CN100548347C - 麦冬和细辛脑的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种新的用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法和用途，该药物组合物主要由麦冬2000～50000份或麦冬多糖20～750份、细辛脑1～300份与药学上可接受的辅料制成各种药学上可接受的剂型，优选注射剂或口服制剂；对于治疗肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰、喘息等疾病，具有良好的疗效，产生了意想不到的效果，具有广泛的应用前景。
Description
1、技术领域
本发明涉及一种主要由麦冬或其提取物和细辛脑制成的药物组合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
2、背景技术
呼吸系统疾病主要包括上呼吸道感染，急、慢性支气管炎，肺炎等症，是人们所熟悉的病种之一，发生在人体呼吸道(包括咽喉、气管、支气管和肺部)内，以咳、痰、喘、炎为其共同的特点，而炎症则是疾病的起因，咳、痰、喘是继发的症状。这些症状会影响病人的休息和健康，如果长期不愈，还可能发展成肺气肿、支气管扩张及肺源性心脏病等。呼吸系统疾病多发于冬春季，多先由病毒感染引起，少数由细菌直接感染所致。中医理论认为，哮喘的病机关键是脾虚或肺、脾、肾三气俱虚，而现代药理和临床研究则进一步认为虚症的共同特点之一就是免疫功能低下，尤其是脾虚，主要是免疫调节和屏障功能异常。因此，中医药预防支气管哮喘的一个重要的方面就是提高患者的免疫功能。在我国人口统计中，呼吸系统疾病的发病率和病死率日趋增多，成为了第二死因，应当引起足够的重视。呼吸系统疾病具有反复发作、病程长的特点，临床上可供选择的药物不多，且起效较慢。
麦冬为百合科植物麦冬Ophiopogon japonicus(Thunb)Ker-Gawl的干燥块根，其味甘、微苦，性微寒，归肺、胃、心经。具有养阴生津，润肺清心的功效，用于肺燥干咳、虚痨咳嗽、津伤口渴、心烦失眠、内热消渴、肠燥便秘、咽白喉等症。国内外研究表明，麦冬具有多种药效功能，主要集中在抗心肌缺血、抗血栓形成、免疫调节、耐缺氧、抗衰老、降血糖等方面。麦冬多糖是麦冬的主要有效成分之一，能显著增加小鼠脾重量、增强小鼠碳粒廓清作用、刺激小鼠血清中溶血素的产生、对抗环磷酰胺和钴照射引起的白血球下降、拮抗乙酰胆碱和组胺混合引起的正常豚鼠和卵白蛋白引起的致敏豚鼠支气管平滑肌收缩、及对正常小鼠血糖和试验性高血糖的降低作用，药效持久且无副作用。
细辛脑主要成份为α-细辛脑，化学名称为：2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，能对抗组胺、乙酰胆碱，缓解支气管痉挛，起到平喘作用，对咳嗽中枢也有较强的抑制作用，细辛脑可引起分泌物增加，使浓痰变稀，降低痰液黏滞，易于咳出；有类似氨茶碱松弛支气管平滑肌作用；还能提高大脑皮质的电刺激阈，抑制电刺激的突触传导及癫痫性电的扩散，适用于支气管炎和支气管哮喘。细辛脑结构式如下：
细辛脑结构式
目前，利用麦冬或其提取物和细辛脑的相互作用，配伍组方，用于制备治疗肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰、喘息等疾病的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，扩大用药品种，更好的治疗呼吸系统疾病，提高患者的生活质量，本发明提供了一种新的药物组合物及其制备方法和用途，该组合物主要由麦冬和细辛脑制成，其重量份数为：麦冬2000～50000份、细辛脑1～300份；优选为：麦冬5000～20000份、细辛脑4～120份；最优为：麦冬10000份、细辛脑16份。
本发明药物组合物中的麦冬可以用适宜的溶剂和方法经过提取加工得到麦冬提取物，麦冬提取物再与细辛脑以及药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。提取溶剂优选水和乙醇，提取方法可以为浸渍法、渗漏法、煎煮法、回流提取法或连续提取法。所得麦冬提取物的主要有效成分为麦冬多糖，主要有效成分的含量不低于40％，最好不低于80％。
本发明提供了一种优选的麦冬提取工艺，具体如下：
取干燥的麦冬块根，乙醇回流提取三次，弃去醇提液，药渣挥干溶剂后，加水煎煮三次，每次加水6倍量，提取时间分别为2小时、1小时、1小时，合并水提液，过滤，加入0.5％活性炭脱色2次，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的1/5，置冰箱中放置24小时以上，离心，过滤，滤液加乙醇至含醇量为80％，置冰箱中静置过夜，滤过，滤渣用无水乙醇洗涤数次，挥干乙醇，加水加热溶解，静置过夜，离心去沉淀。上清液调pH至2.5～5，加入1％的胃蛋白酶或1％木瓜蛋白酶，35℃水解2小时，再煮沸5分钟，静置过夜，离心去沉淀。上清液加乙醇至含醇量为80％，过滤，沉淀用50℃的70％乙醇、丙酮洗涤数次，减压干燥，即得。
