CN100513406C - 新的奎宁环衍生物及其用途 - Google Patents

新的奎宁环衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN100513406C
CN100513406C CNB038190788A CN03819078A CN100513406C CN 100513406 C CN100513406 C CN 100513406C CN B038190788 A CNB038190788 A CN B038190788A CN 03819078 A CN03819078 A CN 03819078A CN 100513406 C CN100513406 C CN 100513406C
Authority
CN
China
Prior art keywords
octane
aza
bicyclo
base
oxygen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB038190788A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1675205A (zh
Inventor
D·皮特斯
G·M·奥尔森
E·O·尼尔森
P·K·阿林格
T·D·乔根森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch AS filed Critical Neurosearch AS
Publication of CN1675205A publication Critical patent/CN1675205A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100513406C publication Critical patent/CN100513406C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及新的奎宁环衍生物及其作为药物的用途。由于它们的药学性质，本发明的化合物可以用于治疗与中枢神经系统(CNS)，外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或病症，与平滑肌收缩相关的疾病或病症，内分泌疾病或病症，与神经退化相关的疾病或病症，与炎症相关的疾病或病症，疼痛以及终止化学物质滥用引起的脱瘾症状等诸多疾病或病症。

Description

新的奎宁环衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及新的奎宁环衍生物及其作为药物的用途。由于它们的药学性质，本发明的化合物可以用于治疗与中枢神经系统(CNS)，外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或病症，与平滑肌收缩相关的疾病或病症，内分泌疾病或病症，与神经退化相关的疾病或病症，与炎症相关的疾病或病症，疼痛，和终止化学物质滥用引起的脱瘾症状等诸多疾病或病症。
技术背景
内源胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体表现其生物学作用，蕈毒碱乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)。
完全确定的是蕈毒碱乙酰胆碱受体与记忆和识别相关是重要的，而且目标在于开发治疗与记忆相关的疾病的药物的很多研究的焦点集中在蕈毒碱乙酰胆碱受体调节剂的合成。
事实上，几种CNS障碍归因于胆碱能缺乏，多巴胺能缺乏，肾上腺素能缺乏或血清素能缺乏。
Brown等[Brown等，Quinuclidine Inhibitors of2，3-Oxidosqualene Cyclase-Lanosterol Synthase：Optimizationfrom Lipid Profiles；J.Med.Chem.1999 42 1306-1311]描述了用作胆固醇生物合成抑制剂的3-取代的奎宁环衍生物的合成。没有报道对烟碱和/或单胺受体的作用。
发明概述
本发明涉及提供新的奎宁环衍生物，它们是烟碱和/或单胺受体的调节剂，并且这些调节剂用于治疗与胆碱能受体特别是烟碱乙酰胆碱受体、单胺受体特别是血清紧张素受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)有关的疾病或病症，并且用于治疗与血清素(5-HT)，多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物源性胺转运蛋白相关的疾病。
由于它们的药学性质，本发明的化合物可以用于治疗许多与中枢神经系统(CNS)，外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或病症，与平滑肌收缩相关的疾病或病症，内分泌疾病或病症，与神经退化相关的疾病或病症，与炎症相关的疾病或病症，疼痛，和终止化学物质滥用引起的脱瘾症状。
本发明的化合物还可以用作各种诊断方法中的诊断工具或检测试剂，特别是用于体内受体成像(神经成像)，并且可以以标记的或没有标记的形式使用。
因此，本发明的第一方面提供式I代表的奎宁环衍生物
Figure C03819078D00051
其对映异构体，或者其对映异构体的混合物，或者其药学可接受加成盐，或者其鎓(onium)盐，其中，
代表单键或双键；
n是1，2或3；
X代表选自下面的连接基团：-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-S-CH2-CH2-，-CH2-，-C(＝CH2)-，-NH-，-N(烷基)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，
Figure C03819078D00053
和
Figure C03819078D00054
并且
A代表单环或多环，碳环或杂环基团，任选地被选自烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，环烷氧基，环烷氧基-烷基，环烷氧基-烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲酰基，酰氨基，氨磺酰和苯基的取代基取代一次或多次，或者带有另一个单环或多环、碳环或杂环基团，所述附加的单环或多环、碳环或杂环基团可以任选地被选自烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，环烷氧基，环烷氧基-烷基，环烷氧基-烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲酰基，酰氨基，氨磺酰和苯基的取代基取代一次或多次；
但是前提是，
如果X代表O或S；
则A不是苯基或被除了苯基之外的取代基(即联苯基)取代的苯基。
另一方面，本发明提供含有治疗有效量的本发明的奎宁环衍生物的药物组合物。
第三方面，本发明涉及本发明的奎宁环衍生物或者其药学可接受盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，所述疾病，障碍或病症应答烟碱乙酰胆碱受体调节剂的作用。
另一方面，本发明提供治疗或减轻活动物体包括人的疾病或病症的方法，所述疾病或病症应答烟碱乙酰胆碱受体调节剂的作用，该方法包括对需要的这样的活动物体包括人施用治疗有效量的本发明的奎宁环衍生物的步骤。
从下面的详细描述和实施例，本发明的其它目的对于本领域技术人员是显而易见的。
本发明的详细公开
奎宁环衍生物
第一方面，本发明提供式I代表的新的奎宁环衍生物
Figure C03819078D00071
其对映异构体，或者其对映异构体的混合物，或者其药学可接受加成盐，或者其鎓盐，其中，
Figure C03819078D00072
代表单键或双键；
n是1，2或3；
X代表选自下面的连接基团：-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-S-CH2-CH2-，-CH2-，-C(＝CH2)-，-NH-，-N(烷基)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，
Figure C03819078D00073
和
Figure C03819078D00074
和
并且
A代表单环或多环，碳环或杂环基团，任选地被选自烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，环烷氧基，环烷氧基-烷基，环烷氧基-烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲酰基，酰氨基，氨磺酰，和苯基的取代基取代一次或多次，或者带有另一个单环或多环、碳环或杂环基团，所述附加的单环或多环、碳环或杂环基团可以任选地被选自烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，环烷氧基，环烷氧基-烷基，环烷氧基-烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲酰基，酰氨基，氨磺酰，和苯基的取代基取代一次或多次；
但是前提是，
如果X代表O或S；
则A不是苯基或被除了苯基之外的取代基取代的苯基(即如果X代表O或S，并且A代表苯基，则该苯基一定只是联苯基)。
在一个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式I的化合物，其中
Figure C03819078D00081
代表单(共价)键。
在另一个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式I的化合物，其中n是1，2或3。
在第三个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式I的化合物，其中X代表选自-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-CH2-的连接基团。在更优选的实施方案中，X代表选自-O-，-O-CH2-和-O-CH2-CH2-的连接基团。
在第四个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式I的化合物，其中A代表单环或多环碳环基团，选自：苯基；2，3-二氢化茚基，特别是4-2，3-二氢化茚基和5-2，3-二氢化茚基；茚基，特别是1-茚基，2-茚基和3-茚基；萘基，特别是1-萘基和2-萘基；5，6，7，8-四氢-萘基，特别是5，6，7，8-四氢-1-萘基和5，6，7，8-四氢-2-萘基；薁基，特别是1-薁基，2-薁基和3-薁基；和芴基，特别是1-芴基，2-芴基，3-芴基和4-芴基；和蒽基，特别是1-蒽基和2-蒽基；其中碳环基团任选地被选自烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，环烷氧基，环烷氧基-烷基，环烷氧基-烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲酰基，酰氨基，氨磺酰和苯基的取代基取代一次或两次。
