CN100572380C - 小檗碱离子对化合物、制备方法及含有该化合物的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及小檗碱一种离子对化合物，特别是能增加小檗碱脂溶性的离子对化合物，及其医药用途。本发明提供具有式(I)结构的含有小檗碱的离子对化合物：其中R为C8-C12的烷基。

Description

小檗碱离子对化合物、制备方法及含有该化合物的药物
发明领域
本发明涉及小檗碱一种离子对化合物，特别是能增加小檗碱脂溶性的离子对化合物，及其医药用途。
发明背景
小檗碱(黄连素)是从黄连等植物中提取的一种季胺类生物碱，
Figure C20051013665500041
具有广谱抗菌作用，对多种革兰阳性和阴性细菌有抑制作用。小檗碱盐酸盐(分子式：C20H18ClNO4·2H2O分子量：407.85)收载于中国药典，是一个沿用已久疗效确切的抗菌药。近年来发现它有多种药理活性和临床治疗作用，应用范围日益广泛。但是盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，吸收不良，导致其口服生物利用度低。据报告，一般仅吸收5～10％。犬口服4.5mg·Kg-1，每日二次，连续一周，犬的血药浓度都在10μg·L-1以下，因此影响它的全身治疗作用。通常只用来肠道抗菌治疗。
近二十年来，人们对小檗碱的研究已经非常深入。发现小檗碱除了抗菌作用外，还具有其他药理作用。关于小檗碱的其他医药用途，现有技术中有许多报道，例如《老药新用》(陈冠容，2004人民卫生出版社，第三版，第三章 第294-300页)和《中草药》(郑洪艳等，第35卷第6期2004.6，第708-711页)。这些文献公开了小檗碱其他医药用途包括：抗心律失常、抗心力衰竭、抗血小板聚集、治疗高血压、降血脂、治疗消化性溃疡、治疗糖尿病等。这些文献中既有药理研究，又有临床应用病例报道。
鱼腥草素是三白草科植物蕺菜(Houttuynia cordata)全草挥发油中的一种醛类成分，癸酰乙醛，
Figure C20051013665500051
现主要以化学合成法制取。制成亚硫酸氢钠加成物供药用，化学名为癸酰乙醛亚硫酸氢钠加成物。
鱼腥草素对细菌只有弱的抗菌作用，对金黄色葡萄球菌、流感杆菌、白色念珠菌等引起的感染有效。但有提高血清备解素水平、增强白细胞吞噬能力的作用，因而可提高机体非特异性免疫力而抵御病原体的侵袭。其为白色或类白色针状或鳞片状结晶，或结晶性粉末，有微臭，遇水有特殊的鱼腥臭。在热水中易溶，在水或乙醇中微溶，在氯仿或苯中几乎不溶；在氢氧化钠溶液中易溶，同时分解；其脂溶性差。
现有技术中还有新鱼腥草素的钠盐，具有类似鱼腥草素钠的作用。其化学名十二酰乙醛亚硫酸氢钠加成物。
同样脂溶性非常小。
新鱼腥草素钠与鱼腥草素钠理化性质相似，药理作用也相同。
影响口服药物吸收的因素有多种，其中药物的溶解性是重要因素之一。一般来说药物的脂溶性越好，吸收越好。
本发明的目的是提供一种新的小檗碱配合物，改善其脂溶性，达到提高口服的生物利用度，从而使该化合物可以用于全身抗菌治疗药物。
发明内容
本发明提供具有式(I)结构的含有小檗碱的离子对化合物：
Figure C20051013665500061
其中R为C8-C12的烷基。
本发明提供的小檗碱离子对化合物的制备方法是：将小檗碱盐酸盐制成水溶液(A)，另将鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠制成水溶液或含乙醇50～70％的溶液(B)，将(B)加入到(A)中，冷却放置，过滤，洗涤，干燥，即得黄色固体物。
进一步可用50--80％乙醇重结晶。
经质谱分析，证明该离子对化合物的分子式为：C32H41SNO9。
离子对化合物为淡黄色小针晶，难溶于水，可溶于乙醇(约1∶30)，易溶于氯仿(约1∶10)和乙醚(约1∶10)，150℃分解。
形成离子对化合物后，小檗碱达到了增加脂溶性的目的，从而使该活性成分能用于全身抗菌治疗。
本离子对化合物具有小檗碱的抗菌活性，由于2个抗菌组分的协同作用，可能会扩大抗菌谱，增强抗菌效力，减少耐药菌株的产生。
本离子对化合物具有高度亲脂性，为解决原先两个组分溶解性能差，口服吸收不良的缺点，增加生物利用度提供了可能，从而可以提高小檗碱和鱼腥草素钠临床疗效。
具体实施方式
实施例1
制备
将小檗碱盐酸盐4g加热水使其溶解，放冷(A液)，另将鱼腥草素钠3g加55％乙醇100ml使其溶解(B液)，将B液缓缓加入到A液中，不断搅拌，冷却放置，过滤，洗涤，干燥，即得黄色固体物5g，产率125％(对小檗碱而言)。用80％乙醇重结晶，所得产物用于以下实验。
