CN100525819C - 一种治疗感冒后顽固性咳嗽的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗感冒后顽固性咳嗽的药物组合物及其制备方法。该药物组合物由百部、黄芩、延胡索组成，该药物组合物加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或冻干粉针剂等。该药物组合物经临床研究证实，具有明显的止咳、祛痰、解热、抗炎及抑菌等作用，且蓄积性毒性作用小，尤其适于治疗感冒后肺热未尽之顽固性咳嗽。

Description

一种治疗感冒后顽固性咳嗽的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种治疗感冒后顽固性咳嗽的药物组合物及其制备方法。

背景技术

咳嗽是呼吸系统疾病中常见的症状之一，它是人体的一种保护性反射动作，对机体是有益的，当呼吸道粘膜受到异物、炎症、分泌物或过敏性因素等刺激时，即反射性地引起咳嗽，有助于排除自外界侵入呼吸道的异物或分泌物、消除呼吸道刺激因子。但是，剧烈咳嗽可使患病部位的细菌扩散到周围组织引起感染面增大，长期咳嗽会因肺泡弹性消失而加快肺气肿的发病速度，有时剧烈咳嗽还可使肺泡破裂引起气胸，夜间频繁咳嗽影响睡眠等，已经严重危害身体健康，失去其保护性反应的意义。顽固性咳嗽虽属内伤咳嗽，但患者体质较虚，余邪多未祛尽，故又不能完全将其归纳于内伤咳嗽范畴。而应将此类咳嗽归在外感咳嗽与内伤咳嗽之间这个特殊范畴，采取祛邪止咳与理气活血相结合的治疗原则才能取得理想疗效。因此有效祛除咳嗽，越来越受到医学界和社会的关注。

目前治疗咳嗽的方法，常见的咳嗽用一般西药止咳药加抗生素，或服用目前一般市售中成药治疗，疗效并不十分理想，且临床上存在连续服用或一停药，病情即有反复的缺陷。

发明内容

本发明目的在于提供一种药物组合物及其制备方法；本发明另一目的在于提供一种治疗感冒后顽固性咳嗽的药物组合物及其制备方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现：

本发明药物组合物的原料药按重量份组成及配比如下：

百部30～60      黄芩20～40     延胡索20～40。

本发明药物组合物的原料药按重量份优选组成及配比如下：

百部38.5        黄芩30.77      延胡索30.77。

本发明药物组合物的原料药按重量份优选组成及配比如下：

百部35      黄芩40    延胡索25。

本发明药物组合物的原料药按重量份优选组成及配比如下：

百部55      黄芩25    延胡索40。

取上述组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或冻干粉针剂等。

引起感冒后顽固性咳嗽的内因是肺气肺阴己伤，外因是风、热、寒之邪对“其气已虚”机体的侵袭，正是内外因的相互作用影响了肺气的宣降，使得肺气郁而生热，郁而上逆，由病位在肺继之影响到脾和肝、气和血，形之于外的主症就是缠绵难愈的咳嗽，即顽固性咳嗽。因此治当依据“通则不咳，咳则不通”的创新理论立法、选药、组方，才能收到药到病除，立竿见影的疗效。本发明药物组合物的原料药既有性寒的黄芩，又有性温的百部和延胡索，三药配伍，寒温相制，使处方药性更加平和，不致过于温热或寒凉；本发明药物组合物一改传统中药中常用的“有成瘾性，不宜持续服用”的罂粟壳，灵活地引入具有行气活血功效、更切中病机的延胡索，使处方更加“安全有效、质量稳定”，且三药配伍，君臣有序，药少力专，协同增效，共奏润肺止咳、清肺泻热之功，适于治疗感冒后肺热未尽之顽固性咳嗽。本发明药物组合物经如下与功能主治有关的药效学试验、动物急性毒性试验与动物长期毒性试验证实：可对抗枸橼酸以及机械刺激诱导豚鼠咳嗽反应以及氨水诱导小鼠咳嗽反应等；可增加小鼠酚红及大鼠气管的分泌物排除量；显著对抗百、白、破三联苗诱导家兔及2，4一二硝基酚诱导大鼠体温升高的作用，以及显著抑制角叉菜胶致大鼠足肿胀反应；对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌及肺炎克雷伯氏菌标准株均有一定的抑制和杀灭作用；蓄积性毒性作用小。因此本发明药物组合物有明显的止咳、祛痰、解热、抗炎及抑菌等作用，可有效治疗感冒后肺热未尽之顽固性咳嗽。