通过本工艺制备的麦冬提取物的得率为1～1.5％，麦冬提取物中多糖的含量不低于80％。
麦冬除采用上述方法提取外，还可以通过以下方法提取制备，但不仅限于下列方法：
方法一：取干燥的麦冬块根，加水煮沸三次，均加水5倍量，提取时间分别为2小时、2小时、1小时，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.05时，过滤，滤液用Sevage法除蛋白，再用60％、70％、80％乙醇剃度醇沉，抽滤，沉淀用丙酮、乙醚、乙酸乙脂洗涤脱脂，再加水溶解，离心去沉淀，滴加10％的TCA至浓度为1％，混匀，沉淀，离心去沉淀，加乙醇至含醇量为70％，过滤得沉淀。以50℃的70％乙醇洗涤沉淀去单糖，再以丙酮清洗，减压干燥，即得。
通过本工艺制备的麦冬提取物的得率为1.5～2.5％，麦冬提取物中多糖的含量不低于60％。
方法二：取干燥的麦冬块根，加水煮沸提取三次，加水量分别为8倍量、6倍量、6倍量，提取时间分别为2小时、1小时、1小时，合并提取液，3000r/min，离心10分钟，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.05，置冰箱中放置24小时，离心过滤去沉淀，滤液用Sevage法脱蛋白，反复3次。再加乙醇至含醇量为60％，静置24小时，抽滤，滤渣用无水乙醇、丙酮分别洗涤5次，再加水加热溶解，离心过滤去沉淀，所得沉淀用50℃的70％乙醇洗涤去单糖，再用丙酮洗涤，减压干燥，即得。
通过本工艺制备的麦冬提取物的得率为2～3.5％，麦冬提取物中多糖的含量不低于40％。
本发明药物组合物还可用麦冬多糖和细辛脑直接投料制备，根据提取物相对于药材的得率计算，本发明药物组合物的原料药重量份数为：麦冬多糖20～750份、细辛脑1～300份；优选为：麦冬多糖50～300份、细辛脑4～120份；最优为：麦冬多糖100～150份、细辛脑16份。
上述药物组合物中麦冬多糖中多糖的含量不低于40％，最好不低于80％。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的重量配比不变。以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。
本发明药物组合物可用于制备治疗肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰、喘息等疾病的药物。
本发明药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本发明药物组合物的优选的剂型是注射剂和口服制剂。
本发明药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明药物组合物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、预胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等助溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、蔗糖、甘氨酸、氯化钠等。
本发明药物组合物具有以下优点：
(1)首次提供了一种由麦冬或其提取物和细辛脑配伍用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法和用途，满足了临床急需；
(2)首次对本发明药物组合物的相互作用和配伍组方进行了药理药效学实验研究，发现本发明组合物对脂多糖所致大鼠急性肺损伤有明显的防治作用，使肺系数极显著降低、肺NF-kB相对灰度明显升高、血清NO浓度极明显降低、血清MDA浓度极明显降低，能够拮抗乙酰胆碱和组胺混合引起的正常豚鼠和卵白蛋白引起的致敏豚鼠支气管平滑肌收缩、延长哮喘潜伏期，可显著增加家兔呼吸道痰液分泌量，表明麦冬或其提取物和细辛脑两药合用治疗呼吸系统疾病效果显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的；
(3)对本发明药物组合物各配比进行了筛选研究，得出了本发明药物组合物的最优配比；
(4)本发明制备工艺简单，药品质量均匀稳定；
(5)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全；
(6)本发明药物组合物合并用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述的药物组合物的有益效果。下列实验例中麦冬或麦冬多糖和细辛脑的组合物简称MX组合物，实验例中所用的麦冬多糖均取自实施例1。
