CN100490846C - 一种能改善睡眠、润肠通便的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种能改善睡眠、润肠通便的药物，它是以佛手、黄芪、白术、首乌藤、酸枣仁为原料，根据每味药的不同特性，将其粉碎提取，按比例配制成溶液剂，具有改善胃肠道、润肠通便和改善睡眠的功效；功能益气养阴安神，润肠通便，适用于睡眠不佳、肠胃不和、便秘等，适合患者长期服用。

Description

一种能改善睡眠、润肠通便的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物，特别涉及一种能改善睡眠、润肠通便的药物及其制备方法。

背景技术

睡眠是人脑的一种机能，人脑中有“睡眠装置”。脑细胞的兴奋和抑制是相互协调的，大脑需要兴奋也需要抑制，以免失掉平衡而破坏神经系统，引起神经衰弱，导致“睡眠装置”失灵而带来失眠。现代的都市人工作压力大，长期用脑过度，使神经长期处于紧张状态，脑内释放的兴奋物质过多，导致神经系统超负荷工作，使大脑的兴奋状态难以得到正常的修复和抑制，从而引起失眠。人如长期失眠将导致体内各系统严重受损，生理上失眠可使我们丧失夜间修复机体损伤、恢复免疫力、储备能量的重要机会，并破坏人体免疫功能，影响大脑正常机能和人们注意力、思考力。严重者会造成记忆力减退，食欲不振等，并伴有烦躁、健忘、乏力、注意力不集中、沮丧等症状。据有关人士研究表明，每天睡眠不足4小时的人，其死亡率比每天睡眠7～8小时的人高180％，经常睡眠不足4小时的人容易得病，如连续5天不睡眠可能导致死亡。目前治疗失眠的药物一般采用服用安眠药。使用小剂量的安眠药，短期内治疗可能会起到一定的作用，但是长期使用安眠药不但会造成损害记忆力功能，诱发老年痴呆，而且会引起药物依赖型、成瘾性，反而加重失眠及精神病的症状。长期大量地服用，还可以出现头痛、易激动不愿交际，口中怪味、步履不稳、易疲劳及肝功能受损等症状。

另外，随着生活水平的提高，吃得多、吃得杂成为现代人的日常饮食习惯，但有吸收就有排出，这才符合平衡原则。但事实上很多人却忍受着排便不畅、便秘的尴尬和痛苦。长期的便秘，会因体内产生的有害物质不能得到及时的排出，从而引起腹胀、食欲减退、口内异味等自体中毒症状，严重影响身体健康。一些便秘患者经常使用通便药也称泻药。通便药主要是通过刺激或促进肠蠕动，引起排便反射或通过软化粪便、润滑肠道、使肠内容物易于排出体外的药物。按其作用方式，大体上分为三类：一类为容积性泻药，如硫酸镁、硫酸钠；另一类为接触性泻药，如酚酞；还有一类为润滑性泻药，如液体石蜡、开塞露等。但是这些泻药产生的副作用比较大。长期服用还因钙和维生素的丢失造成体内钙和维生素的缺乏。