下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

实验例1  镇咳作用的药效学试验

1、对枸橼酸诱导豚鼠咳嗽反应的影响

取体重为280±15g的豚鼠，雌雄兼用。先进行筛选，即把动物放入容积为5000ml的玻璃罩中，将17.5％的枸橼酸用超声雾化器雾化(2ml/min)1min，并从雾化时开始计数豚鼠在5min内的咳嗽次数，选取在5min内咳嗽次数在10次以上的动物作为实验动物；然后将合格动物根据咳嗽次数、体重、性别随机分为6组，即对照组(蒸馏水)，本发明药物组合物胶囊剂3.25g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳胶囊0.6g/kg，可待因30mg/kg；每天灌胃给药一次，连续4天，末次给药后1小时进行镇咳实验(方法同预选时一样)，计数5min内各动物的咳嗽次数，结果用t’检验(详见表1)

表1  对枸橼酸诱导豚鼠咳嗽反应的作用(x±s)

与对照组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(下同)。

从表1可见，本发明药物组合物胶囊剂可显著对抗枸橼酸诱导豚鼠咳嗽的作用，与对照组比较有统计学差异；克咳胶囊与可待因亦有相似的作用。。

2、对机械刺激致豚鼠咳嗽反应的影响

取体重为250～300g的豚鼠72只，雌雄各半。随机分为6组，即对照组(蒸馏水)，本发明药物组合物片剂3.25g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳胶囊0.6g/kg；每天灌胃给药一次，连续5天，磷酸可待因则在进行止咳实验前给药一次，剂量为40mg/kg，末次给药后立即腹腔注射戊巴比妥钠15mg/kg轻度麻醉，然后将动物仰位固定，去除其颈部毛后，常规消毒，仔细分离气管，在距离锁骨约1.5cm处的气管上剪一小孔，然后分别在给药后15、30、60、90及120min时用一聚乙烯细丝插入气管刺激之(深度约2cm)，同时观察并记录各动物的咳嗽反应，结果用X2检验(见表2)。

表2  对机械刺激致豚鼠咳嗽反应的影响

与对照组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(下同)。

从表2可见，本发明药物组合物片剂可显著对抗机械刺激致豚鼠咳嗽的作用，与对照组比较有统计学差异；克咳胶囊与可待因亦有相似的作用。

3、对氨水致小鼠咳嗽反应的影响

取体重为18～22g的小鼠71只，雌雄兼用。随机分为6组，即对照组(蒸馏水)，本发明药物组合物颗粒剂3.25g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳胶囊0.6g/kg，可待因30mg/kg；每天灌胃给药一次，连续4天。末次给药后1小时，将小鼠置于一倒置的容积为500ml内置一棉球的烧杯中，在向棉球上加浓氨水0.4ml/只时开始记时，并观察、记录各动物的咳嗽潜伏期和3min内各动物的咳嗽次数，结果用t’检验(详见表3).

表3  对氨水致小鼠咳嗽反应的作用(x±s)

与对照组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(下同)。

从表3可见，本发明药物组合物颗粒剂可显著对抗氨水致小鼠咳嗽的作用，与对照组比较有统计学差异；克咳胶囊与可待因亦有相似的作用。

实验例2  祛痰作用的药效学试验

1、对小鼠的祛痰作用

取体重为18～22g的雄性小鼠77只，随机分为6组；即对照组(蒸馏水)，本发明药物组合物胶囊剂3.25g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳胶囊0.6g/kg，氯化铵500mg/kg；每天灌胃给药一次，连续7天。末次给药后30min处死动物，分离气管，在环状软骨上方插入7号针头，用1.5ml，5％NaHCO3分三次冲洗，每次来回冲洗三遍，然后合并冲洗液进行比色，波长为545nm，其吸光值(A)用t’检验(详见表4)。

表4  对小鼠的祛痰作用(x±S)

与对照组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(下同)。

从表4可见，本发明药物组合物胶囊剂有一定的祛痰作用，与对照组比较有统计学差异；而克咳胶囊的作用不明显，与对照组比较无统计学差异；阳性药氯化铵亦有一定的祛痰作用，与对照组比较有统计学差异。

2、对大鼠的祛痰作用

取体重为160～180g的大鼠66只，雌雄各半，随机分为6组；即对照组(蒸馏水)，本发明药物组合物片剂3.5g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳胶囊0.6g/kg，氯化铵0.5g/kg；每天灌胃给药一次，连续5天。末次给药后50min将动物用乌拉坦(1g/kg)麻醉后，将动物仰位固定，分离气管，在环状软骨下缘正中两软骨之间插入已知重量的玻璃毛细管(长度为10cm)，使分泌液沿毛细管上升，收集60min时各组动物气管的分泌物，在电了天平上称重，并计算每100g体重的分泌物量，结果用t’检验(详见表5)。