实验例1MX组合物的药效学研究——对脂多糖所致大鼠急性肺损伤的防治作用
供试品：
空白对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
肺损伤模型组：脂多糖(LPS)；
麦冬多糖组：麦冬多糖注射液，规格：2ml:50mg，自制；
细辛脑组：细辛脑注射液，规格：2ml:8mg，北京双鹤药业股份有限公司；
MX组合物组：MX组合物注射液(不同配比)，自制(制备方法参见实施例3)。
实验动物分组：健康雄性SD大鼠130只，体重180～250g，随机分成13组。分别为空白对照组、大鼠肺损伤模型组(LPS组)、麦冬多糖组、细辛脑组、MX组合物组(不同配比)9组，每组10只。
实验方法：大鼠急性肺损伤模型采用大鼠尾静脉注射LPS(5mg/kg，LPS O55：B5，Sigma)方法建立。注入LPS前1h，麦冬多糖组(50mg/kg)、细辛脑组(20mg/kg)和MX组合物不同配比组(20mg/kg)分别腹腔注射麦冬多糖、细辛脑和MX组合物注射液，空白对照组相应注射等量生理盐水。
各组动物注射LPS或生理盐水后4h腹腔注射盐酸氯胺酮(100mg/kg)麻醉，摘取眼球取血，收集血清置-70℃冰箱保存待测一氧化氮(nitric oxide，NO)、丙二醛(malondialdehyde，NDA)(NO及NDA测试试剂盒均购自南京建成生物工程研究所)。取血后，腹主动脉放血快速处死动物，速取肺，观察并称肺湿重，计算肺系数(肺系数：肺湿重(g)/大鼠体重(g)×100)。取左肺下部固定、包埋、切片、H-E染色观察肺改变，免疫组织化学法检测核因子(NF)-kB染色强度：按SABC试剂盒说明行ABC染色，一抗用兔抗大鼠NF-kB P65抗体，DAB显色(SABC、DAB试剂盒、兔抗大鼠NF-kB P65抗体均购自武汉博士德公司)，同时以PBS代替一抗作阴性对照。然后以多功能真彩病理图像分析系统测定各组NF-kB免疫组化片及相应阴性对照片高倍视野下平均灰度值，计算相对灰度(相对灰度＝NF-kB免疫组化片平均灰度值/相应阴性对照片平均灰度值)，相对灰度越大，染色强度越小。
统计学分析处理：各组定量资料均采用x±s表示，两组间比较用t检验，显著性检验水平a＝0.05，资料计算应用SPSS软件。
表1各组大鼠肺系数、肺NF-kB相对灰度、血清NO、MDA浓度比较(x±s，n＝10)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与LPS组相比；&p＜0.05，与麦冬多糖组相比；Sp＜0.05，与细辛脑组相比。
实验结果：见表1。
(1)肺组织病理学检查肺大体观察空白对照组肺外观无明显异常改变；LPS组肺体积增大，表面暗红，包膜下点状、片状出血，切面疏松，有黄色或淡红色液体溢出；麦冬多糖组与细辛脑组病变较LPS组明显减轻，但较空白对照组仍有明显差别；MX组合物不同配比组病变与LPS组相比差异显著，与麦冬多糖组或细辛脑组比较有明显差异，与空白对照组相比无明显差异。光镜下，空白对照组肺组织结构完整，肺泡隔无水肿、炎症，肺泡腔清晰；LPS组肺泡隔增宽，部分肺泡内见出血，肺间质见多量炎症细胞浸润；麦冬多糖组与细辛脑组肺部炎症细胞浸润、渗出、出血较LPS组明显减轻但较空白对照组仍有明显差别；MX组合物不同配比组与LPS组相比差异显著，与麦冬多糖组或细辛脑组比较有明显差异，与空白对照组相比无明显差异。
(2)肺系数变化LPS组与空白对照组比较，肺系数显著增加(p＜0.01)；麦冬多糖组或细辛脑组与LPS组比较明显降低(p＜0.05)；但与空白对照组比较仍有明显差异(p＜0.05)；MX组合物不同配比组与LPS组比较显著降低(p＜0.01)，与麦冬多糖组或细辛脑组比较均有明显差异(p＜0.05)，且与空白对照组相比无明显差异(p＞0.05)。
(3)肺组织NF-kB免疫组化检测阳性染色为棕黄色。空白对照组见胞浆有阳性着色，胞核着色较少；LPS组胞核明显阳性着色，胞浆亦见阳性着色；麦冬多糖组或细辛脑组胞核着色较LPS组明显降低，较空白对照组略高；MX组合物不同配比组与LPS组比较显著降低，较空白对照组无显著差异。LPS组NF-kB染色相对灰度值较空白对照组显著减小(p＜0.01)，表示LPS组较空白对照组NF-kB染色强度显著增加；麦冬多糖组或细辛脑组较LPS组染色强度明显降低(p＜0.05)；但与空白对照组比较仍有明显差异(p＜0.05)；MX组合物不同配比组与LPS组比较显著降低(p＜0.01)，与麦冬多糖组或细辛脑组比较均有显著差异(p＜0.05)，且与空白对照组相比无明显差异(p＞0.05)。
(4)血清NO浓度变化LPS组与空白对照组比较，血清NO浓度显著增加(p＜0.01)；麦冬多糖组或细辛脑组与LPS组比较明显降低(p＜0.05)；但与空白对照组比较仍有明显差异(p＜0.05)；MX组合物不同配比组与LPS组比较显著降低(p＜0.01)，与麦冬多糖组或细辛脑组比较均有明显差异(p＜0.05)，且与空白对照组相比无明显差异(p＞0.05)。