在第五个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式I的化合物，其中A代表芳香单环或多环碳环基团，选自：苯基；茚基，特别是1-茚基，2-茚基和3-茚基；萘基，特别是1-萘基和2-萘基；薁基，特别是1-薁基，2-薁基和3-薁基；和蒽基，特别是1-蒽基和2-蒽基；其中芳香碳环基团任选地被选自烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，环烷氧基，环烷氧基-烷基，环烷氧基-烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲酰基，酰氨基，氨磺酰和苯基的取代基取代一次或两次。
在最优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是
(±)-3-(2-苯基苯基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(3-苯基苯基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(4-苯基苯基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(4-苯基苯基-甲氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(萘-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(5，6，7，8-四氢-2-萘基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；或
(±)-3-(5-2，3-二氢化茚基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
或者其对映异构体，或者其药学可接受加成盐，或者其鎓盐。
在第六个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式I的化合物，其中A代表单环或多环杂环基团，选自：吡啶基，特别是吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基；噻吩基，特别是噻吩-2-基和噻吩-3-基；呋喃基，特别是呋喃-2-基和呋喃-3-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基和哒嗪-4-基；噻唑基，特别是噻唑-2-基，噻唑-4-基和噻唑-5-基；噻二唑基，特别是1，3，4-噻二唑-2-基，1，3，4-噻二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基和1，2，4-噻二唑-5-基；喹啉基，特别是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基和喹啉-6-基；喹喔啉基，特别是喹喔啉-2-基和喹喔啉-3-基；苯并咪唑基，特别是苯并咪唑-2-基；苯并噁唑基，特别是苯并噁唑-2-基；苯并噻唑基，特别是苯并噻唑-2-基；其中单环或多环杂环基团任选地被选自烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，环烷氧基，环烷氧基-烷基，环烷氧基-烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲酰基，酰氨基，氨磺酰和苯基的取代基取代一次或多次，或者带有另一个单环或多环，碳环或杂环基团，所述附加的单环或多环，碳环或杂环基团可以任选地被选自烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，环烷氧基，环烷氧基-烷基，环烷氧基-烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲酰基，酰氨基，氨磺酰和苯基的取代基取代一次或多次。
在第七个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式I的化合物，其中A代表单环杂环基团，选自：吡啶基，特别是吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基；噻吩基，特别是噻吩-2-基和噻吩-3-基；呋喃基，特别是呋喃-2-基和呋喃-3-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基和哒嗪-4-基；噻唑基，特别是噻唑-2-基，噻唑-4-基和噻唑-5-基；噻二唑基，特别是1，3，4-噻二唑-2-基，1，3，4-噻二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基和1，2，4-噻二唑-5-基；其中单环杂环基团任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基和3-吡啶基的取代基取代一次或多次，其中苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，和3-吡啶基基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2和苯基的取代基取代一次或两次。
在最优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是
(±)-3-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(5-溴-噻唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(5-苯基-噻唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[5-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[5-(3-噻吩基)-噻唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[5-(2-噻吩基)-噻唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[5-(3-呋喃基)-噻唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[5-(3-吡啶基)-噻唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(6-氯-哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(6-溴-哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(6-苯基-哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[6-(3-噻吩基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[6-(2-噻吩基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[6-(2-呋喃基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[6-(3-呋喃基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[6-(3-吡啶基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(5-苯基-1，2，4-噻二唑-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；或
(±)-3-[5-(2-噻吩基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
或者其对映异构体，或者其药学可接受加成盐，或者其鎓盐。
在第八个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式I的化合物，其中A代表多环杂环基团，选自：吲哚基，特别是吲哚-2-基和吲哚-3-基；异吲哚基，特别是异吲哚-2-基；喹啉基，特别是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基和喹啉-6-基；喹喔啉基，特别是喹喔啉-2-基和喹喔啉-3-基；苯并咪唑基，特别是苯并咪唑-2-基；苯并噁唑基，特别是苯并噁唑-2-基；苯并噻唑基，特别是苯并噻唑-2-基；苯并异噻唑基，特别是苯并异噻唑-3-基；苯并三唑基，特别是1，2，3-苯并三唑-1-基；咪唑并[1，2-b]哒嗪基，特别是咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基；二苯并呋喃基，特别是二苯并呋喃-2-基；其中单环或多环杂环基团任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，和苯基的取代基取代一次或多次，其中苯基可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2和苯基的取代基取代一次或多次。
在最优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是
(±)-3-[(1，3-二酮)-2-异吲哚-甲氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[(1，3-二酮)-2-异吲哚-乙氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(2-喹啉基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(2-喹啉基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷甲基鎓碘化物；
(±)-3-(6-喹啉基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(2-喹喔啉基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(2-喹喔啉基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷甲基鎓碘化物；
