CN100493495C - 一种五味子软胶囊剂新剂型及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种植物药五味子的软胶囊剂新剂型及其制备方法，还公开了新的提取、精制华中五味子的方法，大大提高了五味子浸膏中有效成分的含量，经HPLC和分光光度法测定证明，其浸膏中木质素含量为30%。

Description

一种五味子软胶囊剂新剂型及制备方法

技术领域

本发明涉及一种植物药五味子的软胶囊剂新剂型及其制备方法。

技术背景

华中五味子(Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils)为木兰科植物，主产于我国河南、陕西、甘肃、四川及云南等地，种子中含挥发油、木脂素、有机酸及甙类等化学成分。华中五味子所含木脂素主要为五味子甲素和五味子酯甲，木脂素类为五味子治疗肝炎的有效成分。

五味子，药用系指木兰科植物北五味子的果实。同科属植物华中五味子也可入药，与北五味子植物外形相近，但华中五味子雄蕊十至十五枚，而北五味子雄蕊五枚。南五味子为同科不同属植物。中国历代自南北朝·陶弘景，唐·苏颂，明·李时珍都已指出药用五味子，以北五味子为佳。其根、茎、叶均可药用。五味子性味甘、酸，温、无毒；其果实、种子含挥发油、五味子素、去羟基五味子素、y—五味子素、五味子醇、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、糖类、树脂、脂肪油和维生素A、C等。五味子种子的功用：补虚劳，强阴益精，治肺虚喘咳，泄痢盗汗。五味子根皮：行气活血，强筋壮骨，散瘀止痛。

血清谷丙，谷草转氨酶升高是肝细胞损伤的重要指标之一，由于肝损伤或其它原因(如过量饮酒，外伤、化学刺激等)引起的转氨酶升高全球发病率相当高，严重地影响着人们的健康，各国医药工作都在不懈努力开发安全，有效、质量易于控制的药物以控制病情的发展。我国传统中药五味子经过人民长期应用以及医药科技人员的长期研究，发现其在降低多病因血清谷丙、谷草转氨酶以及抗急、慢性肝损伤，改善肝病患者饮食和睡眠方面有确切疗效，且安全性好。

现在市场上销售的，如五酯胶囊，五仁醇胶囊等，这些制剂在治疗转氨酶升高确有一定作用，但存在制备工艺不尽合理，质量控制方法欠佳。而且同类品种为数很少，临床选择余地很小。因此有必要进一步的研究，研制出更为先进的制剂以供临床医生和患者选择。

发明内容

本发明人的目的是提供一种克服现有技术中五酯胶囊的缺点的五酯软胶囊新剂型和新制备工艺

发明人是通过如下方法实现发明目的的，首先在参考现有技术五酯硬胶囊基础上进行工艺研究、质量标准研究后而制成的五酯软胶囊新剂型。发明人查阅了大量古今中医书籍，并没有找到单独使用五味子治疗肝损伤的记载，现代药理学试验证明五味子果仁醇提物主要成分为木脂素，其有明显的降低多病因肝谷丙转氨酶升高，从而具有保护肝功的作用，且毒副作用很小。发明人经工艺研究，质量研究，制成软胶囊，减少了服用量，加速了药物吸收，更重要的是使该产品质量更易控制，质量更加稳定和提高。

首先，我们对华中五味子进行了提取，精制实验，大大提高了五味子中有效成分的含量，经HPLC和分光光度法测定，其浸膏中木质素含量为30％。我们研制开发了五味子软胶囊，根据本浸膏的理化性质，对其配方进行筛选，通过对稀释剂、表面活性剂、助悬剂和防腐剂的筛选，初步确定了合理的配方。稀释剂以橄榄油为最佳；表面活性剂以吐温-85为佳；助悬剂以蔗糖酯S-11为最佳；防腐剂以山梨酸钾为最佳；1，2-丙二醇作为山梨酸钾的溶剂。按照五味子软胶囊临床用药质量标准，检查各项指标均符合规定。