(5)血清MDA浓度变化LPS组血清MDA浓度较空白对照组显著增高(p＜0.01)；麦冬多糖组或细辛脑组与LPS组比较明显降低(p＜0.05)；但与空白对照组比较仍有明显差异(p＜0.05)；MX组合物不同配比组与LPS组比较显著降低(p＜0.01)，与麦冬多糖组或细辛脑组比较均有明显差异(p＜0.05)，且与空白对照组相比无明显差异(p＞0.05)。
结论：以上实验结果表明，麦冬多糖和细辛脑组方配伍、联合应用，有协同增效作用，且与配比有关，以麦冬多糖(100～150mg)+细辛脑(16mg)时效果较佳，以麦冬多糖+细辛脑＝125mg+16mg时效果最佳。
实验例2MX组合物对乙酰胆碱和组胺喷雾引起的正常豚鼠和卵蛋白引起的致敏豚鼠哮喘的影响
供试品与材料：
卵白蛋白(OA)：自制；
空白对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
赛庚啶组：赛庚啶，上海第十一制药厂；
麦冬多糖组：麦冬多糖注射液，规格：2ml:50mg，自制；
细辛脑组：细辛脑注射液，规格：2ml:8mg，北京双鹤药业股份有限公司；
MX组合物组：MX组合物注射液高、中、低三个剂量组，自制(制备方法参见实施例3处方1)。
实验动物分组：豚鼠84只，用于正常动物实验42只，用于过敏性动物实验42只，雌雄兼用，体重在200g左右，随机分为7个组，分别为空白对照组，赛庚啶组，麦冬多糖组，细辛脑组、MX组合物高、中、低剂量组，每组6只。
实验方法：(1)各给药组所给药物用药前均稀释成3ml/只，腹腔注射，空白对照组给等体积生理盐水。连续给药3天，于末次给药后1h，分别置于4L容积的密闭玻璃罩内，以最大雾量档次喷2％乙酰胆碱和0.1％组胺等量混合液，每次喷雾15s。喷雾停止后，观察豚鼠出现喘息性抽搐、翻倒的潜伏期。结果见表2。
(2)将0.1mg卵白蛋白(OA)和100mgAl(OH)3，溶于1ml生理盐水中，配制成凝胶液，在豚鼠足跖下、腰、颈、腹股沟处对称共10点分别皮下注射50μl，同时腹腔注射0.5ml致敏动物，共致敏3周。从致敏结束前3天起，各给药组分别腹腔给药，于致敏最后一天，将豚鼠置于密闭容器内，进行引喘试验。实验前1h时，各组动物先腹腔注射相应药物，1h后分别吸入0.25％OA气雾0.5min，测定不同药物对引喘率、引喘潜伏期的影响。结果见表3。
表2对乙酰胆碱和组胺喷雾引起豚鼠哮喘的影响(x±s，n＝6)
注：*p＜0.01，**p＜0.001，与空白对照组比较；&p＜0.05，与麦冬多糖组比较；#p＜0.05，与细辛脑组比较。
表3对卵蛋白引起豚鼠过敏性哮喘的影响(x±s，n＝6)
注：*p＜0.01，**p＜0.001，与空白对照组比较；&p＜0.05，与麦冬多糖组比较；#p＜0.05，与细辛脑组比较。
实验结果：
正常豚鼠的实验结果见表2，显示：
(1)与空白对照组比较，麦冬多糖组、细辛脑组均可显著延长豚鼠哮喘潜伏期(p＜0.01)，赛庚啶组可极显著延长豚鼠哮喘潜伏期(p＜0.001)，MX组合物各剂量组均可极显著延长豚鼠哮喘潜伏期(p＜0.001)，作用与赛庚啶组相似；
(2)与麦冬多糖组或细辛脑组比较，MX组合物高、中、低剂量组均可明显延长豚鼠哮喘潜伏期(p＜0.05)；
致敏性豚鼠的实验结果见表3，显示：
(3)与空白对照组比较，麦冬多糖组、细辛脑组均可显著延长豚鼠过敏性哮喘潜伏期(p＜0.01)，赛庚啶组可极显著延长豚鼠过敏性哮喘潜伏期(p＜0.001)，MX各剂量组均可极显著延长豚鼠过敏性哮喘潜伏期(p＜0.001)，作用与赛庚啶组相似；
(4)与麦冬多糖组或细辛脑组比较，MX组合物各剂量组均可明显延长豚鼠过敏性哮喘潜伏期(p＜0.05)；
结论：与单用麦冬多糖或细辛脑相比，MX组合物注射液对正常豚鼠和致敏性豚鼠的哮喘潜伏期均能够显著延长，表明麦冬多糖和细辛脑配伍合用具有很好的协同作用。
实验例3MX组合物的免疫活性
供试品与材料：
空白对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
麦冬多糖组：麦冬多糖注射液，规格：2ml:50mg，自制；
细辛脑组：细辛脑注射液，规格：2ml:8mg，北京双鹤药业股份有限公司；
MX组合物组：MX组合物注射液高、中、低三个剂量组，自制(制备方法参见实施例3处方1)；
实验动物分组：昆明种幼鼠60只，雌雄兼用，体重11g～15g，随机分为6组，分别为空白对照组，麦冬多糖组，细辛脑组，MX组合物高、中、低剂量组，每组10只。
实验方法：各实验组幼鼠分别腹腔注射相应药物，所有剂量均配置成0.3ml/只，对照组腹腔注射等量生理盐水，给药7d，每天1次。于末次给药24h后，摘眼球放血处死，称体重及胸腺、脾脏重量，计算胸腺或脾指数，胸腺或脾指数＝胸腺或脾重(mg)/体重(g)，结果见表4。