(±)-3-(3-氯-2-喹喔啉基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(3-甲氧基-2-喹喔啉基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(苯并噁唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(苯并噻唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(1，2-苯并异噻唑-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(1，2-苯并异噻唑-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(1-甲基-苯并咪唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；或
(±)-3-[苯并三唑-1-基氧]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
或者其对映异构体，或者其药学可接受加成盐，或者其鎓盐。
在另一个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式II的化合物，
Figure C03819078D00121
其中，
Figure C03819078D00122
代表单键或双键；
n是1，2或3；
X代表选自下面的连接基团：-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-S-CH2-CH2-，-CH2-，-C(＝CH2)-，-NH-，-N(烷基)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，
Figure C03819078D00131
和
Figure C03819078D00132
和
Y代表O，S，SO2，或NR’，其中R’代表氢或烷基。
在这个方面的更优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式II的化合物，其中
Figure C03819078D00133
代表单(共价)键。
在这个方面的另一个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式II的化合物，其中n是1，2或3。
在这个方面的第三个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式II的化合物，其中X代表选自-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-和-CH2-的连接基团。
在这个方面的第四个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式II的化合物，其中Y代表O，S，SO2，或NR’，其中R’代表氢或烷基。
在最优选的实施方案中，本发明的式II的奎宁环衍生物是
(±)-3-(二苯并呋喃-2-基氧)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
或者其对映异构体，或者其药学可接受加成盐，或者其鎓盐。
在另一个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式III的化合物，
其中，
Figure C03819078D00135
代表单键或双键；
n是1，2或3；
X代表选自下面的连接基团：
-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-S-CH2-CH2-，-CH2-，-C(＝CH2)-，-NH-，-N(烷基)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，
Figure C03819078D00141
和
Figure C03819078D00142
和
B代表单环或多环，碳环或杂环基团，任选地被选自烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，环烷氧基，环烷氧基-烷基，环烷氧基-烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲酰基，酰氨基，氨磺酰和苯基的取代基取代一次或多次，或者带有另一个单环或多环碳环或杂环基团，所述附加的单环或多环碳环或杂环基团可以任选地被选自烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，环烷氧基，环烷氧基-烷基，环烷氧基-烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲酰基，酰氨基，氨磺酰和苯基的取代基取代一次或多次。
在这个方面的更优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式III的化合物，其中
Figure C03819078D0014184902QIETU
代表单(共价)键。
在这个方面的另一个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式III的化合物，其中n是1，2或3。
在这个方面的第三个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式III的化合物，其中X代表选自-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，和-CH2-的连接基团。
在这个方面的第四个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式III的化合物，其中B代表单环或多环，碳环或杂环基团，任选地被选自烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，环烷氧基，环烷氧基-烷基，环烷氧基-烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲酰基，酰氨基，氨磺酰和苯基的取代基取代一次或多次，或者带有另一个单环或多环、碳环或杂环基团，所述附加的单环或多环、碳环或杂环基团可以任选地被选自烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，环烷氧基，环烷氧基-烷基，环烷氧基-烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲酰基，酰氨基，氨磺酰和苯基的取代基取代一次或多次。
在这个方面的第五个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物是式III的化合物，其中B代表苯基，该苯基任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，卤原子，CF3，CN，NO2，NH2和苯基的取代基取代一次或两次。
在最优选的实施方案中，本发明的式III的奎宁环衍生物是
(±)-3-(2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氧)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
或者其对映异构体，或者其药学可接受加成盐，或者其鎓盐。
认为这里描述的实施方案的一个或多个的任何组合都在本发明的范围之内。
取代基的定义
在本发明的上下文中，卤原子代表氟，氯，溴或碘。因此三卤代甲基代表例如三氟甲基，三氯甲基以及类似的三卤原子取代的甲基。
在本发明的上下文中，烷基指一价饱和的，直链或支链烃链。烃链优选包含1-18个碳原子(C1-18-烷基)，更优选1-6个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基和异己基。在优选的实施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。在另一个优选的实施方案中，烷基代表C1-3-烷基，特别是甲基，乙基，丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，环烷基指环状烷基，优选包含3-7个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基指上面定义的环烷基，所述环烷基在上面定义的烷基部分上被取代。本发明优选的环烷基-烷基的例子包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基“烷基-O-”基团，其中烷基如上定义。本发明优选的烷氧基的例子包括甲氧基和乙氧基。
在本发明的上下文中，羟基-烷氧基指上面定义的烷氧基，所述烷氧基被一个或几个羟基取代。本发明优选的羟基-烷氧基包括2-羟基-乙氧基，3-羟基-丙氧基，4-羟基-丁氧基，5-羟基-戊氧基和6-羟基-己氧基。
在本发明的上下文中，环烷氧基指“环烷基-O-”基团，其中环烷基如上定义。
在本发明的上下文中，烷氧基-烷基指“烷基-O-烷基-”基团，其中烷基如上定义。本发明优选的烷氧基-烷基的例子包括甲氧基-甲基，甲氧基-乙基，乙氧基-甲基，和乙氧基-乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基-烷氧基指“烷基-O-烷基-O-”基团，其中烷基如上定义。本发明优选的烷氧基-烷氧基的例子包括甲氧基-甲氧基，甲氧基-乙氧基，乙氧基-甲氧基，和乙氧基-乙氧基。
在本发明的上下文中，环烷氧基-烷基指“环烷基-O-烷基-”基团，其中环烷基和烷基如上定义。
在本发明的上下文中，环烷氧基-烷氧基指“环烷基-O-烷基-O-”基团，其中环烷基和烷基如上定义。
在本发明的上下文中，单环或多环碳环是仅包含碳原子作为成环原子的单环或多环碳环。环结构可以特别是芳香的(即芳基)，或饱和的或部分饱和的。
本发明优选的单环或多环碳环包括苯基；2，3-二氢化茚基，特别是4-2，3-二氢化茚基和5-2，3-二氢化茚基；茚基，特别是1-茚基，2-茚基和3-茚基；萘基，特别是1-萘基和2-萘基；5，6，7，8-四氢-萘基，特别是5，6，7，8-四氢-1-萘基和5，6，7，8-四氢-2-萘基；薁基，特别是1-薁基，2-薁基和3-薁基；芴基，特别是1-芴基，2-芴基，3-芴基和4-芴基；和蒽基，特别是1-蒽基和2-蒽基。
单环或多环碳环可以特别是芳香基团(芳基)。本发明优选的芳基包括苯基；茚基，特别是1-茚基，2-茚基和3-茚基；萘基，特别是1-萘基和2-萘基；薁基，特别是1-薁基，2-薁基和3-薁基；和蒽基，特别是1-蒽基和2-蒽基。
