物停药后14天，正常组10例，外观肺呈分叶状，表面光滑，未见明显出血灶，镜下显示肺组织结构正常，部分可见局灶充血。

发明物高剂量组10例，镜下所见同正常组，部分可见局灶充血，另有1例呈局部炎症反应，余未见明显异常。

(五)肾脏：

正常组10例，肾表面光滑，包膜薄易剥离，表、切面未见出血、坏死或疤痕灶。镜下显示肾组织内皮、髓质构成，肾小球未见损伤性变化，肾小管上皮完整，但其中9例可见部分肾小管内蛋白管型，间质无水肿、出血或纤维化。

发明物高剂量组10例，大体检查同正常组。镜下示组织结构正常，肾小球未见纤维化或下班样变，肾小管上皮完整，其中8例可见部分肾小管内蛋白管型，间质无水肿、出血或纤维化。与正常组比较，无明显差异，可认为本方对大鼠肾脏无明显毒性反应。

发明物停药后14天，正常组10例，外观肾脏体积无增大或缩小，暗红，表面光滑，包膜易剥离，表、切面未见出血、坏死。镜下检查示肾小管内见少量管型，但肾小管未见坏死，未见明显扩张或萎缩消失等改变。发明物大剂量组10例，大体与镜下检查与正常组基本一致。

(六)肾上腺：

正常组与发明物高剂量组各10例，大体与镜下检查一致：外形呈小扁圆形，桔黄色，镜下示由皮、髓质构成，皮质包括球状带、束状带及网状带。皮、髓质内未见出血、坏死及纤维化，未见细胞过度萎缩或增生，显示本发明药对大鼠肾上腺无明显毒性作用。

发明物停药后14天，正常组和发明物大中小剂量组各10例，镜下检查一致，外观肾上腺呈桔黄色小颗粒，镜下示肾上腺组织结构正常，未见出血、坏死或纤维化，亦未见细胞过度增生或减少。表明本发明物对大鼠肾上腺无明显毒性作用。

(七)胸腺：

正常组与发明物高剂量组给药后各10例，停药后各10例，镜下所见一致无异常。胸腺由菲薄的结缔组织分隔成若干不完整小叶，浅黄白色。镜下显示小叶周边成皮质，见密集淋巴细胞，深部为髓质，着色较浅。均未见细胞过度增生或减少，组织内未见出血、坏死或纤维化。结果表明，本发明物对大鼠胸腺无明显毒性作用。

发明物长期毒性试验，大白鼠灌胃给药28天及停药后14天期间，动物无死亡，外观体征和行为活动、体重、进食量和粪便性状与对照组比较，均无异常改变。提示发明物长期给药和停药后均未见对动物一般情况造成明显的影响。

发明物长期动物灌胃给药及停药后，低剂量组MONO、HGB，中剂量组RBC、HGB、WBC、LYM值较正常对照组为低，高剂量组给药后PLT较对照组高，而停药后PLT则较对照组低，同时EOS也低于正常对照组；血液生化学药后低剂量组CREA、中剂量组AST、高剂量组AST、CREA值以及停药后中剂量AST、CREA值均较正常对照组为低。但上述血液学、血液生化学的改变，均在正常值范围内波动，故不能认为是药物所致。实验结果提示，发明物长期给药后14天，未见对动物血液学和血液生化学指标造成异常改变。

发明物给大白鼠灌胃给药28天作长期试验结束和停药后14天时，对大白鼠进行整体尸解和病理组织学检查，其主要脏器大小正常，肉眼所见，未见异常改变，组织学检查，发明物高剂量组个别大白鼠肺、肝、肾内有轻度的病理改变，但对照组中也有相同的改变，提示非药物所致。其它脏器未见病理性损害。表明长期给药和停药后14天均未见造成药物对大白鼠各主要脏器的病理性改变。

实施例9：临床有效性及安全性研究

我们委托天津中医学院第二附属医院、天津市中医院和广州市第一人民医院等三家医院对发明物的临床疗效和安全性进行了验证。结果显示：发明物治疗组临床治愈62例，显效160例，有效65例，无效22例，总有效率为92.88％；养阴清肺膏对照级：临床治愈14例，显效46例，有效30例，无效14例，总有效率为86.54％。治疗组与对照组疗效比较，经统计学处理，P＞0.05，有显著性差异。

本发明与现有技术相比，具有安全无毒、抗炎、消炎、平喘、镇咳、祛痰、缓解气道平滑肌和抗感染等功效。

Claims (4)

1、一种呼吸系统疾病治疗剂，其特征是由下列重量份的中药材制成：枇杷叶5-8份，水半夏1-3份，桔梗0.4-3份，甘草0-2份，川贝母1-4份，动物胆汁0.1-1份，薄荷脑0.01-0.05份或薄荷1-5份，白前0-3份，百部0-3份。

2、如权利要求1所述的治疗剂，其特征在于所述的动物胆汁是指蛇胆汁或猪胆汁或熊胆汁中的一种或一种以上。

3、如权利要求1所述的治疗剂，其特征在于它的制剂是片剂或胶囊剂或丸剂或颗粒剂或栓剂或滴丸剂或糖浆剂或口服液。

4、权利要求1所述的治疗剂在制备具有抗炎、平喘、缓解气道平滑肌、抗感染和祛痰治疗作用的药物中的应用。