表4各组对小鼠免疫器官重量的影响(x±s，n＝10)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组比较；&p＜0.05，与麦冬多糖组比较；#p0.05，##p＜0.01，与细辛脑组比较。
实验结果：见表4。
(1)与空白对照组比较，麦冬多糖组、细辛脑组均可明显增加幼鼠的胸腺和脾脏重量(p＜0.05)，MX各剂量组均可显著增加幼鼠的胸腺和脾脏重量(p＜0.01)；
(2)与麦冬多糖组比较，MX组合物各剂量组均可明显增加幼鼠的胸腺和脾脏重量(p＜0.05)，与细辛脑组比较，MX组合物各剂量组均可显著增加幼鼠的胸腺和脾脏重量(p＜0.01)；
结论：与单用麦冬多糖或细辛脑相比，MX组合物注射液的免疫作用明显增强，表明麦冬多糖和细辛脑配伍合用具有很好的协同作用。
实验例4MX组合物对家兔痰液分泌的影响
供试品与材料：
空白对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
麦冬多糖组：麦冬多糖注射液，规格：2ml:50mg，自制；
细辛脑组：细辛脑注射液，规格：2ml:8mg，北京双鹤药业股份有限公司；
MX组合物组：MX组合物注射液高、中、低三个剂量组，自制(制备方法参见实施例3处方1)。
实验动物及分组：家兔60只，随机分为6组，每组10只，分别为空白对照组、麦冬多糖组、细辛脑组、MX组合物高、中、低三个剂量组。
实验方法：将家兔用乌拉坦耳缘静脉麻醉，插上气管导管，与一个恒定提供预热(37℃)和恒温(80％)呼吸空气的装置连接，在十字形气管插管的下端连接一个固定好的刻度量筒，用于收集分泌物。为防止产生冷凝水，采用一个用棉花隔开的装置，所有的动物均自由呼吸并保证其所需的呼吸空气量。经过2小时的稳定观察，将实验动物经腹腔注射给药，给药剂量见下表。给药后立即连续收集3个小时分泌物，测定分泌量。计算出痰液分泌的变化率。变化率＝(各试验组痰液量均值-生理盐水组痰液量均值)/生理盐水组痰液量均值×100％，统计分析所有数据用均数±标准差(x±s)表示，数据的统计分析用t检验。
表5MX组合物对家兔痰液分泌的影响(x±s，n＝10)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比；&p＜0.05，&&p＜0.01与麦冬多糖组相比；△p＜0.05，△△p＜0.01与细辛脑组相比。
实验结果：见表5。
实验结果表明，各给药组均能增加家兔呼吸道痰液分泌量，与空白对照组相比，麦冬多糖组、细辛脑组的分泌量变化率显著(p＜0.05)，MX组合物低、中、高三个剂量组的分泌量变化率极其显著(p＜0.01)；与麦冬多糖组或细辛脑组比较，MX组合物低剂量组的分泌量明显增多(p＜0.05)，MX组合物高、中剂量组的分泌量显著增多(p＜0.01)。
结论：MX组合物各剂量组均有明显的剂量依赖性的促痰液分泌作用，与单用麦冬多糖或细辛脑比较作用显著增强，表明，麦冬多糖和细辛脑合用有协同增效作用。
实验例5小鼠注射给药急性毒性实验
(1)实验方法
供试品：MX组合物注射液(自制，5ml：麦冬多糖+细辛脑＝125mg+16mg)。
受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。
给药途径：静脉注射、腹腔注射。
观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死量。
(2)实验结果
按照急性毒性实验要求进行预试，腹腔注射及静脉注射两给药途径皆无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行一日内最大给药量实验。给药剂量：尾静脉注射0.3ml/10g，腹腔注射0.3ml/10g，一日2次。
死亡数：未出现死亡。
一般状态：未见异常变化。
体重：于给药前1天、给药日、给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。
剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。
(3)结论
本实验中未出现死亡，推测MX组合物注射液对雌雄小鼠静脉和腹腔注射给药的最大耐受量均为0.6ml/10g，相当于60kg体重人日最大用量30ml的120倍。表明本品低毒，安全性高。
实验例6MX组合物注射液稳定性实验
供试品：MX组合物注射液(自制，5ml：麦冬多糖+细辛脑＝125mg+16mg)。
考察项目：性状、pH值、澄明度。