在本发明的上下文中，单环或多环杂环基团是单环或多环化合物，其中环结构中包含一个或多个杂原子。术语多环杂环基团包括苯稠合的五元和六元包含一个或多个杂原子的杂环。优选的杂原子包括氮(N)，氧(O)和硫(S)。环结构的一个或多个可以特别是芳香的(即杂芳基)。
本发明优选的单环杂环基团包括吡啶基，特别是吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基；噻吩基，特别是噻吩-2-基和噻吩-3-基；呋喃基，特别是呋喃-2-基和呋喃-3-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基和哒嗪-4-基；噻唑基，特别是噻唑-2-基，噻唑-4-基和噻唑-5-基；噻二唑基，特别是1，3，4-噻二唑-2-基，1，3，4-噻二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基和1，2，4-噻二唑-5-基。
本发明优选的多环杂环基团包括吲哚基，特别是吲哚-2-基和吲哚-3-基；异吲哚基，特别是异吲哚-2-基；喹啉基，特别是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基和喹啉-6-基；喹喔啉基，特别是喹喔啉-2-基和喹喔啉-3-基；苯并咪唑基，特别是苯并咪唑-2-基；苯并噁唑基，特别是苯并噁唑-2-基；苯并噻唑基，特别是苯并噻唑-2-基；苯并异噻唑基，特别是苯并异噻唑-3-基；苯并三唑基，特别是1，2，3-苯并三唑-1-基；咪唑并[1，2-b]哒嗪基，特别是咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基；二苯并呋喃基，特别是二苯并呋喃-2-基。
药学可接受盐
本发明的奎宁环衍生物可以以适合想要的给药方式的任何形式提供。合适的形式包括本发明的奎宁环衍生物的药物(即生理学)可接受盐，和药物前体或前体药物形式。
药学可接受加成盐的例子包括，但不限于，无毒的无机和有机酸加成盐，例如从盐酸衍生的盐酸盐，从氢溴酸衍生的氢溴酸盐，从硝酸衍生的硝酸盐，从高氯酸衍生的高氯酸盐，从磷酸衍生的磷酸盐，从硫酸衍生的硫酸盐，从甲酸衍生的甲酸盐，从乙酸衍生的乙酸盐，从乌头酸衍生的乌头酸盐，从抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐，从苯磺酸衍生的苯磺酸盐，从苯甲酸衍生的苯甲酸盐，从肉桂酸衍生的肉桂酸盐，从柠檬酸衍生的柠檬酸盐，从扑酸衍生的扑酸盐，从庚酸衍生的庚酸盐，从富马酸衍生的富马酸盐，从谷氨酸衍生的谷氨酸盐，从乙醇酸衍生的乙醇酸盐，从乳酸衍生的乳酸盐，从马来酸衍生的马来酸盐，从丙二酸衍生的丙二酸盐，从扁桃酸衍生的扁桃酸盐，从甲磺酸衍生的甲磺酸盐，从萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐，从邻苯二甲酸衍生的邻苯二甲酸盐，从水杨酸衍生的水杨酸盐，从山梨酸衍生的山梨酸盐，从硬脂酸衍生的硬脂酸盐，从琥珀酸衍生的琥珀酸盐，从酒石酸衍生的酒石酸盐，从对甲苯磺酸衍生的对甲苯磺酸盐等等。这样的盐可以通过本领域公知和描述的方法形成。
认为不是药学可接受酸的其他酸，例如草酸，可以用于盐的制备，所述盐用作获得本发明的化合物及其药学可接受酸加成盐的中间体。
本发明的化合物的药学可接受阳离子盐的例子包括，但不限于，包含阴离子的本发明的化合物的钠，钾，钙，镁，锌，铝，锂，胆碱，赖氨酸和铵盐，等等。这样的阳离子盐可以通过本领域公知的和描述的方法形成。
在本发明的上下文中，包含N的化合物的“鎓盐”也认为是药学可接受盐(氮杂-鎓盐)。优选的氮杂-鎓盐包括烷基-鎓盐，特别是甲基-和乙基鎓盐；环烷基-鎓盐，特别是环丙基-鎓盐；环烷基烷基-鎓盐，特别是环丙基-甲基-鎓盐。
立体异构体
本发明的奎宁环衍生物可以以(+)和(-)型以及外消旋形式(±)存在。这些异构体的外消旋体和各种异构体本身在本发明的范围之内。
通过公知的方法和技术能将外消旋体拆分成旋光对映体。分离非对映异构体盐的一个方法是通过使用光学活性酸，通过用碱处理而释放光学活性胺化合物。将消旋体拆分为旋光对映体的另一种方法以在光学活性基质上的色谱法为基础。因此本发明的外消旋化合物能被拆分为它们的旋光对映体，例如，通过例如d-或1-盐(酒石酸盐，扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)的分级结晶。
通过本发明的化合物与旋光活性活化羧酸反应，例如从(+)或(-)苯丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟脑酸衍生的那种，形成非对映异构体酰胺，或者通过本发明的化合物与旋光活性氯甲酸酯或类似物反应形成非对映异构体氨基甲酸酯，也可以拆分本发明的奎宁环衍生物。
拆分旋光异构体的其它方法是本领域公知的。这样的方法包括Jaques J，ColletA，& Wilen S在＂Enantiomers.Racemates，and Resolutions＂，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的那些。
也能从旋光活性起始物制备旋光活性化合物。
制备方法
通过化学合成的常规方法例如操作实施例中描述的那些方法可以制备本发明的奎宁环衍生物。本申请中描述的方法的起始物是公知的或者通过常规方法可以从商业上可获得的化学品容易地制备。
还有，利用常规方法，本发明的一种化合物能被转化为本发明的另一种化合物。
通过常规技术，例如通过萃取，结晶，蒸馏，色谱法等，可以分离这里描述的反应的最终产物。
生物活性
本发明涉及新的奎宁环衍生物，发现它们是烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)处的胆碱能受体和单胺受体的调节剂，特别是生物源性胺转运蛋白，例如5-羟色胺受体(5-HTR)，多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)，和5-羟色胺(5-HT)，多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物源性胺转运蛋白。还有，本发明优选的奎宁环衍生物表现出选择性α7活性，如操作实施例所示。本发明的化合物特别可以是激动剂，部分激动剂，拮抗剂和受体的变构调节剂。
由于它们的药学性质，本发明的奎宁环衍生物可以用于治疗许多与CNS相关的疾病，PNS相关疾病，与平滑肌收缩相关的疾病，内分泌障碍，与神经退化相关的疾病，与炎症相关的疾病，疼痛，和终止化学物质滥用引起的脱瘾症状诸多疾病或病症。
在优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物用于治疗与中枢神经系统相关的疾病，障碍或病症。这样的疾病或病症包括焦虑，认知障碍，学习缺陷，记忆缺陷和机能障碍，早老性痴呆，注意力缺陷，注意力涣散多动症(ADHD)，帕金森病，亨廷顿氏舞蹈症，肌萎缩侧索硬化，图雷特综合征，精神病，抑郁症，躁狂，躁狂抑郁症，精神分裂症，强迫观念与行为障碍(0CD)，惊恐性障碍，进食障碍例如神经性厌食症，食欲过盛和肥胖，发作性睡眠，伤害性知觉，AIDS-痴呆，老年痴呆，外周(periferic)神经病，孤独症，诵读困难，迟发性运动障碍，运动过度，癫痫，食欲过盛，创伤后综合征，社交恐怖症，睡眠障碍，假性痴呆，甘塞综合征，月经前综合征，晚黄体期综合征，慢性疲劳综合征，缄默症，拔毛发癖和时差感。
在优选的实施方案中，对其使用本发明的奎宁环衍生物的与中枢神经系统相关的疾病，障碍或病症是认知障碍，精神分裂症和/或抑郁症。
在另一个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物可以用于治疗与平滑肌收缩相关的疾病，障碍或病症，包括惊厥病症，心绞痛，早产，抽搐，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性运动障碍，运动过度，早泄，和勃起困难。
在另一个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物可以用于治疗内分泌障碍，例如甲状腺毒症，嗜铬细胞瘤，高血压和心律不齐。
在另一个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物可以用于治疗神经变性障碍，包括短暂缺氧症和诱发性神经变性。
在另一个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物可以用于治疗炎症疾病，障碍，或病症，包括炎性皮肤病例如粉刺和酒渣鼻，Chron’s病，炎性肠病，溃疡性结肠炎和腹泻。
在另一个优选的实施方案中，本发明的奎宁环衍生物可以用于治疗急性、慢性或复发性轻度、中度甚至严重疼痛，以及由偏头痛引起的疼痛、手术后疼痛和幻肢疼痛。所述疼痛可以特别是神经病性疼痛，慢性头痛，中枢疼痛，与糖尿病性神经病、治疗后神经痛或外周神经损伤相关的疼痛。
最后，本发明的奎宁环衍生物可以用于治疗终止成瘾物质的使用引起的脱瘾症状。这样的成瘾物质包括含有烟碱的产物例如烟草，阿片样物质，例如海洛因，可卡因和吗啡，苯并二氮杂草和苯并二氮杂草样药物以及酒精。戒除成瘾物质一般是创伤体验，特征在于焦虑和挫折，气愤，焦虑，难以集中精力，不安宁，心律减慢和食欲增大，体重增加。
在上下文中，“治疗”包括脱瘾综合征的治疗、防止、预防和减轻，戒酒以及导致成瘾物质的自主减少摄入的治疗。
另一方面，本发明的奎宁环衍生物用作诊断剂，例如用于对各种组织中烟碱受体的鉴定和定位。
药物组合物
另一方面，本发明提供含有治疗有效量的本发明的奎宁环衍生物的新的药物组合物。
在治疗中使用的本发明的化合物可以以粗化合物形式施用，但是优选在与一种或几种佐剂，赋形剂，载体，缓冲剂，稀释剂，和/或其他常规制药助剂一起的药物组合物中加入任选地是药学可接受盐形式的活性成分。
在优选的实施方案中，本发明提供含有奎宁环衍生物和一种或几种药学可接受载体，和任选的在本领域公知和使用的其他治疗和/或预防性成分的药物组合物。载体必须与制剂的其他成分相容的意义上是＂可接受的＂，并且对其接受者是没有害的。
本发明的药物组合物可以通过适合期望的治疗法的任何常规途径施用。优选的给药途径包括口服，特别是以片剂，胶囊，糖衣丸，粉末剂，或液体形式，和肠胃外给药，特别是皮，皮下，肌内，或静脉内注射。本发明的药物组合物通过本领域技术人员利用适合期望的制剂的标准方法和常规技术能制备。期望时，可以施用适合活性成分持续释放的组合物。
配制和给药技术的进一步详细说明可以参见最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing CoEaston，PA)。
实际剂量取决于要治疗的疾病的性质和严重程度，并且在医师的决定权限内，并且可以随着剂量与本发明的特定环境的因素而不同，产生期望的治疗效果。然而，目前注视每个剂量含有大约0.1至大约500毫克，优选大约1至大约100毫克，最优选大约1至大约10毫克活性成分的药物组合物适合治疗处理。