理化性质与组成分析
1、溶解性：该化合物为淡黄色小针品，难溶于水，可溶于乙醇(约1∶30)，易溶于氯仿(约1∶10)和乙醚(约1∶10)，150℃分解。
2、紫外光谱特征峰λmax ε+OH nm 430，350，268，230
3、红外光谱特征峰(cm-1)3269，2851，1712，1638，1507，1044，602
4、元素分析
C      H      N      S      O
实验值(％)    62.42    6.76    2.26    5.20    22.83*
计算值(％)    61.41    6.71    2.27    5.20    23.38
*按归一化法计算为23.36
5、质谱
阳离子    B+    分子量＝336.12358
阴离子    H-    分子量＝279.12662
测试该离子对化合物分子量＝336.12358+279.12662＝615.25018
理论计算值                        ＝615.73
可以确信该离子对化合物的分子式为C32H41SNO9
生物学试验
Y：盐酸小檗碱、HO：鱼腥草素、HB：本发明提供的离子对化合物
1、抑菌试验  经体外抑菌试验，离子对化合物对金黄色葡萄球菌、乙型链球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌均有抑菌作用。
最低抑菌浓度(MIC)μg·ml-1
Figure C20051013665500081
按小檗碱——鱼腥草素离子对化合物和盐酸小檗碱分子中小檗碱的含量计算，对小檗碱而言，前者的抗菌能力增强约50％。
2、抗菌效果比较
菌种系湖南中医学院微生物教研室临床分离鉴定所得。实验时取对数生长期，浓度为cfu108/ml。
实验时分别按要求将各化合物配成1.5mg/ml，用95％乙醇溶解。抗菌过程中设相应溶解基质对照。
方法：琼脂平板扩散法(打孔法)；试管稀释法。
结果见表1、2。
表1在琼脂培基中的抗菌结果比较(n＝9 单位mm)
Figure C20051013665500091
表2最低抑菌浓度(MIC) (单位μg/ml n＝6)
Figure C20051013665500092
3、动物急性毒性试验
实验时取HB结晶与可溶性淀粉约按1∶4比例混匀，加适量蒸馏水，用乳钵研磨，制成不同HB浓度的乳剂，给小鼠灌胃HB，其LD0＝0.2g/kg，LD100＝3.5g/kg，LD50＝0.934±0.28g/kg.表明HB应用时的安全范围较大。

Claims (10)

1、具有式(I)结构的含有小檗碱的离子对化合物：
Figure C2005101366550002C1
其中R为C8-C12的烷基。
2、根据权利要求1所述的离子对化合物，其特征在于R是C9或C11的烷基。
3、制备权利要求2所述化合物的方法，其特征在于：将小檗碱盐酸盐制成水溶液(A)，另将鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠制成水溶液或含乙醇50～70％的溶液(B)，将(B)加入到(A)中，过滤，洗涤，干燥即得。
4、一种抗菌药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
5、一种抗心律失常、抗心力衰竭、抗血小板聚集、治疗高血压、降血脂、治疗消化性溃疡和治疗糖尿病药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
6、一种抗心力衰竭药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
7、一种治疗高血压药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
8、一种降血脂药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
9、一种治疗消化性溃疡药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
10、一种治疗糖尿病药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
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