图面说明

图1  五味子软胶囊的制备工艺图

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明进行更进一步的说明：

试验例1  软胶囊稀释剂的筛选试验

五味子浸膏为黑褐色式深墨绿色液体，具有油脂性，浸膏为粘稠液体，考虑加入与浸膏相容性溶剂作为稀释剂。下面对一系列溶剂进行筛选。

1、制备：先将各植物油与浸膏以1:1的比例混合均匀，得均匀的混悬液

2、检测指标

①沉降时间：混悬液放入量筒中，摇匀后，放置一段时间，沉降不再下沉所用的时间。

②沉降容积比(F)：混悬液倒入量筒中，其总体积为V0，放置一段时间后，沉降面不再改变时沉降体积为VU则 $F=\frac{\mathrm{Vu}}{V0}.$

3、结果

表1  植物油的沉降情况

4、结论：从上述植物油筛选中来看，用色拉油和橄榄油制备的混悬液比较稳定(F值大)。

试验例2  表面活性剂的筛选

1、制备：先将表面活性剂缓慢加入橄榄油中，搅拌直至均匀后，缓慢加入浸膏中边加边搅拌得混和均匀的混悬液。混合比例为橄榄油：表面活性剂：浸膏＝4:1:4。

2、检测指标

(1)沉降时间：同试验例1

(2)沉降容积比(F)：同试验例1

3、结果：

表2  表面活性剂的沉降情况

^*Labrafilm 1944：是乙二醇聚氧乙烯甘油酯，是一种表面活性剂。

4、结论

从上述结果来看，在处方中加入吐温-85，提高了油与浸膏的相容性。

试验例3  助悬剂的筛选

选择蔗糖酯系列作为配方中助悬剂的筛选。

1、制备

先将蔗糖酯分别研细后，加入吐温-85研磨润湿、研磨均匀，缓慢加入橄榄油，边加边搅拌均匀后再缓慢加入浸膏中，搅拌均匀即可。混合比例为：橄榄油:吐温-85:蔗糖酯:浸膏＝4:1:0.1:4。

2、检测指标

(1)沉降时间：同试验例1

(2)沉降容积比(F)：同试验例1

3、结果：

表3  助悬剂的沉降情况

4、结论

从上述结果来看，加入蔗糖酯S-15能阻止混悬液的沉降，提高了药物在混悬液中的稳定性。

试验例4  防腐剂的筛选

因本软胶囊内容物为粘稠的液体易染菌，应加入适宜的防腐剂，下面对一系列防腐剂进行筛选。

1、制备

用橄榄油、吐温-85、蔗糖酯S-15制备的混悬液中加入适量的防腐剂进行筛选。

2、检测指标

(1)沉降时间：同试验例1

(2)沉降容积比(F)：同试验例1

(3)干扰情况：经HPLC检测，是否对测定有干扰。

3、结果：

表4  防腐剂的沉降情况和干扰情况

4、结论

从上述表中可见，在本配方中加入山梨酸钾作为防腐剂是较为理想的。

试验例5  软胶囊囊壳的选择依据

根据软胶囊的特点：可塑性强，弹性大。而内容物对囊壳无溶解作用。囊壳通常由明胶、增塑剂、防腐剂、色素等成分组成。本品选择透明胶皮作为软胶囊的囊壳。按医药常规和药厂的具体情况确定如下比例：

明胶：甘油：水＝1：0.4：1

试验例6  配方的确定试验

根据表1-4的试验结果拟定了六个配方如下：

配方1

五味子浸膏               11.25g(五味子甲素计)

吐温-85                  2.5g

蔗糖酯S-15               0.75g

橄榄油                   110.5g

制备工艺：称取蔗糖酯S-15，先加入吐温-85研磨均匀后，再缓慢地加入五味子浸膏液，边加边搅拌，混合均匀后，最后加入橄榄油边加边搅拌，再上胶体膜机搅拌均匀药液后过100目筛一次，即得五味子软胶囊内容物，加工成500粒。

配方2

五味子浸膏                 11.25g(五味子甲素计)

吐温-85                    6.25g

蔗糖酯S-15                 0.75g

橄榄油                     106.25g

制备工艺：参照配方1的制备工艺。

配方3

五味子浸膏                11.25g(五味子甲素计)

吐温-85                   12.5g

蔗糖酯S-15                1.25g

橄榄油                    100g

制备工艺：照配方1的制备工艺。

配方4

五味子浸膏                  11.25g(五味子甲素计)

吐温-85                     12.5g

蔗糖酯S-15                  1.75g

橄榄油                      99.5g

制备工艺：照配方1的制备工艺。

配方5

五味子浸膏                  11.25g(五味子甲素计)

吐温-85                     12.5g

蔗糖酯S-15                  1.25g

橄榄油                      99.0g

山梨酸钾                    0.2g

制备工艺：称取蔗糖酯S-15，加入吐温-85研磨均匀，再缓慢地加入五味子浸膏液边加边搅拌混合均匀后待用。另外称取山梨酸钾研细先用少量的橄榄油浸润，溶解再加入全量的橄榄油并充分混匀得到的橄榄油缓慢地加入上述浸膏液中，上胶体膜机搅拌均匀。即得软胶囊内容物，制得500粒。