活性成分可以以每天一次剂量或几次剂量给药。在某些情况下，以0.1微克/千克i.v.和1微克/千克p.o.这样低的一次剂量能得到令人满意的结果。目前认为该剂量范围的上限是大约10毫克/千克i.v.和100毫克/千克p.o.。优选的范围是大约0.1微克/千克至大约10毫克/千克/天i.v.，和大约1微克/千克至大约100毫克/千克/天p.o.。
治疗方法
由于它们的药学性质，本发明的奎宁环衍生物可以用于治疗与CNS相关的疾病，PNS相关疾病，与平滑肌收缩相关的疾病，内分泌障碍，与神经退化相关的疾病，与炎症相关的疾病，疼痛，和终止化学物质滥用引起的脱瘾症状诸多疾病或病症。
本发明另一方面提供用于治疗，防止或减轻活动物体包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病或病症应答单胺受体调节剂的作用，所述方法包括对需要的这样的活动物体包括人施用有效量的本发明的奎宁环衍生物的步骤。
本发明的上下文中，术语“治疗”覆盖治疗、防止、预防或减轻，术语“疾病”覆盖与讨论的疾病相关的病、疾病、障碍和病症。
本发明现在涉及的是合适的剂量范围是每天大约0.1至大约500毫克活性成分，更优选每天大约10至大约70毫克活性成分，每天施用一次或两次，通常取决于精确的给药方式，给药的形式，指导给药的说明，涉及的受试者和涉及的受试者的体重，和主管医师或兽医的首选和经验。
实施例
参照下面的实施例进一步详细说明本发明，但是无论如何不是要限制权利要求书要求的本发明的范围。
一般性说明：涉及空气敏感试剂或中间体的所有的反应在氮气下和无水试剂中进行。硫酸镁用作后处理程序中的干燥剂，并且减压蒸发溶剂。
方法A
(±)-3-(萘-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸盐 (化合物A1)
向2-萘酚(5.0克，34.5毫摩尔)，(±)-3-奎宁环酚(guinuclidinol)(2.94克，23.1毫摩尔)，三苯基膦(9.0克，34.5毫摩尔)和四氢呋喃(100毫升)的混合物中加入：室温下经30分钟加入偶氮二羧酸二乙酯(5.4毫升，34.5毫摩尔)。将反应混合物在50℃下搅拌20小时。加入氢氧化钠水溶液(100毫升，1M)。用二氯甲烷萃取混合物(3 x 100毫升)。使用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89:10:1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9:1)获得相应的盐。产率3.7克(43％)。Mp 140.9-141.6℃。
(±)-3-(4-苯基苯基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化 合物A2)
根据方法A从4-苯基苯酚制备。Mp 173.5-185.1℃。
(±)-3-(3-苯基苯基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷游离碱(化合 物A3)
根据方法A从3-苯基苯酚制备。分离产物，为油状物。
(±)-3-(2-苯基苯基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化 合物A4)
根据方法A从2-苯基苯酚制备。Mp 125.4℃。
(±)-3-(6-喹啉氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物 A5)
根据方法A从6-羟基喹啉制备。Mp 146.0-147.0℃。
(±)-3-(5-2，3-二氢化茚基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸 盐(化合物A6)
根据方法A从5-茚满醇制备。Mp 149.3-150.5℃。
(±)-3-(5，6，7，8-四氢-2-萘基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富 马酸盐(化合物A7)
根据方法A从5，6，7，8-四氢-2-萘酚制备。Mp 109.7-111.3℃。
方法B
(±)-2-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基氧)-喹啉富马酸盐(化合 物B1)
室温下搅拌(±)-3-奎宁环酚(2.0克，15.7毫摩尔)，2-氯喹啉(2.6克，15.7毫摩尔)和DMF(30毫升)的混合物。小批量加入氢化钠(0.94克，23.6毫摩尔，60％油溶液)。将反应混合物在50℃下搅拌1.5小时。加入氢氧化钠水溶液(50毫升，1M)之后用乙醚萃取混合物(3 x 50毫升)。合并的醚相用氢氧化钠水溶液洗涤(2 x 50毫升，1M)。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9:1)获得相应的盐。产率4.62克(79％)。Mp 160.0-160.5℃。
(±)-3-(6-氯-苯并噻唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马 酸盐(化合物B2)
根据方法B从2，6-二氯苯并噻唑制备。Mp 203-205℃。
(±)-3-(苯并噻唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸盐 (化合物B3)
根据方法B从2-氯苯并噻唑制备。Mp 173.7-174.2℃。
(±)-2-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基氧)-3-氯-喹喔啉富马酸 盐(化合物B4)
根据方法B从2，3-二氯喹喔啉制备。Mp 120.8-122.1℃。
(±)-3-(1-甲基-苯并咪唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富 马酸盐(化合物B5)
根据方法B从2-氯-1-甲基苯并咪唑制备。Mp 184.9-185.9℃。
(±)-3-(苯并噁唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸盐 (化合物B6)
根据方法B从2-氯苯并噁唑制备。Mp 187.2-188.8℃。
(±)-2-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基氧)-喹喔啉富马酸盐(化 合物B7)
根据方法B从2-氯喹喔啉制备。Mp 127.7-128.5℃。
(±)-3-(6-苯基哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸 盐(化合物B8)
根据方法B从3-氯-6-苯基哒嗪制备。Mp 168.5-172.0℃。
(±)-3-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛 烷富马酸盐(化合物B9)
根据方法B从2-氯-5-苯基-1，3，4-噻二唑制备。Mp168.5-172.0℃。
(±)-3-(5-溴-噻唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸盐 (化合物B10)
根据方法B从2，5-二溴噻唑制备，0℃作为反应温度。Mp157.8-162.1℃。
(±)-3-(1，2-苯并异噻唑-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富 马酸盐(化合物B11)
根据方法B从3-氯-1，2-苯并异噻唑制备。Mp 172.3-173.6℃。
(±)-3-(5-苯基-1，2，4-噻二唑-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛 烷富马酸盐(化合物B12)
根据方法B从3-氯-5-苯基-1，2，4-噻二唑制备。Mp 155.0-159.3℃。
(±)-3-(6-溴-哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸盐 (化合物B13)
根据方法B从3，6-二溴哒嗪制备。Mp 152.8℃。
(±)-3-(6-氯-哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸盐 (化合物B14)
根据方法B从3，6-二氯哒嗪制备。Mp 164-164.5℃。
(±)-3-(3，4，5-三氯-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸 盐(化合物B15)
根据方法B从四氯噻吩制备，使用的条件：叔丁醇钾，冠醚(18：6)。Mp 188-189.4℃。
(±)-3-(3-甲氧基-2-喹喔啉基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富 马酸盐(化合物B16)
45℃下将(±)-2-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基氧)-3-氯-喹喔啉(化合物B4；1.38克，4.76毫摩尔)，碳酸铯(cecium)(1.55克，4.76毫摩尔)和甲醇(15毫升)的混合物搅拌3小时。加入氢氧化钠水溶液(50毫升，1M)之后用乙醚萃取混合物(3 x 50毫升)。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9:1)获得相应的盐。产率0.51克(27％)。Mp 168.5-170.0℃。
(±)-3-[5-(3-噻吩基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧]-1-氮杂-双环 [2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物B17)
根据方法B从2-氯-5-(3-噻吩基)-1，3，4-噻二唑制备。Mp 186-188℃。
(±)-3-[(1，3-二酮)-2-异吲哚基-甲氧基]-1-氮杂双环[2.2.2] 辛烷富马酸盐(化合物B18)
根据方法B从N-(2-溴甲基)-苯邻二甲酰亚胺(phtalimid)制备。Mp 212-213℃。
(±)-3-[(1，3-二酮)-2-异吲哚基-乙氧基]-1-氮杂双环[2.2.2] 辛烷游离碱(化合物B19)
根据方法B从N-(2-溴乙基)-苯邻二甲酰亚胺(phtalimid)制备，分离游离碱，油状物。
(±)-3-(苯并三唑-1-基氧)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐 (化合物B20)
根据方法B从1-(氯甲基)-1H-苯并三唑制备。Mp 163.3-164.5℃。
方法C
(±)-2-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基氧)-喹喔啉甲基鎓碘化 物盐(化合物C1)