发明内容

本发明的目的在于针对背景技术重存在的问题，提供一种能改善睡眠、润肠通便的药物。

本发明的另一目的在于提供一种能改善睡眠、润肠通便的药物的制备方法。

佛手性温味辛苦，归肝、脾、胃、肺经，具有舒肝、理气、和中、化痰之功效。现代药学研究表明佛手含有佛手内酯、柠檬内酯、黄酮类、β—谷甾醇、胡萝卜甙、琥珀酸等化学成分，药理学研究表明具有促使胃肠道运动节律、促进肠内容物推进等功效，临床研究表明对便秘等病症具有较好疗效。黄芪性味温。功能补气固表、利水退肿、排毒生肌。主要用于脾肺气虚或中气下陷之症，适用于食少、便溏、气短乏力、久泻脱肛等症状。现代药学研究表明黄芪含有活性较强三萜现代药理学研究表明黄芪具有非常广泛的药理效应，对免疫系统、心血管系统、血液及造血系统，对抗体代谢、抗衰老等均具有良好的效应，在对消化系统作用方面主要表现为增强小肠(主要是空肠)运动和平滑肌的伸缩度，对实验型肝炎有保护作用，另外还具有抗菌、抗病毒作用。白术性味甘苦，归脾、肾经，具有补气健脾、燥湿利水、止汗安胎之功。适用于脾气虚弱，运化失常所至食少、便溏、脘腹胀满、倦怠无力等症状。现代药理学研究表明，白术富含挥发油、炔类化合物，还含有果糖、菊糖、白术多糖、丝氨酸、谷氨酸等多种氨基酸及维生素A等。药理学研究表明。白术对实验性胃溃疡有抑制作用，并能降低胃液酸度及胃蛋白酶排出量，能保护胃粘膜，对小肠输送功能有促进作用，另外还有利胆、护肝、提高免疫、抗肿瘤等作用。临床研究表明，白术对治疗便秘有良好疗效，特别是对虚性便秘更佳。首乌藤味甘，性平，归心、肝经，功能养心安神，通络祛风，可用于失眠、多梦、多汗、血虚肢体疼痛等症。现代药理研究表明其具有镇静催眠作用，能使总睡眠时间延长，主要是慢性睡眠时相延长，异相睡眠期缩短，临床研究报道首乌藤对阴虚血少所致失眠多梦具有较好疗效。酸枣仁性平味甘，归心肺经，具有养心安神功效，适用于失眠、惊悸、健忘、口燥咽干、白汗、盗汗、舌红少苔等症，为中医治疗失眠常用药，临床报道表明酸枣仁具有良好安眠作用。

本发明一种能改善睡眠、润肠通便的药物采用如下重量配比的原料：

佛手   5～40   黄芪   5～40  白术  5～40

首乌藤 5～40   酸枣仁 5～40

本发明药物的优选配方：

佛手   10～30  黄芪    10～30  白术  10～30

首乌藤 10～30  酸枣仁  10～30

本发明药物的最佳配方：

佛手  20  黄芪  15  白术  14

首乌藤  12  酸枣仁  12

所述的药物制成任何一种药剂学上所说的剂型；优选制备成溶液剂。

一种能改善睡眠、润肠通便的药物的制备方法，包括如下步骤：

(1)、将佛手、黄芪粉碎，再加入乙醇进行乙醇回流提取，过滤取药液，将药液冷藏静置，然后吸取上清液，回收乙醇，药液备用；

(2)、将白术、酸枣仁、首乌藤和步骤(1)中过滤后得到的药渣投入到提取罐中，加水加热至沸，过滤，将滤过液浓缩，然后加入乙醇沉淀，再冷藏静置，吸取上清液，回收乙醇至无醇味，药液备用；

(3)、合并步骤(1)和步骤(2)中得到药液，再加水至适量，冷藏静置，再吸取上清液，用纯水配全量，分装，灭菌即得。

步骤(2)中还可以将适量的蜂蜜与低聚果糖和步骤(1)、步骤(2)中得到的药液合并，加水至适量，冷藏静置，再吸取上清液，用纯水配全量，分装，灭菌即得。

本发明药物由佛手、黄芪、白术、首乌藤、酸枣仁组成，采用现代科技制成，具有改善胃肠道、润肠通便和改善睡眠的功效；功能益气养阴安神，润肠通便，适用于睡眠不佳、肠胃不和、便秘等，适合患者长期服用。

具体实施方式

实施例1：按下述配比称取原料(千克)

佛手     20   黄芪    15  白术  14

首乌藤   12   酸枣仁  12

根据上述原料配比制备成10万支含量为10ml的口服液，其制备方法如下：

(1)、将佛手、黄芪粉碎，再加入5倍量的80％乙醇，减压回流提取2次(温度控制在60℃～70℃)，每次2小时，然后过滤取药液，冷藏静24小时以上，然后吸取上清液，回收乙醇，药液备用；