表5  对大鼠的祛痰作用(x±S)

与对照组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(下同)。

表5可见，本发明药物组合物片剂有一定的祛痰作用，与对照组比较有统计学差异；而克咳胶囊的作用不明显，与对照组比较无统计学差异；阳性药氯化铵亦有一定的祛痰作用，与对照组比较有统计学差异。

实验例3  解热作用的药效学试验

1、对百、白、破三联疫苗致家兔发热反应的影响

取体重为2.0～2.4kg的家兔48只，雌雄各半，随机分为6组；即对照组(蒸馏水)，本发明药物组合物胶囊剂2.5g/kg、5.0g/kg、10g/kg，克咳胶囊0.5g/kg，阿司匹林100mg/kg；每天灌胃给药一次，连续4天，测定末次给药前10min、16小时时各动物的肛温，并以此温度的平均值作为基础体温，在末次给药后40min，各兔耳静脉注射百、白、破三联疫苗0.5ml/kg以引起动物发热，然后于注射给药后30、60、90、120、180、240、300、360min时测定各兔肛温，以各动物肛温改变值用t’检验(详见表6)。

表6  对百、白、破三联疫苗致家兔发热反应的影响(N＝8，x±S)

与对照组比较：*P<0.05，**P<0.01(下同)。

表6可见，本发明药物组合物胶囊剂可对抗百、白、破三联疫苗引起家兔体温升高的作用，与模型组比较有统计学差异；而克咳胶囊的作用不明显，与模型组比较无统计学差异；阳性药阿司匹林亦有一定的解热作用，与模型组比较有统计学差异。

2、对2，4-二硝基苯酚致大鼠发热反应的影响

取体重为150～200g的雄性大鼠60只，随机分为6组；即对照组(蒸馏水)，本发明药物组合物颗粒剂3.25g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳胶囊0.6g/kg，阿司匹林100mg/kg；每天灌胃给药一次，连续5天，测定末次给药前测定各动物的肛温，并以此温度作为基础体温，在末次给药后40min，各动物皮下注射2，4-二硝基苯酚30mg/kg，然后于注射给药后30、60、90、120、180min时测定各动物肛温，以各动物肛温改变值用t’检验(详见表7)。

表7  对2，4—二硝基苯酚致大鼠发热反应的影响(x±S)

与对照组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(下同)。

表7可见，本发明药物组合物颗粒剂可对抗2，4-二硝基苯酚引起大鼠体温升高的作用，与模型组比较有统计学差异；而克咳胶囊的似有升高2，4一二硝基苯酚大鼠体温的作用，与模型组比较有统计学差异；阳性药阿司匹林亦有一定的解热作用，与模型组比较有统计学差异。

实验例4  抗炎作用的药效学试验

对角叉菜胶致大鼠足肿胀反应的影响

取体重为130～160g的雄性大鼠62只，随机分为6组；即对照组(蒸馏水)，本发明药物组合物胶囊剂3.25g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳胶囊0.6g/kg，强的松10mg/kg；每天灌胃给药一次，连续7天，末次给药前测定各动物右足掌的厚度并在测定位置画线以作为标志，末次给药后立即在大鼠右后足部皮下注射1％角叉菜胶0.07ml/只，并于致炎后30、60、120、180、240、300、360min时测定各大鼠右后足掌厚度，然后将各时间点的足掌厚度减以给药前的足掌厚度值作为炎性反应值，结果用t’检验(详见表8)。

表8  对角叉菜胶致大鼠足肿胀反应的影响(x±S)

与对照组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(下同)。各组动物数为：对照和克咳组各11只，其余各组动物数均为10只。

表8可见，本发明药物组合物胶囊剂、克咳胶囊及阳性药强的松均有一定的抗炎作用，与模型组比较有统计学差异；而以强的松的作用维持时间较长。

实验例5  抑菌作用的药效学试验

试验菌按营养需求接种于普通琼脂培养基平板或血平板，37℃培养18小时，刮取少量菌苔乳化于肉汤，比浊校正其浓度，再做10万倍稀释，使其终浓度相当104cfu/ml肉汤(肺炎双球菌用血清肉汤)。

MIC测定采用试管液体二倍稀释法，试验菌液每管加量0.5ml，混匀后置37℃培养，次日观察结果。MBC用平皿法，同时设肉汤对照、试验药空白对照和阳性药对照。结果见表9。

表9  对呼吸道常见细菌的抑制作用

从表9可见，本发明药物组合物胶囊剂对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌及肺炎克雷伯氏菌标准株均有一定的抑制和杀灭作用。