-70℃下加入(±)-3-(喹喔啉-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷(1.27克，5.0毫摩尔)二氯甲烷(10毫升)的混合物：经10分钟加入溶解于二氯甲烷(1.5毫升)中的碘甲烷(0.31克，5.0毫摩尔)。反应在-70℃下搅拌40分钟。将反应混合物在室温下搅拌3小时。过滤分离沉淀物。Mp 229-230℃。
(±)-2-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基氧)-喹啉甲基鎓碘化物 (化合物C2)
根据方法C从(±)-2-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基氧)-喹啉制备。Mp 156.6-175.2℃。
(±)-3-(1，2-苯并异噻唑-3-基氧)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷甲基 鎓碘化物(化合物C3)
根据方法C从(±)-3-(1，2-苯并异噻唑-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷制备。Mp 180.1-186.4℃。
方法D
(±)-3-(5-苯基-噻唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸 盐(化合物D1)
回流下将(±)-3-(5-溴-噻唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷(1.25克，4.32毫摩尔)，苯基硼酸(0.791克，6.48毫摩尔)，Pd(PPh3)4(0.150克，0.13毫摩尔)，碳酸钾水溶液(6.5毫升，2M)，1，3-丙二醇(0.97毫升，13.0毫摩尔)和1，2-二甲氧基乙烷(30毫升)的混合物搅拌15小时。加入氢氧化钠水溶液(50毫升，1M)，用乙酸乙酯萃取混合物(3 x 50毫升)。使用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89:10:1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9:1)获得相应的盐.Mp 170.9-172.2℃。
(±)-3-[5-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2] 辛烷富马酸盐(化合物D2)
根据方法D制备。Mp 84.3-86.3℃。
(±)-3-[5-(3-噻吩基)-噻唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷 富马酸盐(化合物D3)
根据方法D制备。Mp 68.5-74.3℃。
(±)-3-[5-(2-噻吩基)-噻唑-2-基氧]-1-氯杂-双环[2.2.2]辛烷 富马酸盐(化合物D4)
根据方法D制备。Mp 152.6-154.9℃。
(±)-3-[5-(3-呋喃基)-噻唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷 富马酸盐(化合物D5)
根据方法D制备。Mp 172.6-136.2℃。
(±)-3-[5-(3-吡啶基)-噻唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷 富马酸盐(化合物D6)
根据方法D制备。Mp 82.7-86.0℃。
(±)-3-[6-(3-噻吩基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷 富马酸盐(化合物D7)
根据方法D从(±)-3-(6-溴-哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷制备。Mp 197.9℃。
(±)-3-[6-(2-噻吩基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷 富马酸盐(化合物D8)
根据方法D从(±)-3-(6-溴-哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷制备。Mp 180.3-191.1℃。
(±)-3-[6-(2-呋喃基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷 富马酸盐(化合物D9)
根据方法D从(±)-3-(6-溴-哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷制备。Mp 175.8-178.2℃。
(±)-3-[6-(3-呋喃基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷 富马酸盐(化合物D10)
根据方法D从(±)-3-(6-溴-哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷制备。Mp224.8-225.4℃。
(±)-3-[6-(3-吡啶基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷 富马酸盐(化合物D11)
根据方法D从(±)-3-(6-溴-哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷制备。Mp 137.2-143.2℃。
方法E
(±)-3-(4-苯基苯基-甲氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷富马酸 盐(化合物E1)
50℃下，将(±)-3-奎宁环酚(2.0克，15.7毫摩尔)，4-苯基苄基氯(3.2克，15.7毫摩尔)，氢化钠，60％油溶液(1.26克，31.4毫摩尔)和DMF(30毫升)的混合物搅拌4.5小时。加入氢氧化钠水溶液(100毫升，1M)。用乙醚萃取混合物(3 x 50毫升)。使用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89:10:1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物。产率2.0克(29％)。
通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9:1)获得相应的盐。Mp 159.8-160.4℃。
该化合物也可以称作(±)-3-(联苯基-4-基-甲氧基)-奎宁环。
方法F
(±)-3-(2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氧)-1-氮杂-双环 [2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物F1)
室温下向DMF(30毫升)中6-氯-2-苯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(根据J.Heterocycl.Chem.39,737，2002制备)(3.6克，15.7毫摩尔)，(±)-3-奎宁环酚(2.0克，15.7毫摩尔)的混合物经20分钟加入氢化钠(1.26克，31.4毫摩尔)，接着在50℃下搅拌4小时。加入氢氧化钠水溶液(100毫升，1M)。用乙醚萃取混合物(3 x 100毫升)。使用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89:10:1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物。产率2.9克(57％)。
通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)获得相应的盐。Mp211-216℃。
方法G
(±)-3-(二苯并呋喃-2-基氧)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐 (化合物G1)
室温下向(±)-3-奎宁环酚(3.0克，23.6毫摩尔)，2-羟基二苯并呋喃(4.3克，23.6毫摩尔)，三苯基膦(9.29克，35.4毫摩尔)和THF的混合物经40分钟加入偶氮二羧酸二乙酯(6.3毫升，35.4毫摩尔)。将混合物在50℃下搅拌7天。加入氢氧化钠水溶液(100毫升，1M)。用二氯甲烷萃取混合物(3x100毫升)。使用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89:10:1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物。产率2.0克(29％)。
通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9:1)获得相应的盐。Mp131.3-133.8℃。
该化合物也可以称作(±)-3-(二苯并呋喃-2-基氧)-奎宁环。
生物学活性
大鼠脑中3H-α-银环蛇毒素结合的体外抑制
在该实施例中，测定了本发明的化合物与α7-亚型烟碱受体的结合亲和性。
α-银环蛇毒素是从眼镜蛇科银环蛇(Bungarus multicinctus)的毒液分离的一种肽。它对神经元和神经肌肉烟碱受体具有高亲和性，在其中它作为有效的拮抗剂。
3H-α-银环蛇毒素标记脑中发现的α7-亚基异构体和神经肌肉接合处中的α1-异构体形成的烟碱乙酰胆碱受体。
组织制备
在0-4℃下进行制备。使用Ultra-Turrax匀化器，在含有118mMNaCl，4.8mM KCl，1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2(pH7.5)的15毫升的20mM Hepes缓冲液中将来自雄性Wistar大鼠(150-250克)的大脑皮质匀化10秒钟。将组织混悬液以27000xg离心10分钟。弃除上清液，并且通过在20毫升新鲜缓冲液中以27000xg离心10分钟将沉淀(pellet)清洗两次，并且然后将最后的沉淀重新悬浮于含有0.01％BSA的新鲜缓冲液中(每克原组织35毫升)并且用于结合测试。
分析
向25微升的分析溶液和25微升的3H-α-银环蛇毒素(2nM，终浓度)加入500微升匀浆等份并且混合并且在37℃下温育2小时。利用(-)-烟碱(1mM，终浓度)测定非特异性结合。温育之后，向样品加入5毫升含有0.05％PEI的冰冷却Hepes缓冲液，并且直接倒入抽吸的Whatman GF/C玻璃纤维过滤器(预先在0.1％ PEI中浸渍至少6小时)，立刻用2 x 5毫升的冰冷却缓冲液洗涤。
通过常规液体闪烁计数测定过滤器上放射性的量。特异性结合是总的结合减去非特异性结合。
给出IC50分析值(抑制50％3H-α-银环蛇毒素的特异性结合的试验物质的浓度)。
下面的表1给出这些实验的结果。
表1
3 H-α-银环蛇毒素结合的抑制
 