(2)、将白术、酸枣仁、首乌藤和步骤(1)中过滤后得到的药渣投入到提取罐中，加入8倍量的水，加热至沸，提取2次，每次1小时，过滤，将滤过液合并并浓缩至适量(热测相对密度约为1.10左右)，放至室温，再加入乙醇沉淀，使溶液的含醇量为60％，醇沉液冷藏静置24小时以上，吸取上清液，回收乙醇至无醇味，药液备用；

(3)、合并步骤(1)和步骤(2)中得到药液，在加水至适量，冷藏静置24小时以上，再吸取上清液，用纯水配全量，分装，100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。

实施例2：按下述配比称取原料(千克)

佛手    30    黄芪    10    白术  10

首乌藤  30    酸枣仁  10

根据上述原料配比制备成10万支含量为10ml的口服液，其制备方法同实施例1。

实施例3：按下述配比称取原料(千克)

佛手    10    黄芪    30    白术  10

首乌藤  20    酸枣仁  15

根据上述原料配比制备成10万支含量为10ml的口服液，其制备方法的步骤(1)、步骤(2)与实施例1中的步骤(1)、步骤(2)基本相同，在步骤(3)中加入适量的蜂蜜与低聚果糖和步骤(1)和步骤(2)中得到药液合并，在加水至适量，冷藏静置24小时以上，再吸取上清液，用纯水配全量，分装，100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。

试验例1：润肠通便作用实验

1、材料与方法

1.1  样品 实施例1所得的本发明药物的口服液

1.2  实验动物

本实验选用中国医学科学院动物中心繁殖场提供的昆明种二级雌性小鼠，体重24～26g，按体重随机分为5组。

1.3  剂量选择

受试物是人体推荐剂量为每日20ml/60kg.bw的定型产品。小鼠的等效剂量相当于人体推荐量的10倍。分别以人体推荐量的5倍、10倍和30倍作为低(1.7ml/kg.bw)、中(3.3ml/kg.bw)、高(10.0ml/kg.bw)剂量。同时设空白对照组及模型对照组(复方地芬诺酯组)。采取灌胃法，每日灌胃一次，0.1ml/10g.bw，连续给予受试物14天，空白对照组及模型对照组每日灌胃等量蒸馏水。

1.4  仪器与试剂

解剖器械、直尺、灌胃针、AE100电子天平

碳黑墨水(印度墨水，北京市西中化工厂，批号000803)

复方地芬诺酯片(江苏国营武进制药厂，批号990225)

1.5  检测方法

1.5.1  小肠推进试验

连续给予受试物14天后，各组小鼠禁食24小时、除空白对照组外，其余各组灌胃复方地芬诺酯50ml/kg.bw。20分钟后，给各组动物灌胃15％ml/只。受试物组碳黑墨水含相应剂量的受试物。20分钟后用颈椎脱臼法处死动物。立即取出自幽门至盲肠部的整段小肠，不加牵引平铺呈直线。测量小肠全长和幽门至墨水运动前沿位移，计算小肠推进率。

小肠推进率＝墨水移动距离(cm)/小肠全长(cm)×100％

1.5.2  小鼠排便试验

连续给予受试物14天后，各组小鼠禁食24小时。除空白对照组外，其余各组灌胃复方地芬诺酯10ml/kg.bw。将小鼠放入鼠笼中饲养，正常饮水进食。0.5小时后，给各组动物灌胃15％碳黑墨水，0.5ml/只。受试物组碳黑墨水含相应剂量的受试物。观察记录每只小鼠自灌胃复方地芬诺酯起，至首次排出黑便所需的时间，以及8小时内小鼠排便颗粒和排便重量。

2.结果

2.1  受试物对小鼠体重的影响

表1 受试物对小鼠体重的影响(X±SD)

 