长期稳定性实验方法及结果：将本品各组合物置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置3个月、6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本品组合物注射液长期放置基本稳定。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。下列实施例中麦冬或麦冬多糖和细辛脑的组合物简称MX组合物，实施例2～8中所用的麦冬多糖均取自实施例1。
实施例1麦冬多糖的制备
取干燥的麦冬块根，乙醇回流提取三次，弃去醇提液，药渣挥干溶剂后，加水煎煮三次，每次加水6倍量，提取时间分别为2小时、1小时、1小时，合并水提液，过滤，加入0.5％活性炭脱色2次，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的1/5，置冰箱中放置24小时以上，离心，过滤，滤液加乙醇至含醇量为80％，置冰箱中静置过夜，滤过，滤渣用无水乙醇洗涤数次，挥干乙醇，加水加热溶解，静置过夜，离心去沉淀。上清液调pH至2.5～5，加入1％的胃蛋白酶或1％木瓜蛋白酶，35℃水解2小时，再煮沸5分钟，静置过夜，离心去沉淀。上清液加乙醇至含醇量为80％，过滤，沉淀用50℃的70％乙醇、丙酮洗涤数次，减压干燥，即得。
麦冬多糖的鉴别：
对照品溶液的制备：精密称取D-葡萄糖、D-果糖对照品适量，加70％的乙醇定容至5ml，使D-葡萄糖的浓度为10mg/ml，D-果糖的浓度为20mg/ml。
供试品溶液的制备：取麦冬多糖3mg，加5ml水溶解，加入D101大孔树脂柱中净化处理，用蒸馏水洗脱，收集水洗脱液20ml，水浴蒸干，用70％乙醇溶解定容至5ml。
将上述两种溶液分别点于同一块硅胶G-0.3mol/LNaH2PO4的3％CMC-Na板上，用正丁醇-丙酮-水(10∶10∶2.5)或正丁醇-甲醇-丙酮-水(10∶4∶8∶2.5)饱和30min，展开，取出，凉干后喷苯胺-邻苯二甲酸-正丁醇试剂，于105℃烘10min。色谱中，在与对照品相应的位置上，显相同颜色的斑点。
麦冬多糖的含量测定：
标准曲线的制备：精密称取D-葡萄糖对照品(105℃干燥至恒重)约50mg，置100ml容量瓶中，加蒸馏水溶解并稀释至刻度。
精密吸取上述溶液1.0、2.0、3.0、4.0和5.0ml，分别置于50ml容量瓶中，加水至刻度摇匀。精密吸取上述各浓度溶液各2.0ml，另精密吸取蒸馏水2ml作为空白对照，置具塞试管中，分别加入5％苯酚溶液1.0ml混匀，迅速加入浓硫酸5.0ml，摇匀后放置5min，置沸水浴中加热15min，然后置冷水浴中冷却30min，在波长490nm处测定吸收度，以浓度为横坐标，吸收度为纵坐标，绘标准曲线。
供试品的制备：精密称取105℃干燥至恒重的麦冬多糖50mg，共3份，置小烧杯中加热溶解，移入1000ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。
测定：精密吸取上述3种供试品溶液各2ml，按标准曲线自“精密吸取上述各浓度溶液各2.0ml”之后方法操作，测定吸收度，带入标准曲线中，读数，即得。
按照上述方法制备三批麦冬多糖，多糖含量和得率见表6。从结果可以看出，通过本工艺得到的麦冬多糖的得率为1～1.5％，麦冬多糖的含量不低于80％。
表6麦冬提取物的含量测定结果和得率
实施例2MX组合物粉针剂的制备
1、处方：
处方1：
麦冬多糖 125g(相当于麦冬10kg)
细辛脑 16g
聚山梨酯80 45g
甘露醇 500g
山梨醇 50g
无菌注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方2：
麦冬多糖 75g(相当于麦冬6kg)
细辛脑 90g
聚山梨酯80 50g
甘露醇 500g
山梨醇 50g
无菌注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方3：
麦冬多糖 200g(相当于麦冬16kg)
细辛脑 10g
聚山梨酯80 100g
甘露醇 500g
山梨醇 50g
无菌注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)取配液量60％的无菌注射用水，将麦冬多糖和甘露醇加入加热搅拌溶解完全，取配液量20％的无菌注射用水加入，处方量的聚山梨酯80和山梨醇加热搅拌溶解完全，再加入细辛脑搅拌溶解完全，两溶液混合均匀，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-40℃3小时，低温真空干燥-40℃～0℃35小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例3组合物水针剂的制备
1、处方：
处方1：
麦冬多糖 125g(相当于麦冬10kg)
细辛脑 16g
乙醇 200ml
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方2：