化合物序号 IC<sub>50</sub>(μM)
A2 0.16
B2 0.18
B3 0.17
B17 0.15
D1 0.052
D3 0.11
D4 0.020
D5 0.048
D6 0.18
D7 0.13
D8 0.053

Claims (5)

1.式I代表的奎宁环衍生物
Figure C03819078C00021
其对映异构体，或者其对映异构体的混合物，或者其药学可接受的加成盐，或者其鎓盐，其中，
Figure C03819078C00022
代表单键；
n是2；
X代表选自下面的连接基团：-O-，-O-CH2-和-O-CH2-CH2-；和
A代表选自以下的单环杂环基团：哒嗪-3-基，噻唑-2-基，1，3，4-噻二唑-2-基和1，2，4-噻二唑-3-基；所述的单环杂环基团任选地被选自以下的取代基取代一或多次：卤素、苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基和3-吡啶基，该苯基任选被卤素取代两次。
2.权利要求1的奎宁环衍生物，其为
(±)-3-(5-溴-噻唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(5-苯基-噻唑-2-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[5-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[5-(3-噻吩基)-噻唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[5-(3-呋喃基)-噻唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[5-(3-吡啶基)-噻唑-2-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(6-氯-哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(6-溴-哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(6-苯基-哒嗪-3-基氧)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[6-(3-噻吩基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[6-(2-噻吩基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[6-(2-呋喃基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[6-(3-呋喃基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；或
(±)-3-[6-(3-吡啶基)-哒嗪-3-基氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
或者其对映异构体，或者其药学可接受的加成盐，或者其鎓盐。
3.含有治疗有效量的权利要求1或2的奎宁环衍生物或者其药学可接受的加成盐作为活性成分的药物组合物。
4.权利要求1或2的奎宁环衍生物或者其药学可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，所述疾病、障碍或病症应答胆碱能受体和/或单胺受体的调节。
5.权利要求4的用途，所述的哺乳动物为人。
CNB038190788A 2002-08-14 2003-08-13 新的奎宁环衍生物及其用途 Expired - Fee Related CN100513406C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200201208 2002-08-14
DKPA200201208 2002-08-14
DKPA200201472 2002-10-02
DKPA200201472 2002-10-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1675205A CN1675205A (zh) 2005-09-28
CN100513406C true CN100513406C (zh) 2009-07-15

Family

ID=31889349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038190788A Expired - Fee Related CN100513406C (zh) 2002-08-14 2003-08-13 新的奎宁环衍生物及其用途