动物分组	受试物剂量ml/kg.bw	动物数(只)	受试物前体重	P值	受试物14天后断食24小时体重(g)	P值
							模型对照组	0	12	21.6±1.3	——	25.4±1.5	——
低剂量组	1.7	12	21.3±1.2	0.6562	25.4±2.1	0.9819
							中剂量组	3.3	12	21.4±1.1	0.7339	25.6±2.2	0.8220
高剂量组	10.0	12	21.5±1.3	0.9755	25.1±1.9	0.7158
							空白对照组	0	12	21.9±1.3	0.5613	25.6±11.8	0.7787

由表1可见，在经口给予小鼠不同剂量的受试物14天前后，与模型组对照组比较，空白对照组、各剂量组体重均无显著差异(P>0.05)

2.2  受试物对小鼠小肠推进运动的影响

表2  受试物对小鼠小肠推进率的影响

 

动物分组	受试物剂量ml/kg.bw	动物数(只)	小肠推进率	P值
					模型对照组	0	12	40.0±14.2	——
低剂量组	1.7	12	48.2±15.4	0.1901
					中剂量组	3.3	12	51.4±11.9*	0.0439
高剂量组	10.0	12	46.6±9.7	0.1970
					空白对照组	0	12	77.8±10.2***	1.752×10<sup>-7</sup>

*：与模型对照组相比有显著差异(P<0.05)

**：与模型对照组相比有极显著差异(P<0.001)

由表2可见，模型对照组与空白对照组相比小肠推进率降低49％(P<0.001)，表明模型建立成功。与模型对照组相比，中剂量组小肠推进率提高29％(P<0.05)。

2.3  受试物对小鼠排便时间的影响

表3 受试物对小鼠排便时间的影响

 

动物分组	受试物剂量ml/kg.bw	动物数(只)	首次排黑便时间(分)	P值
					模型对照组	0	12	423±45	——
低剂量组	1.7	12	346±70**	0.0039
					中剂量组	3.3	12	345±64**	0.0024
高剂量组	10.0	12	297±73***	4.288×10<sup>-5</sup>
					空白对照组	0	12	108±25***	4.310×10<sup>-16</sup>

**：与模型对照组相比有非常显著差异(P<0.01)

***：与模型对照组相比有极显著差异(P<0.001)

由表3可见，模型对照组与空白对照组相比首次排黑便时间延长2.9倍(P<0.001)，表明模型建立成功。与模型对照组相比，低、中、高剂量组首次排黑便时间分别缩短18％(P<0.01)、18％(P<0.01)、30％(P<0.001)。

2.4  受试物对小鼠排便粒数的影响

表4 受试物对小鼠排便粒数的影响

 

动物分组	受试物剂量ml/kg.bw	动物数(只)	8小时排便粒数(粒)	P值
					模型对照组	0	12	9±5	——
低剂量组	1.7	12	16±11*	0.0396
					中剂量组	3.3	12	15±8*	0.0024
高剂量组	10.0	12	17±8*	4.288×10<sup>-5</sup>
					空白对照组	0	12	53±13***	4.310×10<sup>-16</sup>

*：与模型对照组相比有显著差异(P<0.05)

***：与模型对照组相比有极显著差异(P<0.001)

由表4可见，模型对照组与空白对照组相比8小时排便粒数减少83％(P<0.001)，表明模型建立成功。与模型对照组相比，低、中、高剂量组8小时排便粒数分别增加78％(P<0.05)、67％(P<0.05)、89％(P<0.05)。

2.5  受试物对小鼠排便重量的影响

表5 受试物对小鼠排便重量的影响

 

动物分组	受试物剂量ml/kg.bw	动物数(只)	8小时排便重量(g)	P值
					模型对照组	0	12	0.1225±0.0684	——
低剂量组	1.7	12	0.2619±0.2014*	0.0396
					中剂量组	3.3	12	0.2268±0.1354*	0.0024
高剂量组	10.0	12	0.2143±0.1347*	4.288×10<sup>-5</sup>
					空白对照组	0	12	0.6974±0.1581***	4.310×10<sup>-16</sup>

*：与模型对照组相比有显著差异(P<0.05)