麦冬多糖 100g(相当于麦冬8kg)
细辛脑 24g
乙醇 200ml
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方3：
麦冬多糖 150g(相当于麦冬12kg)
细辛脑 12g
乙醇 200ml
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
2、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量60％的注射用水，加入处方量的乙醇搅拌混匀，加入处方量的细辛脑和麦冬多糖搅拌溶解，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品检验。
7)将药液灌装、熔封于玻璃安瓿中。
8)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
9)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4MX组合物氯化钠输液的制备
1、处方：
处方1：
麦冬多糖 125g(相当于麦冬10kg)
细辛脑 16g
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：
麦冬多糖 50g(相当于麦冬4kg)
细辛脑 120g
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3：
麦冬多糖 250g(相当于麦冬20kg)
细辛脑 8g
聚山梨酯80 100g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将聚山梨酯80用注射用水配成20％的溶液，将麦冬多糖和细辛脑加入加热搅拌溶解完全，将氯化钠用配液量30％的注射用水溶解完全。合并上述溶液，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于相应容积的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5MX组合物葡萄糖输液的制备
1、处方：
处方1：
麦冬多糖 125g(相当于麦冬10kg)
细辛脑 16g
聚山梨酯80 100g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：
麦冬多糖 100g(相当于麦冬8kg)
细辛脑 24g
聚山梨酯80 100g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3：
麦冬多糖 300g(相当于麦冬24kg)
细辛脑 4g
聚山梨酯80 100g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
2、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将聚山梨酯80用注射用水配成20％的溶液，将麦冬多糖和细辛脑加入加热搅拌溶解完全，将葡萄糖用配液量30％的注射用水溶解完全。合并上述溶液，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于相应容积的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例6MX组合物片剂的制备
1、处方：
处方1：
麦冬多糖 125g(相当于麦冬10kg)
细辛脑 16g
预胶化淀粉 120.0g
低取代羟丙基纤维素 20g
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 10.0g
共制备 1000片
处方2
麦冬多糖 100g(相当于麦冬8kg)
细辛脑 24g
预胶化淀粉 120.0g
低取代羟丙基纤维素 20g
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 10.0g
共制备 1000片
处方3：
麦冬多糖 150g(相当于麦冬12kg)
细辛脑 12g
预胶化淀粉 120.0g
低取代羟丙基纤维素 20g
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 10.0g
共制备 1000片
2、具体步骤：
1)将麦冬多糖和细辛脑粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将麦冬多糖、细辛脑、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例7MX组合物胶囊剂的制备
1、处方：
处方1：
麦冬多糖 125g(相当于麦冬10kg)
细辛脑 16g