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20050245567A1 (zh)
EP (2) EP1905771A3 (zh)
JP (1) JP2005538187A (zh)
KR (1) KR20050055711A (zh)
CN (1) CN100513406C (zh)
AT (1) ATE384720T1 (zh)
AU (1) AU2003250322B2 (zh)
BR (1) BR0313153A (zh)
CA (1) CA2493245A1 (zh)
DE (1) DE60318860T2 (zh)
HK (1) HK1080860A1 (zh)
IL (1) IL166254A0 (zh)
IS (1) IS7742A (zh)
MX (1) MXPA05001702A (zh)
NO (1) NO20051264L (zh)
NZ (1) NZ538058A (zh)
PL (1) PL375533A1 (zh)
RU (1) RU2323217C2 (zh)
WO (1) WO2004016608A1 (zh)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6262265A (ja) * 1985-09-13 1987-03-18 Hitachi Ltd 復水器自動検査補修システム
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
EP1603585A2 (en) 2003-03-14 2005-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74
ATE496050T1 (de) * 2003-08-13 2011-02-15 Neurosearch As Neue chinuklidinderivative und deren pharmazeutische verwendung
US20050245531A1 (en) * 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7309699B2 (en) 2003-12-22 2007-12-18 Abbott Laboratories 3-Quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US20050137203A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US7655657B2 (en) 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050137398A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-Quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US7241773B2 (en) 2003-12-22 2007-07-10 Abbott Laboratories 3-quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
WO2006065233A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-22 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7160876B2 (en) 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050171079A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-04 Schrimpf Michael R. Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use
US7365193B2 (en) 2004-02-04 2008-04-29 Abbott Laboratories Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use
SE0400970D0 (sv) * 2004-04-14 2004-04-14 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) * 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
US7625924B2 (en) * 2004-12-22 2009-12-01 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
SG165417A1 (en) * 2005-09-23 2010-10-28 Memory Pharm Corp Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
GB0521508D0 (en) * 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
FR2904002A1 (fr) * 2006-07-19 2008-01-25 Galderma Res & Dev S N C Snc Modulateurs de la lanosterol synthetase dans le traitement de l'acne ou de l'hyperseborrhee
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JP2012533601A (ja) * 2009-07-23 2012-12-27 ノバルティス アーゲー 運動失調症の処置または予防のための、アザビシクロアルキル誘導体またはピロリジン−２−オン誘導体の使用
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
CN105837566B (zh) 2010-05-17 2018-02-06 富瑞姆制药公司 (R)‑7‑氯‑N‑(奎宁环‑3‑基)苯并[b]噻吩‑2‑甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型
KR20130108586A (ko) 2010-09-23 2013-10-04 애브비 인코포레이티드 아자아다만탄 유도체의 일수화물
US20120220729A1 (en) * 2011-02-28 2012-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Liquid phase separation of plasmid dna isoforms and topoisomers
EP2846796A4 (en) 2012-05-08 2015-10-21 Forum Pharmaceuticals Inc METHODS OF MAINTAINING, PROCESSING OR ENHANCING COGNITIVE FUNCTION
ES2865736T3 (es) * 2013-01-15 2021-10-15 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7
US20150313884A1 (en) 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
EP2945626B1 (en) * 2013-01-15 2018-09-12 Novartis AG Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy
EP3233087B1 (en) 2014-12-16 2019-10-02 Axovant Sciences GmbH Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
AU2016274694A1 (en) 2015-06-10 2018-01-18 Axovant Sciences Gmbh Aminobenzisoxazole compounds as agonists of A7-nicotinic acetylcholine receptors
JP2018523707A (ja) 2015-08-12 2018-08-23 アクソバント サイエンシズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1059908A (zh) * 1990-08-31 1992-04-01 日本新药株式会社 嘧啶衍生物及其药物
US5646289A (en) * 1994-10-24 1997-07-08 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5763457A (en) * 1995-11-13 1998-06-09 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5852037A (en) * 1995-11-13 1998-12-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5998404A (en) * 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3534053A (en) * 1967-05-24 1970-10-13 American Home Prod Quinuclidine derivatives
SU495310A1 (ru) * 1974-03-05 1975-12-15 Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе Хинуклидил-3-диарал(гетерил) карбинолы, про вл ющие антигистаминную, антисеротониновую и антиаллергическую активность и способ их получени
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
US5405853A (en) * 1987-09-10 1995-04-11 Merck Sharpe & Dohme Ltd. Thiadiazoles useful in the treatment of senile dementia
JP2752143B2 (ja) * 1988-04-01 1998-05-18 三共株式会社 カルバペネム誘導体
EP0363085A3 (en) * 1988-10-03 1991-03-27 Beecham Group Plc Novel compounds
IT1227729B (it) * 1988-12-23 1991-05-06 Savio Spa Procedimento e dispositivo per la rimozione delle fibre deteriorate durante il riattacco del filo in un filatoio open-end
YU84791A (sh) * 1990-05-19 1994-06-10 Boehringer Ingelheim Kg. Biciklicni 1-aza-cikloalkalni
ZA92278B (en) * 1991-02-01 1992-10-28 Akzo Nv 3-quinuclidine derivatives
GB9201749D0 (en) * 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5948793A (en) * 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
EP0758330A1 (en) * 1994-05-06 1997-02-19 Smithkline Beecham Plc Biphenylcarboxamides useful as 5-ht1d antagonists
JPH0840999A (ja) * 1994-08-04 1996-02-13 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd フルオロインダン誘導体
JPH08134067A (ja) * 1994-11-11 1996-05-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キヌクリジン誘導体
US5512574A (en) * 1994-12-21 1996-04-30 American Home Products Corporation Quinuclidine and azabicyclo 2.2.1! heptane pyrazinyl ethers as muscarinic agonists
AU7674796A (en) * 1995-11-13 1997-06-05 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
FR2754261B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Derives de quinuclidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1998027983A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Novo Nordisk A/S A method of treating hypercholesterolemia and related disorders
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
FR2772378B1 (fr) * 1997-12-12 2000-02-04 Synthelabo Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
AU1918299A (en) * 1998-02-23 1999-09-06 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
JP4616971B2 (ja) * 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
DE60132710T2 (de) * 2000-12-01 2008-06-12 Neurosearch A/S 3-substituierte chinuclidine und ihre verwendung als nikotinische agonisten

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1059908A (zh) * 1990-08-31 1992-04-01 日本新药株式会社 嘧啶衍生物及其药物
US5646289A (en) * 1994-10-24 1997-07-08 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5998404A (en) * 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5763457A (en) * 1995-11-13 1998-06-09 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5852037A (en) * 1995-11-13 1998-12-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety

Also Published As

Publication number Publication date
US20090005390A1 (en) 2009-01-01
RU2323217C2 (ru) 2008-04-27
CA2493245A1 (en) 2004-02-26
BR0313153A (pt) 2005-06-28
WO2004016608A1 (en) 2004-02-26
PL375533A1 (en) 2005-11-28
DE60318860T2 (de) 2008-05-21
EP1905771A3 (en) 2008-11-26
HK1080860A1 (en) 2006-05-04
US20050245567A1 (en) 2005-11-03
ATE384720T1 (de) 2008-02-15
EP1905771A2 (en) 2008-04-02
EP1532144A1 (en) 2005-05-25
NZ538058A (en) 2006-11-30
IL166254A0 (en) 2006-01-15
MXPA05001702A (es) 2005-04-19
RU2005101748A (ru) 2006-01-20
EP1532144B1 (en) 2008-01-23
NO20051264L (no) 2005-05-18
KR20050055711A (ko) 2005-06-13
AU2003250322A1 (en) 2004-03-03
DE60318860D1 (de) 2008-03-13
AU2003250322B2 (en) 2010-01-21
IS7742A (is) 2005-03-14
CN1675205A (zh) 2005-09-28
JP2005538187A (ja) 2005-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100513406C (zh) 新的奎宁环衍生物及其用途
US7652010B2 (en) Azabicyclic aryl derivatives and their medical use
EP1713809B1 (en) Dimeric azacyclic compounds and their use
US7750011B2 (en) Diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
US7514450B2 (en) Azabicyclic aryl derivatives
EP1805183A1 (en) Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
WO2004043960A1 (en) 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
NZ529880A (en) Novel compounds, their preparation and use
US7223753B2 (en) Diazabicyclic biaryl derivatives
US7612074B2 (en) Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands
US7662812B2 (en) Diazabicyclic aryl derivatives and their use as chinolinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
US7750022B2 (en) Quinuclidine derivatives and their pharmaceutical use
RU2367665C2 (ru) Диазабициклические арильные производные в качестве лигандов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
NZ553277A (en) Novel azabicyclic aryl derivatives and their medical use
UA78812C2 (en) Quinuclidine derivatives and their use

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1080860

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1080860

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090715

Termination date: 20110813