***：与模型对照组相比有极显著差异(P<0.001)

由表5可见，模型对照组与空白对照组相比8小时排便重量减少82％(P<0.001)，表明模型建立成功。与模型对照组相比，低、中、高剂量组8小时排便重量分别增加1.1倍(P<0.05)、85％(P<0.05)、75％(P<0.05)。

试验例2：本发明改善睡眠作用的实验

1.材料和方法

1.1  受试样品：本发明实施例1所得的口服液

1.2  实验动物：本实验选用中国医学科学院动物中心提供的BALB/CI月龄雄鼠二级小鼠，体重18～22g，按体重随机分为4组，组间体重经T检验无显著差异(P>0.05)。

1.3  剂量选择

受试物是人体推荐剂量为每日20ml/60kg.bw的定型产品。小鼠的等效剂量相当于人体推荐量的10倍。分别以人体推荐量的5倍、10倍和30倍作为低(1.7ml/kg.bw)、中(3.3ml/kg.bw)、高(10.0ml/kg.bw)剂量。同时设空白对照组及模型对照组(复方地芬诺酯组)。采取灌胃法，对照组灌蒸馏水，各剂量组分别给予不同剂量受试物。各组小鼠给予受试物24天后，测定各项指标。

1.4  仪器和试剂

AE100电子天平，DT500电子天平，秒表，戊巴比妥钠，巴比妥钠，生理盐水。

1.5  测试方法

1.5.1  直接睡眠实验

观察动物给予不同剂量受试物，对照组给予同体积溶剂后，是否出现睡眠现象、睡眠以翻正反射消失为指标。当小鼠置于背卧位时，能立即翻正身位。如超过30～60秒不能翻正者，即认为翻正反射消失，进入睡眠。翻正反射恢复即为动物觉醒。翻正反射消失至恢复这段时间为动物睡眠时间，记录对照组与受试物组入睡动物数及睡眠时间。

1.5.2  延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间试验

动物末次给予受试物后，出现峰作用前15分钟，给各组动物腹腔注射32mg/kg.bw戊巴比妥钠，注射量为0.1ml/10g.bw。以小鼠翻正反射消失为睡眠指标，观察受试物能否延长戊巴比妥钠诱导的睡眠时间。试验在夜间进行。

1.5.3  阈下剂量戊巴比妥钠睡眠发生率试验

动物末次给予受试物后，出现峰作用前15分钟，给各组动物腹腔注射26mg/kg.bw戊巴比妥钠，注射量为0.1ml/10g.bw。以小鼠翻正反射消失达1分钟以上者为入睡标准，记录30分钟内入睡动物数。观察受试物能否提高戊巴比妥钠诱导的睡眠发生率。

1.5.4  巴比妥钠睡眠潜伏期试验

动物末次给予受试物后，出现峰作用前15分钟，给各组动物腹腔注射240mg/kg.bw戊巴比妥钠，注射量为0.1ml/10g.bw。以小鼠翻正反射消失为睡眠指标，观察受试物对巴比妥钠睡眠潜伏期的影。

2  结果

2.1  受试物对小鼠体重的影响

表6 受试物对小鼠体重的影响(X±SD)

 

动物分组	受试物剂量ml/kg.bw	动物数(只)	实验前体重(g)	P值	实验后体重(g)	P值
							对照组	0	15	22.9±1.3	——	26.1±1.8	——
低剂量组	1.7	15	23.4±1.3	0.2904	26.8±1.7	0.2732
							中剂量组	3.3	15	23.0±1.0	0.8461	27.1±1.5	0.1062
高剂量组	10.0	15	23.4±1.0	0.2699	26.6±1.3	0.3714

由表6可见，经口给予小鼠不同剂量的受试物24天前后，与对照组比较，各剂量组体重均无显著差异(P>0.05)。

2.2  受试物对阈上剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响

表7 受试物对阈上剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响(X±SD)

 