预胶化淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
低取代羟丙基纤维素 10g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 3.0g
共制备 1000粒
处方2：
麦冬多糖 75g(相当于麦冬6kg)
细辛脑 90g
预胶化淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
低取代羟丙基纤维素 10g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 3.0g
共制备 1000粒
处方3：
麦冬多糖 300g(相当于麦冬24kg)
细辛脑 4g
预胶化淀粉 100.0g
微晶纤维素 40.0g
低取代羟丙基纤维素 10g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 3.0g
共制备 1000粒
2、具体步骤：
1)将麦冬多糖和细辛脑粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将麦冬多糖、细辛脑、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例8MX组合物颗粒剂的制备
1、处方：
处方1:
麦冬多糖 125g(相当于麦冬10kg)
细辛脑 16g
糖粉 4000.0g
固体桔子香精 20g
50％乙醇 适量
共制备 1000包
处方2：
麦冬多糖 50g(相当于麦冬4kg)
细辛脑 120g
糖粉 4000.0g
固体桔子香精 20g
50％乙醇 适量
共制备 1000包
处方3：
麦冬多糖 250g(相当于麦冬20kg)
细辛脑 8g
糖粉 4000.0g
固体桔子香精 20g
50％乙醇 适量
共制备 1000包
2、具体步骤：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将麦冬多糖和细辛脑粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将麦冬多糖、细辛脑、固体桔子香精与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入50％乙醇适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)筛除过粗或过细的颗粒。
8)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
9)包装，成品全检，包装入库。
Claims (7)
1.一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由下列重量份的原料药制成：麦冬2000～50000份、细辛脑1～300份，其中麦冬用适宜溶剂和方法提取加工得到麦冬提取物，麦冬提取物的主要有效成分为多糖，麦冬提取物中多糖的含量不低于40％。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由下列重量份的原料药制成：麦冬5000～20000份、细辛脑4～120份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由下列重量份的原料药制成：麦冬10000份、细辛脑16份。
4.一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由下列原料药制成：麦冬多糖和细辛脑，其重量份数为：麦冬多糖20～750份、细辛脑1～300份，麦冬多糖中多糖的含量不低于40％。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的原料药的重量份数为：麦冬多糖50～300份、细辛脑4～120份。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的原料药的重量份数：麦冬多糖100～150份、细辛脑16份。
7.如权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
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| 麦冬多糖平喘和抗过敏作用研究. 汤军，钱华，黄琦，徐志瑛，蔡宛如，宋康.中国现代应用药学杂志，第16卷第(2)期. 1999 |
| 麦冬多糖平喘和抗过敏作用研究. 汤军，钱华，黄琦，徐志瑛，蔡宛如，宋康.中国现代应用药学杂志，第16卷第(2)期. 1999 * |
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