配方6

五味子浸膏                       11.25g(五味子甲素汁)

吐温-85                          12.5g

蔗糖酯S-15                       1.25g

橄榄油                           100g

山梨酸钾                  0.2g

1，2-丙二醇               适量

制备工艺：称取蔗糖酯S-15加入吐温-85研磨均匀后，再缓慢加入五味子浸膏液，搅拌混合均匀后待用。另外称取山梨酸钾研细，先加入1，2-丙二醇适量使其溶解后，再缓慢地加入，橄榄油混匀后再与上述混匀的浸膏液混匀，上胶体磨机混匀。即得软胶囊内容物，制得500粒。

下面对上述六个配方的稳定性及各项检测指标进行比较，结果如下。

表5  五味子软胶囊中配方筛选情况表

从表5配方比较可得出五味子软胶囊内容物的配方6最好。各项指标均符合要求。故选定配方6为五味子软胶囊内容物的配方。用配方6制备三批样品，样品检测结果见表6。

表6  五味子软胶囊中三批样品的检测结果

用配方6和工艺制备了三批五味子软胶囊，按照五味子软胶囊临床用药质量标准草案检查各项指标，均符合要求。表明本配方工艺可行。

实施例1  味子浸膏制备工艺

中药华中五味子用水煮两次，每次2小时，去掉水煮液，药渣于70～80℃烘干，粉碎，加5倍量95％的乙醇，回流提取2次，每次2小时，弃去药渣，回收乙醇，用石油醚萃取(60～90℃)三次，去掉水相，收集石油醚，加入2倍量80％乙醇溶解残留物，去除油滴，回收乙醇得浸膏。五味子木脂素含量60％(HPLC法)。

实施例2  五味子软胶囊壳制备工艺

五味子软胶囊囊壳配方

                       比例

明胶                   1

甘油                   0.4

水                     1

制备工艺

采用压制法；将明胶与甘油和水溶解后制成胶带，再将药物置于二块胶板之间，用钢模压制成，经检验合格得成品五酯软胶囊。并制备了三批中试放大样品，经稳定性实验考察，各项检测批标均无明显变化，证明本囊壳的配方及制备工艺是可行的。

实施例3  五味子软胶囊制备工艺

五味子软胶囊内容物配方

五味子浸膏                    10mg(以木脂素计)

吐温-85                       25g

蔗糖硬脂酸酯S-11              2.5g

橄榄油                        200g

山梨酸钾                      0.2g

1.2-丙二醇                    适量

五味子软胶囊制备工艺

如图1所示，按照上述配方称取蔗糖硬脂酸酯S-11，加入吐温-85研磨均匀，再缓慢地加入五味子浸膏液搅拌混合均匀后待用。另外称取山梨酸钾研细，先加入1，2-丙二醇适量使其溶解后，再缓慢地加入橄榄油边加边搅拌充分混匀后再与上述浸膏液混匀，上胶体磨机搅拌均匀，即得软胶囊内容物。经检验合格，上软胶囊机制得每粒为250mg软胶囊。

试验例1  稳定性试验

根据活性成分和辅料的特点，采用薄层色谱对有效成分五味子甲素和五味子酯甲进行了定性鉴别：检查了皂化值，碘值，过氧化值，装量差异、微生物限度；分别采用HPLC法测定有效成分五味子甲素，分光光度法测定木脂素有效成分(以五味子甲素计)的含量，并进行了稳定性试验，结果表明，产品质量稳定。

Claims (2)

1、一种五味子软胶囊剂剂型，含活性成分五味子浸膏、橄榄油、吐温-85、蔗糖酯S-15和山梨酸钾。

2、一种五味子软胶囊剂剂型的制备方法，其为：

(1)五味子浸膏制备方法：

中药华中五味子用水煮两次，每次2小时，去掉水煮液，药渣于70—80℃烘干，粉碎，加5倍量95％的乙醇，回流提取2次，每次2小时，弃去药渣，回收乙醇，用石油醚60～90℃萃取三次，去掉水相，收集石油醚，加入2倍量80％乙醇溶解残留物，去除油滴，回收乙醇得浸膏；五味子木脂素含量60％；

(2)五味子软胶囊制备工艺：

称取蔗糖酯S-11，加入吐温-80研磨均匀，再缓慢地加入五味子浸膏液搅拌混合均匀后待用；另外称取山梨酸钾研细，先加入1，2-丙二醇适量使其溶解后，搅拌下缓慢地加入橄榄油充分混匀后将其缓慢地加入上述浸膏液中，上胶体膜机搅拌均匀；即得软胶囊内容物；经检验合格，上软胶囊机制得每粒为250mg软胶囊。

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