以上与功能主治有关的药效学试验结果表明：本发明药物组合物有明显的镇咳、祛痰、退热和抗菌、消炎等作用。

实验例6  动物急性毒性试验

分别测定了一次灌胃或皮下注射本发明药物组合物胶囊剂小鼠的LD50；结果：测得小鼠一次口服本发明药物组合物胶囊剂的LD50为156.33原生药g/kg，为人临床用量的481倍。95％置信限为151.77原生药g/kg～161.03原生药g/kg；小鼠一次皮下注射本发明药物组合物胶囊剂的LD50为158.59原生药g/kg，95％置信限为153.23原生药g/kg～164.15原生药g/kg，死亡动物解剖观察未见明显异常；存活动物一般情况良好，体重增加。

实验例7  动物长期毒性试验

大鼠长期毒性试验结论，将5～6周龄，雌雄各半的SD大鼠96只随机均分为4组，分别灌胃本发明药物组合物胶囊剂9.0g/kg、18.0g/kg和36.0g/kg(分别相当临床人用剂量的13.9、27.8、54.6倍)及等量蒸馏水，连续1个月。期间观察动物的外观、活动、毛色、粪便、体重、摄食量等，并在给药后1个月和停药后3周检测动物的凝血时间(CT)、红细胞(RBC)、白细胞(WBC)、血小板(PLT)及血红蛋白(HGB)、白细胞分类及天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总蛋白(TP)和白蛋白(ALB)、尿素氮(Urea)、肌酐(CRE)、碱性磷酸酶(ALP)、血糖(GLU)、总胆红素(T-BIL)及总胆固醇(TC)等。取主要器官脑、胸腺、心、肝、脾、肺、肾、甲状腺、肾上腺、卵巢、子宫、睾丸、前列腺等称重，取脑、甲状腺、胸腺、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、子宫、睾丸、附睾、前列腺、卵巢、胃、十二指肠、结肠、回肠、淋巴结、垂体、胰腺及膀胱等作病理组织学显微镜检。

结果显示：实验期间，药物各剂量组动物在给药后活动有所减少，但在数小时后恢复；各组动物的毛色、大小便、粘膜等均无明显异常；实验全过程，各组动物均未发生死亡。药物各剂量对动物的摄食量无明显影响；本发明药物组合物胶囊剂中剂量和高剂量组可使雌性动物体重增长减慢，在停药后这种作用消失；药物各剂量组对雄性动物的体重增长速度无明显影响，与对照组同性别动物相似，无统计学差异。可使大鼠血清AST、Cre及ALP水平升高的作用，与对照组比较有统计学差异，但各值均在正常范围内波动，且这些指标在停药后21天均恢复正常，给高剂量本发明药物组合物胶囊剂1个月后，大鼠的肝、肾系数均有所增加，与对照组比较均有统计学差异；这种现象在停药后均恢复。本发明药物组合物胶囊剂各剂量组对其它指标均无明显有意义的改变。

以上动物长期毒性实验结果表明：本发明药物组合物蓄积性毒性作用甚小。

下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果

具体实施方式

实施例1：胶囊剂的制备

百部38.5kg     黄芩30.77kg    延胡索30.77kg

本药物组合物通过常规工艺制成胶囊剂。

实施例2：片剂的制备

百部55kg        黄芩25kg      延胡索40kg

本药物组合物通过常规工艺制成片剂。

实施例3：颗粒剂的制备

百部35kg        黄芩40kg      延胡索25kg

本药物组合物通过常规工艺制成颗粒剂。

实施例4：浓缩丸剂的制备

百部35kg     黄芩40kg      延胡索25kg

本药物组合物通过常规工艺制成浓缩丸剂。

实施例5：冻干粉针剂的制备

百部55kg     黄芩25kg     延胡索40kg

本药物组合物通过常规工艺制成冻干粉针剂。

实施例6：口服液的制备

百部38.5kg   黄芩30.77kg   延胡索30.77kg

本药物组合物通过常规工艺制成口服液。

Claims (6)

1、一种治疗感冒后顽固性咳嗽的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药组成为：

百部30～60重量份  黄芩20～40重量份  延胡索20～40重量份。

2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药组成为：

百部55重量份  黄芩25重量份  延胡索40重量份。

3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药组成为：

百部35重量份  黄芩40重量份  延胡索25重量份。

4、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药组成为：

百部38.5重量份  黄芩30.77重量份  延胡索30.77重量份。

5、如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：取百部、黄芩、延胡索药材饮片，加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或冻干粉针剂。

6、如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物在制备治疗感冒后顽固性咳嗽的药物中的应用。