CN100588427C - 亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种新的亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物的制备方法。它解决了亲脂性药物水溶性差、不稳定，在制备包合物中面临的难题。它是在叔丁醇中进行的，制备工艺过程包括以下步骤：羟丙基β环糊精溶于叔丁醇，相应化学计量的药物溶于羟丙基β环糊精叔丁醇溶液，将此溶液冷冻干燥，得到药物环糊精包合物干粉。根据需要可制得粉针剂、片剂、胶囊剂等各种剂型。本工艺过程简单、操作方便、周期短、能耗低、有机溶剂无残留，适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种制备亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物的方法。
背景技术：
环糊精是由α-1，4糖甙键链接的低聚糖天然产物。β环糊精是由7个葡萄糖分子连接而成，有一个中空的内腔，腔内疏水，腔外亲水，亲脂性药物整个分子或亲脂结构能进入环糊精内腔，从而水溶性增加，促进吸收，生物利用度得到改善。但是β环糊精由于水溶解度低(1.85g/100ml)且具肾毒性，因而应用受到了限制。羟丙基β环糊精是β环糊精与1，2-环氧丙烷缩合而成的无定型亲水性衍生物，溶解度＞50％(w/v)。羟丙基β环糊精肾毒性低，溶血活性低，刺激性小，安全性高，可用于非肠道给药途径，FDA已批准伊曲康唑羟丙基β环糊精包合物静脉注射剂上市。羟丙基β环糊精被广泛用于难溶性药物的增溶和提高药物的稳定性。
制备亲脂性药物环糊精包合物的方法很多。由于药物水溶解度低，在制备药物羟丙基β环糊精包合物时经常用到有机溶剂(丙酮、异丙醇或甲醇)，过量的环糊精，助溶剂或极度的pH。残余的有机溶剂，一些附加剂，过量的环糊精对人体健康是不利的。且不适合工业化生产。
叔丁醇由于蒸汽压高(26.8mmHg 20℃)，熔点高(24℃)，因而适合于冷冻干燥。高的蒸汽压使叔丁醇升华快速，加速了冻干，减少了冷冻干燥时间，快速升华和高的粘度使样品保持低温而高于坍塌温度.冷冻过程中叔丁醇形成了针状的结晶，大大增加了表面积，因而可形成疏松的干粉。
一些水敏感药物在叔丁醇溶剂中稳定性明显提高。1-2(氯乙基)-3-肌氨酸酰胺基-1-亚硝基脲在水溶液中非常不稳定，在制备冻干粉的过程中就会降解，采用叔丁醇溶剂体系成功制备了其冻干粉，药物在溶剂和干粉中的稳定性均大大提高。叔丁醇的高蒸汽压使其在冻干过程中除去完全。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种操作简单、适于工业化生产的亲脂性药物的羟丙基β环糊精包合物的制备方法。以提高药物溶解度，提高化学稳定性，促进体内吸收，增加生物利用度。
本发明的亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物制备工艺如下：将亲脂性药物和羟丙基β环糊精溶于叔丁醇，经0.22um微孔滤膜过滤除菌，冷冻干燥，得到药物包合物的冻干粉。
由于药物溶于叔丁醇，羟丙基β环糊精也溶于叔丁醇，因而可以得到高药物浓度的叔丁醇溶液，与加入大量的水溶解药物后冻干相比，可以节省大量的能源。因此本发明的关键在于寻找一种既对亲脂性药物和羟丙基β环糊精溶解性好，而且在冷冻干燥时易于除去，同时毒性小的溶剂。通过大量的试验筛选，我们意外地发现，叔丁醇不仅完全满足上述条件，而且药物和羟丙基β环糊精能够在叔丁醇溶液中形成包合物。
尼群地平在水溶液中几乎不溶，许多药学研究者已制备其包合物增加药物溶解度，促进在体内吸收。但由于药物水溶性差，即使采用50％乙醇水溶液作为溶剂，药物浓度也非常低0.36mg/ml，采用叔丁醇溶解药物和羟丙基β环糊精，药物浓度可达到18mg/ml，提高了50倍。因此，本发明方法制备的亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物与现有技术相比具有显著的技术进步，更适合于工业化生产。
本发明是亲脂性药物与羟丙基β环糊精在叔丁醇中进行的，根据需要在制备过程中也可加入其他药用辅料，如在叔丁醇中加入甲基纤维素等制成缓释制剂，还可以进一步对干燥后的干粉进行再加工，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉剂等各种临床可接受的剂型。
本发明的优点是操作简单，节省能源，适合于工业化生产。通过本发明方法制成的亲脂性药物包合物，可显著提高难溶性药物的溶解性和化学不稳定药物的稳定性。一些难于制成溶液型制剂的药物由于溶解度大大增加可制备注射剂。
本发明的具体制备方法由下列实施例列举说明，但本发明的范围不限于此。
具体实施方式：
实施例1