动物分组	受试物剂量ml/kg.bw	动物数(只)	睡眠时间(分钟)	P值
					对照组	0	15	27.5±11.0	——
低剂量组	1.7	15	44.6±13.8***	0.0008
					中剂量组	3.3	15	45.7±13.7***	0.0004
高剂量组	10.0	15	46.4±10.0	3.662×10<sup>-5</sup>

***：与对照组比较有极显著差异(P<0.001)

由表7可见，经口给予小鼠不同剂量的受试物24天后，与对照组比较，低、中、高剂量组戊巴比妥钠诱导睡眠时间分别延长62％(P<0.001)、66％(P<0.001)和69％(P<0.001)。

2.3  受试物对阈下剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠发生率的影响

表8 受试物对阈下剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠发生率的影响(X±SD)

 

动物分组	受试物剂量ml/kg.bw	动物数(只)	睡眠发生率	P值
					对照组	0	15	20％	——
低剂量组	1.7	15	40％	0.1138
					中剂量组	3.3	15	47％*	0.0384
高剂量组	10.0	15	47％*	0.0384

*：与对照组比较有显著差异(P<0.05)

由表8可见，经口给予小鼠不同剂量的受试物24天后，与对照组比较，中、高剂量组阈下剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠发生率分别提高1.4倍(P<0.05)、和1.4倍(P<0.05)。

2.4  受试物对巴比妥钠诱导小鼠睡眠潜伏期的影响

表9 受试物对巴比妥钠诱导小鼠睡眠潜伏期的影响(X±SD)

 

动物分组	受试物剂量ml/kg.bw	动物数(只)	睡眠潜伏期(分钟)	P值
					对照组	0	15	23.6±2.6	——
低剂量组	1.7	15	21.3±2.0*	0.1138
					中剂量组	3.3	15	20.1±2.0***	0.0384
高剂量组	10.0	15	19.0±2.8***	0.0384

*：与对照组比较有显著差异(P<0.05)

***：与对照组比较有极显著差异(P<0.001)

由表9可见，经口给予小鼠不同剂量的受试物24天后，与对照组比较，低、中、高剂量组巴比妥钠诱导小鼠睡眠潜伏期分别缩短10％(P<0.05)、15％(P<0.001)和19％(P<0.001)。

Claims (6)

1、一种能改善睡眠、润肠通便的药物，其特征在于由如下重量配比的药效原料制成：

佛手5～40      黄芪5～40   白术5～40

首乌藤5～40    酸枣仁5～40。

2、根据权利要求1所述的一种能改善睡眠、润肠通便的药物，其特征在于由如下重量配比的药效原料制成：

佛手10～30       黄芪10～30     白术10～30

首乌藤10～30     酸枣仁10～30。

3、根据权利要求1所述的一种能改善睡眠、润肠通便的药物，其特征在于由如下重量配比的药效原料制成：

佛手20         黄芪15       白术14

首乌藤12       酸枣仁12。

5、根据权利要求1～3中任一权利要求所述的一种能改善睡眠、润肠通便的药物，其特征在于所述的药物剂型是溶液剂。

6、根据权利要求4所述的一种能改善睡眠、润肠通便的药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)、将佛手、黄芪粉碎，再加入乙醇进行乙醇回流提取，过滤取药液，将药液冷藏静置，然后吸取上清液，回收乙醇，药液备用；

(2)、将白术、酸枣仁、首乌藤和步骤(1)中过滤后得到的药渣投入到提取罐中，加水加热至沸，过滤，将滤过液浓缩，然后加入乙醇沉淀，再冷藏静置，吸取上清液，回收乙醇至无醇味，药液备用；

(3)、合并步骤(1)和步骤(2)中得到药液，再加水至适量，冷藏静置，再吸取上清液，用纯水配全量，分装，灭菌即得。

7、根据权利要求6所述的一种能改善睡眠、润肠通便的药物的制备方法，其特征在于步骤(3)将适量的蜂蜜与低聚果糖和步骤(1)、步骤(2)中得到的药液合并，加水至适量，冷藏静置，再吸取上清液，用纯水配全量，分装，灭菌即得。