称取酮基布洛芬20克溶于叔丁醇2000ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于药物叔丁醇溶液，得到单相溶液，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。
酮基布洛芬制成羟丙基β环糊精包合物后，在人工胃液中溶解度增加了25.6倍。促进了药物吸收，降低了药物胃肠道刺激性。
实施例2
称取吲哚美辛10克，羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于500ml叔丁醇，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。
实施例3
称取氢化可的松2克，相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶2)溶于叔丁醇200ml，分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，样品盖塞。
实施例4
称取阿苯哒唑10克，相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶3)，溶于叔丁醇100ml，冷冻干燥，得阿苯哒唑包合物冻干疏松粉。
实施例5
称取前列腺素E110克溶于叔丁醇1000ml，称取相应化学计量的羟丙基环糊精(摩尔比为1∶7)溶于药物叔丁醇溶液，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，压塞。
实施例6
称取新鱼腥草素钠20克，相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于叔丁醇1000ml，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40℃冷冻4h，打开真空泵，样品在-30℃一次干燥24h，二次干燥条件为20℃干燥8h，样品盖塞。
新鱼腥草素钠制备成环糊精包合物后，溶解性明显增大，稳定性增强，降低了药物挥发性，掩盖了不良气味。
实施例7
称取尼群地平10克溶于叔丁醇600ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶7)溶于药物叔丁醇溶液，将此叔丁醇溶液冷冻干燥，得尼群地平羟丙基环糊精包合物。在模拟人工肠液中药物溶解度增加了5.39倍。
实施例8
称取格列奇特20克溶于叔丁醇1500ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶2)溶于上述叔丁醇溶液中，0.22um微孔滤膜过滤除菌，5ml西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-40冷冻4h，打开真空泵，样品在-30一次干燥24h，二次干燥条件为20干燥8h，压盖。
实施例9
称取硝苯地平20克溶于叔丁醇1200ml，称取相应化学计量的羟丙基β环糊精(摩尔比为1∶1)溶于药物叔丁醇溶液，冷冻干燥，得到硝苯地平环糊精包合物。
本发明还可进一步对干燥后的干粉进行再加工，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉剂等各种临床可接受的剂型。
Claims (4)
1、亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物的制备方法，其特征在于：它在叔丁醇体系中进行，
(1)羟丙基β环糊精溶于叔丁醇；
(2)亲脂性药物溶于羟丙基β环糊精叔丁醇溶液；
(3)将含药和羟丙基β环糊精的叔丁醇溶液冷冻干燥；
所述的亲脂性药物溶于叔丁醇。
2、根据权利要求1所述的亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物的制备方法，其特征在于：叔丁醇中还可以加入甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、乳糖；也可在制备过程中加入其他药用辅料，在叔丁醇中加入甲基纤维素可制成缓释制剂，
3、根据权利要求1所述的亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物的制备方法，其特征在于：叔丁醇溶液可过滤除菌。
4、根据权利要求1所述的亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物的制备方法，其特征在于：制备的亲脂性药物羟丙基β环糊精包合物可以制成片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂或冻干粉剂。
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